第五节 基础免疫学与临床免疫学研究的进展
从古老的学科发展到今天，免疫学为人类认识疾病和预防疾病作出了伟大贡献。近20年来，免疫学家们在基础与临床研究、免疫学技术开发等方面取得了惊人的进展。主要体现在将免疫学理论和实践与其他生命科学和医学科学技术交叉结合，创建了新型免疫学技术和免疫学理论，并利用这些理论与方法解决、研究生物医学领域里的难题。基础免疫学、临床免疫学和免疫学技术的研究与发展使得人们对于免疫细胞、免疫分子、基因网络间的相互作用与调控机制有了更加深入的认识。临床免疫学在此基础上获得快速发展，围绕肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、过敏性疾病、遗传性疾病和器官移植耐受等重大疾病的发生发展机制、诊断与鉴别诊断、病程进展监测、治疗效果评价和免疫治疗调控等进行大量广泛的临床研究，进一步促进临床精准治疗、新药研发与疾病诊断等专业技术的发展。基础免疫学和临床免疫学研究进展最密切相关的主要有以下几方面。
一、固有免疫识别与抗感染免疫研究
免疫识别是诱导和触发机体免疫应答或免疫耐受的重要免疫过程。对免疫识别领域中固有免疫（innate immunity）识别机制的研究，明确了固有免疫识别由病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）及其受体介导，而PAMP受体属于模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）家族，对该家族成员中的Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）家族、维A酸诱导基因Ⅰ样受体家族（retinoic-acid-inducible geneⅠ-like receptor，RLR）、核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor，NLR）等与其接头蛋白组成的炎症复合体在生物学特性、信号转导通路活化及调控机制的研究与认识，以及它们与固有免疫之间的关系有了更深入的了解，使人们更加深入地认识到抗原呈递细胞（包括树突状细胞与巨噬细胞）、NK细胞和中性粒细胞等在识别病毒、细菌等病原体感染后，如何触发免疫应答与免疫炎症和免疫调控等过程。对相关感染性疾病的发病机制研究、治疗决策确定，提供了新的思路。对炎性复合体的深入研究又将在临床炎症发生发展与控制、慢性炎症与恶性肿瘤发生发展的相关性研究中起重要作用。
二、免疫细胞亚群功能与自身免疫疾病研究
近年来，研究者们发现了一些新型免疫细胞亚群，并对其功能与调控机制进行了研究。在T细胞亚群中Th1、Th2细胞的分化调控信号分子与调控机制的研究进展基础上，又发现了T细胞亚群中Th17细胞；对Th17细胞在不同免疫环境中的异质性和可塑性的研究增加了人们对T细胞及特异性免疫应答的了解，并开始进一步关注多个T细胞亚群间进行协调作用的方式。Th17细胞在诱导自身免疫性疾病发生过程中位于关键作用靶点，对表达叉头/翼状螺旋转录因子（fork head/winged helix transcription factor 3，Foxp3）的调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）的发现，使人们认识到Foxp3对Treg的分化及功能产生关键性调控作用；特别是对TGF-β浓度诱导Th17细胞和Treg细胞的分化导向、Th17细胞和Treg细胞间动态平衡在维持自身免疫稳定的关键因素的研究，使人们更深入地认识到T细胞亚群在自身免疫调节平衡紊乱中是导致多种自身免疫性疾病发生的重要原因。这些都促进了临床免疫对自身免疫性疾病发病机制的研究与新型治疗药物的研发，同时促进了临床免疫检测项目在协助诊断、评估疗效中的广泛应用。相信随着对Th17细胞和Treg细胞等T细胞亚群更加深入的研究，以及对许多未知问题的探讨与解决，将会对自身免疫性疾病、感染性疾病及肿瘤防治等提供更有益的支撑。
2010年，新发现的新型T细胞亚群滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cells，Tfh）被定义。Tfh是在外周淋巴组织T细胞区通过T-B细胞相互作用，自激活的CD4+Th2发育而来。参与T-B细胞间相互作用的T细胞和B细胞均属于已激活状态，T-B间再次相互活化是一种双向激活。该激活的主要生物学效应使B细胞获得有效激活的第二信号，促使细胞因子高速分泌，使得部分Th细胞分化为Tfh细胞。Tfh细胞高表达趋化因子受体CXCR5，被B细胞区的淋巴滤泡基质细胞和滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell，FDC）分泌的趋化因子CXCL13（CXCR5配体）吸引，定居在外周淋巴组织的淋巴滤泡，成为淋巴滤泡中主要的CD4+T细胞类型，参与淋巴滤泡中B细胞启动的体液免疫应答，即生发中心反应。对Tfh细胞的研究进一步阐明T细胞与B细胞相互作用的机制，探讨B细胞与Tfh间相互协助活化在抗体产生与类别转换中的作用，可为B细胞介导的自身免疫性疾病的治疗及免疫耐受的维持提供可能的作用靶点。同样，对新型调节性B细胞（regulatory B cell，Breg）亚群的发现与研究，特别是对其负相调节机制的逐渐发现，对B细胞及其亚群在自身免疫病的发生发展过程中正相或负相作用会有更清楚的认识。我们相信，通过进一步研究调节性B细胞、调节性T细胞、CD4+CD8+T细胞与NKT细胞之间如何进行相互作用，可以更加有效地调控免疫应答以及阻止自身免疫病的发生或进展。
三、免疫调节机制与免疫相关疾病研究
免疫调节与免疫耐受的机制研究与临床免疫性疾病的研究密不可分，基础免疫研究的进展促进对临床现象的解释。长期以来，在对免疫应答效应的正相调控机制研究的基础上，进一步对免疫负相调控机制进行了深入研究，特别是对表达CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞（Treg）的分化、表型特征、免疫调控功能的研究，证明了其作为执行免疫抑制功能的重要负调控细胞，在抑制免疫反应过度活化、调控各免疫细胞之间的动态平衡、维持机体的自身耐受及免疫稳态中发挥关键作用。近年，有学者新发现一群不表达 CD25和Foxp3而高表达CD69的Treg，实验证明，在肿瘤进展过程中CD69分子在CD4+T细胞上也呈进行性高表达，而且CD4+CD69+CD25-T细胞能够显著抑制CD4+T细胞的增殖，具有负相免疫调控作用。细胞表面膜结合性 TGF-β是 CD4+CD69+CD25-T细胞发挥免疫抑制效应的主要活性分子，CD69在膜结合性TGF-β的表达及在T细胞表面的维持起关键性作用。实验证实CD69相关信号与肿瘤发生发展密切相关，通过阻断或干扰CD69信号分子，逆转该T细胞负相免疫调节效应，可增强免疫治疗疗效。以上相关研究的进展，进一步延伸了对其他免疫相关细胞及其亚群、细胞因子及信号分子的精细研究，了解了这些免疫相关细胞与细胞产物活动与功能的平衡失控，与自身免疫性疾病的发生、免疫病理损伤的加重、抗感染免疫的失效、肿瘤的恶性生长、移植免疫耐受维持的失败等密切相关，为促进临床免疫研究与运用奠定了坚实基础。
四、表观遗传修饰与免疫相关疾病研究
随着生命科学的飞速发展，蛋白质组学、基因组学与医学遗传学及其相关分析检测技术的研究也得到了极大发展。在许多模式生物的基因组测序工作中，通过展示基因组的规律与特征，人们获得了更多对生物学与疾病发生的理解与知识，对DNA分子遗传特性的研究引申了表观遗传学研究。表观遗传学研究同一个细胞核内等位基因的选择性调控表达及其机制，在分子角度定义同一基因组上建立不同基因表达/转录模式，及其对环境信号最终决定哪些基因表达、哪些基因沉默施加影响。基因表达的表观遗传学特定模式在细胞分裂过程可被继承，可拓展遗传密码DNA的信息承载量。
表观遗传修饰是指不改变基因组DNA序列而在转录水平对基因表达进行可遗传修饰，包括DNA甲基化、RNA干扰和组蛋白修饰，这些修饰在众多生理活动与疾病发生中起着重要作用。已有的研究表明，组蛋白修饰可以通过调控天然免疫系统及修饰适应性免疫中多种免疫细胞亚群相关基因的转录表达，影响免疫细胞的分化激活、细胞因子的分泌表达，以及免疫应答与相关分子活化，对炎症反应的启动、持续或终止进行调控，并影响免疫反应的类型。在自身免疫性疾病的发病过程中，组蛋白的异常修饰也可以导致自身免疫性疾病的发生发展。深入研究它们之间的关联将为自身免疫性疾病的临床诊断提供潜在的诊断标识和干预靶点。
分子生物学和遗传学研究都表明DNA胞嘧啶甲基化与基因沉默有关。基因组的正常甲基化模式对胚胎发育至关重要。DNA甲基化的模式可以在细胞间传递，造血系统DNA甲基化模式的改变可影响免疫细胞成熟、分化和功能调控中关键基因的特异性转录。DNA甲基化的一些变化可能是环境改变的生理反应，另外一些变化可能与恶性转化或细胞老化等病理进程有关。研究证实，DNA甲基化水平的改变与癌症发生密切相关，通过基因手段或DNA甲基转移酶抑制剂治疗降低DNA甲基化水平，可使小鼠肿瘤得以抑制。对人类疾病的DNA甲基化研究是医学研究的重要前沿，还有许多未知的因素等待我们去探究。