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二、精确诊断多发性骨髓瘤
2003年，国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）达成了对MGUS、SMM和MM定义的初次共识，将MGUS定义为血清M蛋白<3g/dl且骨髓单克隆浆细胞<10%；SMM定义为血清M蛋白≥3g/dl和（或）骨髓单克隆浆细胞≥10%。与这些依赖实验室检查的疾病定义不同的是，MM的诊断需在M蛋白和（或）单克隆浆细胞存在的基础上合并MM相关的终末器官损害，终末器官损害包括经典CRAB症状以及附加诊断标准，其中CRAB症状包括高钙血症（血清钙>11.5mg/dl）、肾损害（肌酐>1.95mg/dl，并除外其他原因）、贫血（血红蛋白<10g/dl）和骨质破坏（溶骨性病变、骨质疏松、病理性骨折或脊髓压迫）。附加诊断标准包括反复出现的细菌感染（12个月中发生次数>2）、淀粉样变性与症状性高黏滞血症。IMWG在2010年版的诊断标准中，CRAB标准稍有调整，包括高钙血症（血清钙>11.5mg/dl）、肾功能不全（肌酐>2.0mg/dl或肌酐清除率<40ml/min）、正细胞正色素性贫血（血红蛋白<10g/dl或低于正常值下限2g/dl以上），以及骨质破坏（溶骨性病变、严重的骨质减少以及病理性骨折）。
根据美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2009年分类，MM的相关临床类型包括MGUS、孤立性浆细胞瘤、SMM（无症状性或Durie-SalmonⅠ期）和活动型骨髓瘤（症状性或Ⅱ、Ⅲ期）。孤立性浆细胞瘤有骨内孤立性浆细胞瘤和骨外孤立性浆细胞瘤（表1-2）。
表1-2 多发性骨髓瘤诊断标准（NCCN 2009）
注：靶器官损害（活动性骨髓瘤*）符合下述至少一项：钙水平升高（>11.5g/dl）；肾功能不全（肌酐>2mg/dl）；贫血（血红蛋白水平<10g/dl或是低于正常2g/dl）；骨病（溶骨或骨质减少）。活动性骨髓瘤的其他表现：重复感染、继发性淀粉样变、高黏血症或低免疫球蛋白血症
2014年IMWG更新了MM诊断标准（表1-3），将特异性生物学标志物纳入诊断标准，以下3个生物学标志物被认为是骨髓瘤相关事件（MDEs）：骨髓克隆性浆细胞≥60%，受累与未受累血清游离轻链（free light chain，FLC）比值≥100（受累FLC水平必须≥100mg/L），MRI检查示>1处病灶。无CRAB症状但有特异性生物学标志物也可进行疾病诊断。此外，新的诊断标准纳入了现代成像方法，如计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描-CT（PETCT）对MM的诊断。这些变化使高危患者得以早期诊断，以便早期有效治疗以防止严重终末器官损害的发生。
表1-3 多发性骨髓瘤及相关疾病诊断标准更新内容（IMWG 2014）
续表
注：BMPC：骨髓浆细胞；MDEs：骨髓瘤相关事件
血清游离轻链的研究使MM的诊断更加精确，新的抗体的出现使我们能检测到轻链的表位，这些表位在与重链结合时即被隐藏起来，而未与重链结合的游离轻链表位可以通过抗体检测到。血清游离轻链（FLC）测定包括游离轻链κ、λ含量与κ/λ值，而比值异常较含量异常更重要。一些良性疾病如自身免疫病及肾功能不全者FLC浓度可能异常，但κ/λ值异常仅出现在单克隆免疫球蛋白增高的浆细胞病中。此项检测特别适用于AL淀粉样变性、寡分泌或非分泌型骨髓瘤、MM合并肾功能不全、轻链型MM等类型的浆细胞疾病的确诊。临床中不少患者最初诊断为非分泌类型而FLC检测后发现单克隆免疫球蛋白而明确诊断。但是FLC检查只可以补充不能替代24小时尿单克隆免疫球蛋白的测定。FLC也为评价MM的瘤负荷提供了一种新方法尤其是轻链型MM，并且通过FLC改变可以监测病情变化及对治疗药物的反应。对于MGUS、SMM患者血清游离轻链κ/λ值明显异常预示有可能进展为MM。
骨髓中浸润性浆细胞的比例与形态是诊断MM的重要依据，也是区分MGUS、SMM与MM主要参考条件。MM患者骨髓中的浆细胞分布不均匀且黏滞性较高，形态学方面原始浆细胞较其他类型浆细胞更具有侵袭性。浆细胞膜表面免疫表型可鉴别正常浆细胞与异常浆细胞（骨髓瘤细胞），正常浆细胞的表达：CD38 +++、CD56 -、CD45 +、CD20 -、CD28 -、CD33 -与CD117。一组研究表明：联合应用表面标记CD38、CD56、CD19、CD45可以区分正常浆细胞与残留的骨髓瘤细胞（骨髓瘤细胞CD38表达减少，CD56过表达，以及CD19、CD45不表达），准确率达90%，可检测治疗后微小残留克隆性浆细胞。
具有诊断意义的异常染色体贯穿于疾病的整个过程，通过分裂间期荧光原位杂交（iFISH）可以检测到细胞分裂间期中特有的遗传学改变。靶向探针17P（ P53）、t（11；14）（ IgH， cyclin D1）、t（4；14）（ IgH， FGFR3）和 13q14（ Rb- 1）常用于诊断与判断预后。根据遗传学特征，结合患者独特的临床病理特征和对治疗的反应以及不同的预后，可对疾病进行明确的分类。尽管遗传学分类不能包括所有MM亚型，但可以包括多达80%以上的患者。以最高层面上讲，可把MM明确分为两个亚型：伴低频IgH基因易位的超二倍体MM（H-MM）和伴高频 IgH 基因易位的非超二倍体 MM（NH-MM）。超二倍体核型及 t（11；14）、t（6；14）易位患者对治疗的反应较佳，总体生存（OS）较好，属标危MM患者；NH-MM进一步分类为：t（4；14）（p16：q32）、t（14；16）（q32：q23）以及 17p13 缺失、1q 的获得与 p1 的丢失等少见类型，此类患者约占25%，属高危遗传学分类，易耐药且生存期短。13q染色体缺失的意义仍不明确，在MGUS患者中也发现此异常，其与转化为MM的关系尚不明确。值得注意的是靶位治疗的新药硼替佐米、来那度胺可以克服与某些染色体异常相关的不良预后。对于标危患者大剂量化疗联合造血干细胞移植是个好的治疗手段，而对于高危患者，早期应用硼替佐米等新药治疗很重要。