1964年，在世界卫生组织举行的国际会议上，将具有抗体活性或化学结构上与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白。抗体（antibody）是由抗原刺激B淋巴细胞经分化增殖后产生的，是能与相应抗原发生特异性结合并具有多方面免疫功能的球蛋白。因而，抗体都是免疫球蛋白，但并非所有的免疫球蛋白都具有抗体活性。例如，MM患者血清中的M蛋白、尿中的Bence-Jones蛋白，以及天然存在的免疫球蛋白的亚基等。免疫球蛋白是结构和化学本质上的概念，而抗体是生物学和功能上的名称。抗体存在于各种体液中，是构成体液免疫的主要成分。

免疫球蛋白为糖蛋白，具有蛋白质的理化特性。不耐热，在60～70℃时即被破坏，能被多种蛋白酶水解，凡能使蛋白质凝固变性的物质也能破坏抗体的活性。免疫球蛋白占血清蛋白的20%～25%。它们的电泳迁移位置主要在γ区，也有在β和α区，具有不均一性（heterogeneity）的特点。

1.基本结构人类免疫球蛋白是B淋巴细胞针对抗原的表面受体。虽然免疫球蛋白多种多样，但基本结构相同，均由1～5个单体组成，每个单体由2条相同的重链和2条相同的轻链通过二硫键连接，组成四条多肽链的结构，包含两条轻链同种型κ和λ，每条肽链又分为可变区和恒定区。每一条轻链与一条重链连接，每一条重链再与另一条重链配对。轻链和重链间的相互作用包括共价连接和非共价连接。共价作用存在于以二硫键连接的轻链羧基端和重链C _H1区。参与二硫键连接的重链半胱氨酸的确切位置随免疫球蛋白类型的不同而不同。非共价作用主要来自于C _L区与C _H1区，以及V _L与V _H之间的疏水性作用。这种连接使V _L和V _H处于空间上相对的位置，导致与抗原结合的每一V区都并列在一起（图2-13）。

（1）重链（H链）分子量为50 000～70 000，由420～460个以上氨基酸组成。根据其化学特性不同，将重链分为α、δ、γ、ε及α五种类型，其中包含4种γ亚类、2种α亚类。并据此将免疫球蛋白分为IgA（α链）、IgG（γ链）、IgM（μ链）、IgD（δ链）及 IgE（ε链）五类，其中IgG又分为 IgG ₁、IgG ₂、IgG ₃、IgG ₄四种亚类，IgA 分为 IgA ₁和 IgA ₂亚类。

每条重链可折叠为若干功能区结构域，每个功能区是一个球状结构，约含110个氨基酸。接近氨基端（N端）的第一个功能区约为重链的1/4，称为重链的可变区（variable region of heavy chain，V _H），其中氨基酸的种类及排列序列随抗体的种类而异，故称为可变区。重链可变区中31～35、50～65、81～85与95～102位置的氨基酸残基显示出更大的变异性，又称为超变区（hypervariable region，HR）。

接近羧基端（C端）的3/4部分，氨基酸排列顺序比较稳定，称为重链的恒定区（constant region of heavy chain，C _H），IgG 及 IgA 的重链恒定区各有三个功能区（C _H1、C _H2、C _H3），而 IgM 与IgE的重链则多一个C功能区，即C _H4，两条重链间由若干二硫键连接。

在C _H1与C _H2之间有一个能自由折叠的功能区，称为铰链区（hinge region），其中含有大量脯氨酸，对木瓜酶及胃蛋白酶敏感，具有弹性，可以自由展开至180°。抗体未与抗原结合时为T型，与抗原结合后变构成Y型，暴露出C _H2的补体结合位点，遂能与血清中的补体成分结合，而抗体呈T型时补体结合位点被遮掩。

重链的恒定区中C _H1被认为是遗传标志所在，C _H2参与补体活化及通过胎盘，C _H3有固定组织细胞的作用，C _H3及C _H4可能参与Ⅰ型变态反应。

（2）轻链（L链）分子量为22 500，由213～216个氨基酸组成，轻链有两种类型，即κ链（kappa链）和λ链（lambda链）。在一个免疫球蛋白单体中两条轻链是相同的，不能是一条κ链和一条λ链。人体中κ型轻链约占65%，λ型轻链占35%，不同人种间稍有差异。

每条轻链分两个功能区，每个功能区含有110个左右氨基酸，靠近N端1/2部分为轻链的可变区（variable region of light chain，V _L），其中氨基酸的种类及排列序列亦随抗体的种类不同而异。

轻链V区中24～34、50～55、89～97位置的氨基酸也显示更大的变异性，是轻链的超变区。

靠近C端的另1/2部分为轻链的恒定区（constant region of light chain，C _L），其中氨基酸的种类及排列顺序亦较稳定。轻链通过二硫键与重链相连。

成对的V _H/V _L组成了一个抗原识别位点，即抗体结合价（或称抗体结合簇），可与相应的抗原特异性结合。因此每个Ig单体均有两个抗体结合价。V _L及V _H均可分成交替框架（alternating framework，FR1、FR2、FR3及FR4）和互补（针对抗原）决定区（CDR1、CDR2、CDR3）。CDR区较框架区更具可变性，尤其是CDR3区，它由V-J连接区（轻链）或D区加V-D及D-J连接区（重链）编码。成对的C _L/C _H1被称为免疫球蛋白C _H1功能区，成对的C _H2、C _H3及C _H4功能区是Ig各种类型或亚型的独特生物学效应区（如：补体的固定，肥大细胞组胺的释放，单核细胞Fc受体的结合）。分泌型IgM和IgA分别包含5个及2个单体，由二硫键彼此连接或与一个单一J链（J链是一个分子量为15 500富含半胱氨酸的蛋白，表达在活化B淋巴细胞及所有的浆细胞上，但不表达在B淋巴细胞发育的更早期阶段）连接。

膜型免疫球蛋白的不同之处仅在于每一种重链有两个额外的羧基端结构域、一个跨膜结构域及一个短的细胞质结构域。对于大多种类型的免疫球蛋白，膜型免疫球蛋白在细胞表面的表达需要免疫球蛋白与一个由糖蛋白Igα和Igβ形成的二硫化物复合体相互作用。Igα/Igβ异二聚体类似于T细胞上CD3复合体蛋白。以上两种蛋白不仅有助于Ig在细胞表面的锚定，而且还有助于B淋巴细胞的抗原信号由外向内传导。

2.免疫球蛋白的酶解片段　Porter等首先用木瓜蛋白酶（papain）将IgG分子断裂为3个片段，即两个相同的Fab片段和一个Fc段。如用胃蛋白酶（pepsin）水解，IgG分子可被分为两个大小不同的片段，大的片段称为F（ab′）2，小的称为pFc′。

（1）Fab片段：Fab指抗原结合片段（fragment antigen binding，Fab），分子量为 45 000，含有一条完整的轻链和重链的一部分（称为Fd段）。Fab段能与相应的抗原特异结合，但这种结合能力为单价性，即只能结合抗原，而不能发生凝集或沉淀作用。Fab段与抗原结合的能力有赖其完整性，若将轻链与重链Fd段拆开，则结合能力大为减弱，重链的抗原结合点尚保持一定的结合力，而轻链的抗原结合点的结合力则几乎完全丧失。

（2）Fc片段：Fc即结晶片段（fragment crystalisable，Fc）。分子量为 55 000，含有两条重链的剩余部分，在低温下能够结晶。Fc段没有抗体活性，但有其他多种生物活性，如结合补体、固定细胞、通过胎盘等。5类免疫球蛋白的Fc段形状近似，但分子的结构却不同，所以免疫生物学活性也不相同，一类免疫球蛋白的Fc段能兼有几项生物学活性，但多少不等。

（3）F（ab′）2 及 pFc′片段：F（ab′）2 是两个 Fab 用 -s-s结合在一起的双体，分子量为100 000，经还原后便分解为两个Fab，如在适当条件下对其氧化，还可经-s-s重新结合为F（ab′）2双体。F（ab′）2具有双价抗体活性，因此与抗原结合后能够形成沉淀或凝集。pFc′是小分子肽，已不具有任何生物活性。

研究免疫球蛋白的酶解片段，不仅推动了对免疫球蛋白结构和生物学特性等理论问题的阐明，而且在疾病的预防和治疗中有其实际意义。例如，临床上使用白喉或破伤风抗毒素进行预防和治疗时，碰到一个很重要的问题，就是易引起变态反应，如用胃蛋白酶降解后使用，则可减少引起变态反应的可能性。再如丙种球蛋白经降解后便可用于静脉注射。

1.免疫球蛋白κ链基因　Igκ基因座位于2p11.2，大小约为1.6Mb（图2-14）。

Igκ由 κ轻链可变区基因（ Vκ）、Jκ片段、恒定区外显子和 κ剔除元件（κdeleting element，κde）组成。在此基因的着丝点末端有76个Vκ片段，组成了一对相同的0.4Mb区域，中间由一个0.8Mb的区域分隔。V片段被分成6个亚型，与鼠类相比，不是丛集分布，而是散布于其他亚型的V片段之中。大多有50个V片段有明显的开放阅读框，仅有25个显示出J片段的重排。几乎95%的V片段重排存在于近端重复单位。一般来说，近端重复单位的V片段具有与J和C片段一样的转录方向，而远端重复单位的V片段则方向相反。此外，除此基因位点的V片段，大约有25个Vκ样基因片段散布于其他染色体上，如1号、2号染色体长臂着丝点附近，15号及22号染色体。

在此基因的端粒末端一个5kb区域内有5个功能性的J片段，彼此分隔大约300bp，及一个单一的编码全部恒定区结构域的外显子及3′端未翻译区。J1片段大约距最近端V区25kb，J5片段距C基因2.5kb。重要的调控元件是位于着丝点与C基因之间的0.7kb的intronic增强子（iEκ），及一个位于端粒与 C基因之间的12kb的3′端增强子（3′Eκ）。在端粒端与 C 基因之间有一个大约 24kb 的称为 3′κ 剔除元件（3′kappa deleting element，3′κde）的保守区，此外，在着丝点与iEκ之间还有一个孤立的1kb的七聚体，位于JCκ内含子区（图2-15）。

2.免疫球蛋白λ链基因　Igλ基因位于染色体22q11.22，长约1.1Mb（图2-15）。λ链基因序列目前已全部测出，由52个Vλ基因、7～10个Cλ基因以及J λ基因组成，其中每一个Cλ基因前都有自己的Jλ基因。V片段位于基因的着丝粒端，有10个亚型，均具有与C基因一样的转录方向。在端粒与最近端V基因之间是7个大约为14kb的C基因，每个C基因含有一个相关的片段，均匀地分布于大约40kb的区域内。有4个高度同源的功能性C基因（C1、C2、C3和C7）及3个假基因（C4、C5和C6）。有些个体含有C2/C3基因的多个拷贝，因此不同个体的染色体可能包含7～10个C基因。在端粒与C7基因之间有一个大约为30kb 的 3′端增强子（3′Eλ），但无 intronic增强子。

除外这些常规的V、J及C序列，在22号染色体上还有4个相关基因。一个称为V-Pre-B，与V片段同源，但仅只表达在前B淋巴细胞上，无基因重排，编码一个分子量大约16 000的蛋白。V-Pre-B基因位于V片段的端粒附近。其他3个基因的染色体定位尚不清楚，但均与 Cλ基因同源。其中一个（相当于小鼠λ ₅）称为14.1，仅只表达在前B淋巴细胞上，无基因重排，它编码一个分子量大约22 000的蛋白，具有与J和C基因同源的序列；第二个基因称为16.1，与14.1相似，但表达方式和完整编码序列尚未清楚阐明；第三个基因称为18.1，是一个假基因，含有与C基因但非J基因同源的序列。

3.免疫球蛋白重链基因免疫球蛋白重链基因位于人类染色体14q32.33，含有大约1.1Mb DNA（图2-14）。由可变区基因（V _H基因）、多样性基因（D _H）、功能性连接基因（J _H）和编码各功能性免疫球蛋白重链同种型（isotype）的恒定区的外显子组成（图2-16）。编码各功能性免疫球蛋白重链同种型恒定区的外显子的顺序（5ˊ→3ˊ）依次为 Cμ、Cδ、Cγ3、Cγ1、Cε2（假基因）、Cα1、Cγ（假基因）、Cγ2、Cγ4、Cε1和Cα2。免疫球蛋白重链的同种异型（allotype）由编码某种特定同种型外显子的非保守区的遗传多态性决定。每个V基因片段上游有L基因片段，编码20～30个疏水性氨基酸的先导序列（或称信号肽）。人V基因片段为65个，至少可分为V _H1～V _H7七个家族，同一个家族的片段并不连在一起，多为与其他家族混杂分布。V基因片段编码重链可变区约98个氨基酸残基，包括互补决定区1和2（complementarity determining region1和2，CDR1和CDR2）。D基因片段编码重链V区大部分CDR3。人类D-H基因片段有27个。J-H基因是连接V和C的片段，位于D-H基因的3′端。J-H编码约15～17个氨基酸残基。人类有9个J-H基因片段，其中6个是有功能的。

V _H片段位于基因的端粒端，大约有50个功能性V _H基因片段及相似数量的无功能性V _H片段（大约20个位于15和16号染色体）。根据V _H基因核苷酸的同源性，可将它们分为7个亚组，其中V _H6亚组只有1个功能基因。同一亚组的V _H基因的同源性在80%以上。与Vκ片段不同的是，所有的V _H基因均具有与C基因相同的转录方向。

朝基因的着丝点方向有一个大约50kb的区域，包含3个假D片段和24个功能性D片段。直接与最3′端D片段相连的是6个功能性J片段（J1～6），有3个假片段散布于功能性J片段之间。在J6基因下游8kb处是第一个C基因（Cμ）。

IgH基因具有多个C基因，仅有Cμ基因直接并列于J片段。人类IgH C基因有11个（包括 2 个假基因），出现于一个大约 250kb 的区域：J-H-8-μ-6-δ-60-γ3-26-γ1-19-φε-13-α1-35-φγ-40-γ2-18-γ4-23-ε-10-α2。与小鼠相比，有一个 γγεα 的拷贝，具有与上游 γ3-γ1-φε-α1 区相一致的下游γ2-γ4-ε-α2区。每个 C基因含有多个外显子，在相应的H链与功能性结构域一致，为C _H1、铰链、C _H2、C _H3及 C _H4。此外，每个 C 基因有 2个下游外显子（M1和 M2），共同编码一个跨膜结构域。每个功能性C基因（除外δ和两个假基因）均有一个重复的转换区序列，紧位于C _H1外显子的上游。IgH C基因的特殊结构，是B淋巴细胞在发育的不同阶段表达具有相同V-D-J序列的各重链恒定区序列所需。其重要的调控成分包括μintronic增强子（Eμ，位于转换μ基因上游2kb）和一对3′增强子（大约位于Cα基因下游5kb，称为Eα1和Eα2）。此外，在每个功能性转换区上游有一个启动子，在I外显子（Iμ、Iγ3、Iα1等）内启动转录，缺乏开放阅读框。

除了与重链和轻链基因位点相关的 V _H基因之外，人类基因组还含有变换至其他染色体上的孤儿（orphan）V基因。 V _H基因片段大约有20个孤儿基因，位于15q11.2和16p11.2，与位于14号染色体上的功能性免疫球蛋白基因复合物分离。Vκ片段也有7个孤儿基因。孤儿基因的结构与其他V基因相似，但无免疫球蛋白的重排和表达。

免疫球蛋白基因的重排是由一系列重组酶介导的一种特殊的非同源性基因片段的重组。重排基本上是按不同基因片段之间DNA的删除以及随后这些片段的连接而进行的。偶尔也会发生倒位，使得一个基因片段发生倒转后连至另一基因，而它们之间的非编码DNA则被删除。

人类B淋巴细胞发育过程中最早发生的是免疫球蛋白重链基因的重排。在多能干细胞阶段，上述基因片段均以胚系状态存在。当多能干细胞向B淋巴细胞分化时，这些处于胚系状态的基因片段要经过VDJ基因片段的重排，才能连接成能表达生物功能的IgH基因。重链基因重排以后轻链基因开始重排。

轻链基因的重排首先是重排κ链基因，如果重排成功，可以产生κ蛋白，那么随后的λ轻链重排就被阻断。λ轻链的重排仅发生在两条亲本染色体上的重组 κ基因者不能编码功能性蛋白质时，因此一个B淋巴细胞克隆在其一生中仅产生两型轻链中的一型；同时也说明，在产生κ链的B淋巴细胞中，λ基因处于一种胚系或未重排构象中，而在产生λ链的B淋巴细胞中，两条染色体上的 κ基因不是缺失就是异常重组。像重链基因一样，发生在两条亲本染色体之一上的轻链基因功能性重排，实际上阻碍了另一等位基因的重排，造成了单个B淋巴细胞中的轻链等位基因排斥。同样，对于重链来说，如果等位基因发生非功能性重排，DNA重组就能在另一等位基因上发生。如果κ和λ链的两个等位基因都是非功能性重排，该细胞就可能死亡。

免疫球蛋白重链和轻链基因重排秩序具有严格的“级链性”（hierachy），即先有重链基因的重排，再有轻链基因的重排，而且经重排基因的表达具有等位排斥（allelic exclusion）和同型排斥（isotypic exclusion）的特征。前者是指一对等位基因中只有一个基因能发生有表达功能的重排和转录；后者是指在一个克隆的B淋巴细胞中只有一型（κ或λ）轻链的表达，而且 κ基因的重排与表达先于 λ基因，只有当 κ基因发生非功能性重排后，才会有λ轻链基因的重排与表达。

在B淋巴细胞的发育过程中，原B淋巴细胞就开始重链基因的重排，首先DJ重排，然后VDJ重排。在重链基因重排开始时，两条染色体上的D基因片段移位到J基因片段而发生D-J基因的连接。此后，只有一条染色体上的V基因片段与DJ基因片段发生重排。在一条染色体上重排成功后产生μ链，B淋巴细胞发育便进入前B淋巴细胞阶段，在前B淋巴细胞向成熟B淋巴细胞分化过程中， Vκ基因开始重排，产生编码κ轻链可变区的外显子（图2-17）。只要有一条染色体重排成功，表达κ轻链，B淋巴细胞膜上就出现单体膜型IgM（mIgM，μ2κ2），进入未成熟B淋巴细胞阶段。这样的重排同时也可导致碱基的插入或丢失。假如这些基因的重排不能产生功能性的VκJκ外显子，κ基因就可能重排至VκJκ外显子中或其下游，使κ轻链恒定区外显子剔除。此时， λ基因开始重排，如重排成功，细胞则产生λ轻链型免疫球蛋白。

VDJ基因要经过两次重排才能形成，首先D _H基因片段与J _H基因片段随机结合形成D _HJ _H基因片段，然后D _HJ _H基因片段再与其中一个V _H基因片段重排形成V _HD _HJ _H基因片段，两次重排均具有不准确性，为随机组合。另外在重排过程中V _H、D _H、J _H之间结合处通过末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）催化，可有一些脱氧核苷酸随机地丢失或插入，其中插入序列叫N序列，所以第一次重排实质上形成D _HN ₁J _H，而第二次形成V _HN ₂D _HN ₁J _H基因片段，N序列所含的碱基数变异很大，使N ₂D _HN ₁的阅读框架产生多样性（图2-18）。以后当B淋巴细胞发育成熟、接触抗原后，由于抗原选择作用使IgH可变区基因发生体细胞高度突变，导致IgH产生更多的变化。

IgH可变区基因包含3个互补决定区和4个框架区（framework region，FR），其中FR1～FR3、CDR1、CDR2由V _H基因片段编码；CDR3包含V _H基因片段3′末端、D _H基因片段、N1区、N2区及J _H基因片段5′末端编码；FR4由J _H基因片段3′端基因编码。可见CDR3序列包含了整个VDJ重排的N ₂D _HN ₁区域，可变性最高，每一克隆B淋巴细胞均有独特的CDR3序列，可作为B淋巴细胞克隆性基因标志。

通过对正常淋巴器官、小鼠浆细胞瘤及人类肿瘤的研究，免疫球蛋白的生物合成、装配及其分泌过程得以阐明（图2-19）。

免疫球蛋白的生物合成遵循蛋白质合成和分泌的一般原则。首先形成DNA模板，在B淋巴细胞核内V基因及C基因重排和转录成相应的重链和轻链mRNA，在胞质内经过修饰剪切，在核小体内质网翻译成含有V区和C区的重链和轻链分子。新生成的肽链以其N端的信号肽插入粗面内质网（RER）。当重链和轻链分子在细胞表面完全表达后，信号肽便被酶切掉。重链和轻链分子由内质网池释放出来。重链及轻链由不同的基因编码，是被分别合成的。重链由270～300S的大核糖体合成，由16～20个亚单位组成；轻链由190～200S的小核糖体合成，由7～8个亚单位组成。因此，大、小核糖体是重链和轻链合成场所。轻链和重链的合成处于平衡状态，一般不会出现哪一条链的大量过剩，从而保证二者按比例地结合成完整的免疫球蛋白分子。有时在正常情况下，轻链也可能合成得略微多一点。当浆细胞恶性转化后，大多数浆细胞合成重链和轻链的比例仍保持平衡状态，但大约有1/3恶性变的细胞其重、轻链合成比例失衡。最常见的失衡是合成过量的轻链。

在重链和轻链单独合成后，进行各条链分子内折叠和装配，但装配主要在多肽链从核糖体释放进入内质网池后进行，故RER是装配的场所。根据免疫球蛋白的类型，随着H-L半分子的形成，免疫球蛋白开始装配，其中两条相结合形成一个完整的免疫球蛋白单体。两条重链结合形成H2，然后与一条轻链形成H2L，最后形成H2L2。重链的装配限定在同一类型的两条链之间，因此不同重链同种型之间的二聚体不会在重链和轻链均表达的细胞内形成。在多数情况下，聚合的免疫球蛋白如IgM（19S）及IgA（9S、11S、13S）在细胞内由组成它的亚单位进行装配，但少数研究结果提示免疫球蛋白的装配是在其分泌过程中或在细胞外进行。

免疫球蛋白分泌之前需加入糖基，从内质网转运而来的多肽在高尔基复合体内进行糖基化。高尔基复合体是糖类的最后加工部位，此处糖分子附着于膜上，然后被包裹着进入囊泡而分泌或渗入浆膜。这种分泌机制是一种逆向胞饮。此时需有两种蛋白质存在，即α蛋白和β蛋白。这两种蛋白质是将成熟的免疫球蛋白肽链转移至细胞表面所必需的。α蛋白在所有的免疫球蛋白中均相同，而β蛋白则有类别特异性。免疫球蛋白肽链均有一疏水性的穿膜部分，当分泌囊泡与细胞膜融合时，这种穿膜部即插入细胞膜上。缺少穿膜部的重链在囊泡中以可溶性分子存在，当囊泡与细胞膜融合时，囊泡开放，可溶性分子即释放至细胞外体液中。含有免疫球蛋白的囊泡转运障碍，则抑制免疫球蛋白的分泌。糖链的加入可能使细胞内免疫球蛋白的分泌更容易，虽然这种作用依赖于免疫球蛋白的类型及其合成的数量。如当糖基化被抑制时，某些类型免疫球蛋白如IgM、IgG的分泌则被阻断。

大多数合成免疫球蛋白的细胞含有一种类型的重链及一种类型的轻链，但少数细胞（通常少于1%）含有不只一种类型的重链，通常为μ链及γ链。

虽然重链和轻链的合成分别仅需60秒和30秒，但是糖类的加入及分泌过程却至少需30分钟。一个成熟的浆细胞每分钟能产生约10 ⁵个免疫球蛋白分子，成人每日约合成2.3g免疫球蛋白。

综上所述，免疫球蛋白的合成可归纳为：在DNA转录及mRNA剪接后，携带遗传信息的mRNA移至RER上的核糖体，在大、小核糖体上分别合成重、轻链；合成后的重、轻链汇集于RER中，装配成四肽链的免疫球蛋白分子；新形成的免疫球蛋白分子向细胞膜移动，在高尔基复合体内加入糖链，形成完整的免疫球蛋白分子后，通过逆向胞饮分泌到细胞外。

免疫球蛋白为大分子糖蛋白，既能与相应的抗原发生特异性结合反应，又带有多种抗原决定簇，具有一定的免疫原性，经免疫后能形成抗免疫球蛋白的抗体，可用血清学方法加以测定和分类，所以称为免疫球蛋白的血清型。在免疫球蛋白上主要有三种抗原决定簇，即三种血清学类型——同种型（isotype）、同种异型（allotype）和独特型（idiotype，Id）。

同种型是指同一物种所有个体免疫球蛋白分子所共有的抗原特异性。换言之，同种型的特异性因种而异。同种型的抗原决定簇主要存在于免疫球蛋白的C区。免疫球蛋白H链与L链上不同氨基酸的种类和顺序构成不同的抗原决定簇，表现出各种抗原特异性，可用抗H链和L链C区的抗体借助血清学方法鉴定。据此可将免疫球蛋白分为不同的类、亚类、型及亚型。由于同种型抗原决定簇是某一种属动物所有个体免疫球蛋白分子上的共有成分，因而不能作为遗传标志。

根据免疫球蛋白H链的抗原特异性，将免疫球蛋白分为IgG、IgA、IgM、IgD及IgE五类，它们的重链C区分子量、含糖量及60%左右的氨基酸组成等均存在差别。

同一类免疫球蛋白分子H链C区的抗原特异性也有差异，借此可分为若干亚类。IgG可分为IgG ₁、IgG ₂、IgG ₃及IgG ₄四个亚类；IgA可分为IgA ₁及IgA ₂两个亚类；IgM也可分为IgM ₁及IgM ₂两个亚类。这些亚类间的氨基酸组成约有10%不相同，而且二硫键的数目和位置都各异。

经研究发现，机体对某些抗原产生的抗体限制在一定的亚类之内。例如，抗Rh为IgG ₁和IgG ₃，抗右旋糖酐为IgG ₂，抗凝血因子Ⅷ为IgG ₄，而破伤风和白喉抗毒素所有四个亚类都可有。

根据各类免疫球蛋白轻链C区（C _L）抗原特异性的不同，分为κ和λ两型。又根据免疫球蛋白轻链C区氨基酸排列的不同，分为各亚型。例如，λ链第190位氨基酸为亮氨酸时，称 Oz（+），如为精氨酸时，称 Oz（-）；在第 154 位氨基酸为甘氨酸时，称 Kern（+），为丝氨酸时，称Kern（-）。OZ和Kern标志都是λ链的亚型标志。

同种异型是指同一物种不同个体之间的免疫球蛋白分子所具有的不同抗原特异性。编码同种异型抗原决定簇的是同一基因座位的不同等位基因，它们均为共显性。在同一种系中，不同个体由于遗传基因的不同，其产生的免疫球蛋白在遗传标志方面亦不相同，因而出现同种异型。它们主要反映在C _H和C _L上一个或数个氨基酸的差异。同种异型决定簇存在于IgG、IgA、IgE的重链C区和κ轻链的C区。由于同一种属的不同个体有不同的同种异型抗原决定簇，故它可作为一种遗传标志。

（1）IgG ₁、IgG ₂和IgG ₃重链的遗传标志称为Gm因子，是由Grubb在1956年利用凝集抑制试验发现的。现已发现Gm（1）、Gm（2）、Gm（3）……Gm（30）等30个遗传标志［G代表IgG，m代表marker（标志），数字代表亚类］。Gm位于C _H1～C _H3。

（2）IgAα2链上的遗传标志为 Am 因子，可分为 A2m（1）及 A2m（2）。

（3）IgE分子仅有一个同种型，即Em（1）。

（4）轻链κ多肽链上的遗传标志为Km因子（曾称InV因子），其191位为亮氨酸时，称为 Km1、Km2，若为缬氨酸，则称为 Km3。

Gm因子、Am因子与Km因子都是独立的基因系统，各自受同一基因位点的等位基因所控制，故不同型别的同种异型免疫球蛋白不会同时存在于一个个体内，它具有个体特异性。

研究免疫球蛋白的同种异型具有重要的生物学意义。例如，有人发现抗体吸附在红细胞上时，巨噬细胞对这种红细胞的破坏作用受到同种异型的影响，G3m（g）>G3m（b）>G1m（f）>G1m（a），因此，若红细胞上吸附IgG ₃时，该患者的巨噬细胞对红细胞的破坏性大；红细胞上吸附IgG ₁时，对红细胞的破坏程度不同。

同种异型是按孟德尔定律遗传，例如，某一个体的IgG ₁分子带有G1m（1）和G1m（3）同种异型，其中一个来自母亲，另一个来自父亲；另一个体的IgG ₁分子则带有G1m（2）和G1m（3）同种异型。前一个体的任何免疫球蛋白分子上只能带有G1m（1）和G1m（3），而不能两者兼而有之，原因在于存在等位基因的排斥。Gm和Km抗原在血液和精液内都可检出，因而在法医学上也得到成功应用，Gm和Km标记也可用于父权试验（paternity testing）。

独特型是指每一形成抗体的细胞克隆所产生的特异性抗体上特有的氨基酸序列，因为每种特异性免疫球蛋白V区（V _H和V _L）上的氨基酸序列都不相同，因而表现出特有的抗原决定簇。就特异性抗体本身是一个蛋白质分子而言，这种特有的V区氨基酸序列就成为一种独特的抗原决定簇或独特的标记，即独特型。所以，独特型也可以说是某一特定抗体的抗原结合部位（V _H和V _L）上的一些抗原决定簇所共同组成的独特标记。独特型抗原决定簇的位置在抗体与抗原特异结合的部位，目前认为就存在于超变区，不同抗体形成细胞克隆所产生的免疫球蛋白，其超变区氨基酸序列有差异。这种氨基酸序列的差异也是抗体特异性的分子基础。独特型由若干个抗原决定簇组成，称为独特位（isotope）。后者在异种、同种异体乃至同一个体内均可刺激B淋巴细胞产生相应的抗体，即抗独特型抗体（AId）。机体内有大量抗体形成细胞克隆，故免疫球蛋白的独特型数量极多。根据Jerne的网络学说（network theory），免疫系统内为数众多的独特型及抗独特型抗体，形成了细胞间相互作用的独特型网络，对调节免疫应答起重要作用。

B淋巴细胞在受到抗原刺激后增殖分化的过程中，最初几代只合成IgM类抗体。若有足够的抗原存在，则细胞继续增殖分化，最后几代形成的浆细胞可合成IgG、IgA、IgD和IgE类抗体。但就单个浆细胞来说，只能产生一种免疫球蛋白，而且只能形成一种类型重链和轻链的免疫球蛋白。由浆细胞所产生的抗体，与原来B淋巴细胞所携带的膜表面免疫球蛋白（SmIg）的特异性是一致的。

免疫球蛋白重链和轻链基因功能性重排的出现，是确认B淋巴细胞的必要条件，因此检查肿瘤中重组的存在是一种有用的诊断和分析方法，具有重要的临床意义。此外，对于不表达特定谱系特征的肿瘤细胞的归属问题意义重大。如毛细胞白血病的细胞起源曾是一个很有争议的问题，直到证明了这类肿瘤细胞都携带有重排的免疫球蛋白基因时，人们才确定了该类白血病细胞是B淋巴细胞来源。同样，免疫球蛋白的表达也可作为B淋巴细胞肿瘤克隆性增殖的标志。在人类，所有的免疫球蛋白分子中几乎有一半携有κ轻链，另一半携有λ轻链，因此如果所有B淋巴细胞的损害不是表达κ就是表达λ链，该肿瘤很可能就是单克隆性；相反，如果表达κ和λ链的细胞数目相等，则为多克隆性或非恶性增生。因为每一个B淋巴细胞克隆在轻链和重链基因座位都有相应的特定重排的VJ和VDJ复合体，因此免疫球蛋白基因的重排可通过Southern印迹杂交技术进行分析。方法是将B淋巴细胞肿瘤的基因组DNA分离出来，并用一组特定的限制性内切酶酶切后，采用J或C区的DNA探针进行Southern印迹分析。结果显示，代表这些基因的限制性片段的条带对每一克隆的肿瘤都是独特的。如果所研究的样本不是肿瘤而是B淋巴细胞的多克隆性增生，将不会有足够多的细胞产生同一种重排，因而Southern印迹不出现可辨别的条带，见到的是DNA片段的一个斑点。这种增生与恶性变之间的区别具有重要的治疗意义。此外，测定B淋巴细胞肿瘤独特的限制性片段，还有助于确定患者的复发是由于新生肿瘤的出现，或是由于抗药性肿瘤细胞生长所致。

因为每个B淋巴细胞的N区都有其独特的序列，因此采用PCR方法分析已知B淋巴细胞肿瘤的N区序列，尚能检测微小残留病灶及肿瘤的复发。若用通用引物进行PCR检测，方法比较简便，但至少需含有2%的单克隆B淋巴细胞。若用于微小残留病灶的监测，其敏感性尚有待提高。为此，人们设计了不少改良的方法，包括①PCR结合特异性探针，即先采用通用引物法扩增IgH CDR3片段，再用放射性核素或生物素标记该基因片段作为探针进行检测。该方法不仅敏感性可达10 ^-4～10 ^-5，其特异性也增加，出现交叉反应的机会少。②等位基因特异性寡核苷酸聚合酶链反应（allele-specific oligonucleotides PCR，ASO-PCR），先采用通用引物法扩增获得IgH CDR3片段，测序后再次按此序列扩增特异性V _H和J _H引物，并进行PCR检测。其特异性高，敏感性也可达10 ^-5，是监测B淋巴细胞肿瘤微小残留病灶的主要方法。③IgH指纹法，根据IgH重排的异源范围，设计一系列6个可变区家族和1个J-H基因保守序列的引物，并用放射性核素标记。PCR扩增后电泳可产生独特的IgH指纹。此方法除了用于监测微小残留病灶外，还可了解多种重排和 V _H基因的取用情况。④原位PCR，通过固定和渗透性处理细胞，加入V _H或J _H引物以及荧光标记的核苷酸进行扩增，最后通过荧光显微镜或流式细胞仪检测判断结果。此方法为监测微小残留病灶和诊断M蛋白病诊断的新手段，与单克隆抗体联合运用，将有助于研究淋巴细胞基因型和表型的关系。

免疫球蛋白基因的表达受到多方面因素的调节，主要有转录因子和细胞因子的调节，前者主要调节免疫球蛋白的基因表达水平，后者主要与免疫球蛋白的类和亚类的转换有关。

免疫球蛋白基因转录活性是由两个顺式作用元件（cis-acting element）——启动子（promoter，P）和增强子（enhancer，E）调节，两者的功能又由反式作用的核因子（trans-acting nuclear factor）所控制。这些核因子也称DNA结合蛋白（DNA binding protein，DBP），与启动子或增强子内的特异性核苷酸序列结合，抑制或刺激启动子和增强子的活性。DBP又称转录因子。转录因子通常是细胞受到某些刺激后所诱导表达的，起到连接细胞外刺激和基因表达调控的作用。

靠近每个免疫球蛋白V基因转录位点的上游有一个含有TATA盒的启动子，控制RNA多聚酶Ⅱ作用的转录过程，大多数免疫球蛋白启动子含有转录因子结合的DNA序列。免疫球蛋白重链启动子含有8个保守的核苷酸序列ATGCAAAT，这个序列也存在于κ轻链的启动子、重链增强子以及许多非免疫球蛋白的启动子中。B淋巴细胞免疫球蛋白基因的转录依赖于启动子中这一完整ATGCAAAT序列的存在。哺乳动物细胞中至少存在三种特异性结合ATGCAAAT的蛋白质，即Oct-1、Oct-2（OTF2A）和OTF2B。Oct-1又称八聚体转录因子1，广泛存在于哺乳动物细胞中；OTF2A和OTF2B为淋巴细胞特异性因子，活化免疫球蛋白的转录。

研究表明，在人和小鼠的重链和κ轻链中有增强子，位于J-H3′端。当重链V-D-J或κ链VJ重排后，V基因上游的启动子靠近增强子，使V（ D） JC基因重排后开始更为有效的转录。增强子的作用方式与启动子不同，呈方向非依赖方式，即增强子可作用于被转录基因的上游或下游。此外，增强子的作用是细胞特异性的。小鼠κ链增强子含有GGGACTTTCC 10bp的序列，是NF-κB转录因子结合的靶序列。

NF-κB结合的DNA靶序列存在于多种淋巴细胞、非淋巴细胞、病毒基因增强子和启动子及HIV-1的长末端重复序列中，如某些MHCⅠ类基因、IL-2Rα链、TCRβ链、IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF、SV40等基因。在不转录κ链基因的前B淋巴细胞中无NF-κB活性，这些细胞用脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）处理后可诱导出有功能的NF-κB，随之也刺激κ链基因的转录。

NF-κB包含P50及P65两个亚单位。在大多数细胞系中，由于抑制因子IκB与P65的偶联作用，使整个NF-κB分子以无活性的形式存在于细胞质中。在一定的环境条件下（如抗原、LPS刺激、药物等），IκB 发生磷酸化而失活，从NF-κB/IκB复合物中解离下来，游离的NF-κB随即进入细胞核，结合靶基因的特定序列，从而激活这一基因的转录。

局部微环境和细胞因子可影响和调节免疫球蛋白类型的转换，如在肠道派尔集合淋巴结的B淋巴细胞 V基因优先转换到 Cα1基因片段进行重排，因此主要合成和分泌IgA。

在体外用IL-4处理经LPS刺激的小鼠B淋巴细胞，可促进B淋巴细胞产生IgG ₁和IgE，抑制IgM、IgG ₃和IgG _2a的产生；而IFN-γ则诱导小鼠B淋巴细胞合成IgG _2a和IgG ₃，抑制IgE、IgM和IgG ₁的产生；TGF-β和IL-5对IgA的产生具有促进作用。

细胞因子调节B淋巴细胞免疫球蛋白类别转换的机制可能是：①刺激某些细胞的克隆选择性增殖，使分泌某特定类、亚类抗体的克隆细胞增加，如IL-5促进IgA产生的机制，除通过同种型转换进行调节外，还可选择性促进IgA定向细胞分化增殖为IgA分泌细胞；②通过诱导特定的两个转换区重组，诱导B淋巴细胞由分泌IgM向某一同种型免疫球蛋白转换，如高浓度IL-4促进LPS诱导小鼠B淋巴细胞产生IgE，主要是使Cε转换区（Sε）与小鼠B淋巴细胞Sμ结合，通过同种型转换促进IgE的产生。