第二章 病原体感染与宿主免疫
第一节 人体微生物群与微生态相关疾病
答：人体中的菌群从无到有、从简单到复杂、从低级到高级演替，有的细菌最终在人体中长期定植下来。人体对细菌也有清除作用，清除率高低对菌群的特征有显著的影响。上述两个因素相互对立、相互作用、最终使菌群的演替进程停滞，菌群暂时处于平衡、稳定状态，此时的菌群即一般所称的 “正常菌群”。人体正常微生物群对宿主具有消化、吸收、营养、免疫、生长刺激与生物拮抗等生理作用，这时细菌与人和谐相处。当人体生理功能异常改变、使用抗菌药物或外源性细菌随食物大量进入人体时，都可能打破菌群原有的平衡状态而使菌群发生异常变化，称菌群失调（dysbacteriosis）或者微生态失调。临床很多疾病的发生发展都与菌群失调有关，如内源性感染、抗菌药物相关腹泻等。细菌与人长期多方面互相影响，互相适应才能长期共存。
答：人体不同部位的常见正常菌群（normal flora）微生物构成见下表2-1。
答：人体肠道菌群（intestinal flora）是一个复杂的微生态系统。肠道中定居着超过100万亿微生物，包括细菌、酵母菌和丝状真菌等，与人体存在共生关系，共同维护人体的生理平衡。在人体肠道的不同部位，其微生态环境和定植细菌的数量及组成也有明显差异。小肠对菌群清除率高，菌群总量低只有105～107 CFU/m l，菌群组成简单，主要有大肠埃希菌、肠球菌属、以及其他更少量的肠杆菌科细菌和来自唾液的口腔菌群。结肠对菌群的清除率低，因而菌群总量达1012～1013CFU/ml，菌群极为复杂以专性厌氧菌为主，可分离出的细菌达数百种，优势的细菌有十余种，包括双歧杆菌属、优杆菌属、拟杆菌属、消化球菌属、韦荣球菌属等。兼性厌氧菌的数量约为专性厌氧菌的1%。可见，肠道中不同部位菌群不同。
答：不同地区膳食结构和生活习惯不同，中国人群肠道菌群的多样性也存在明显差异。首次由国内科研院所及社会机构共同完成的中国人群肠道菌群结构及分型研究对来自北京、江苏、安徽、广东、广西、福建、陕西、甘肃、宁夏、青海、山西等18省市自治区，5000余份0～100岁健康人群粪便标本，1000余份慢性患者粪便标本进行分析，构建了我国大陆地区肠道菌群数据库雏形，首次获得了国人10种肠道菌群划分趋向：即健康婴儿趋向、健康幼儿趋向、健康少年趋向、健康青年趋向、健康中年趋向、百岁老年趋向、亚健康趋向、疾病初期趋向、慢病趋向和重度疾病趋向。受检者的肠菌群基因检测数据通过与该数据库进行比对分析，可以评价受检者个体肠道菌群健康情况与趋向，根据相应的肠道菌群分类趋向，提供精准健康评估和个性化健康管理方案，可使每一位受检者做到测菌群、知健康，调菌群、保健康。
答：正常皮肤每平方厘米定居着大约100万个细菌。皮肤常居菌具有占位保护作用，有层次、有序定植在皮肤上，犹如一层生物屏障，使致病菌及外籍菌无法立足于皮肤表面；多达20%常居菌产生抑制病原菌的化合物。如革兰阳性共生菌，包括乳酸菌属、链球菌属、葡萄球菌属可产生杀菌素。表皮葡萄球菌产生一种抗菌肽，对金黄色葡萄球菌、A族链球菌、大肠埃希菌具有选择性杀灭作用，但不针对其他表皮葡萄球菌及常居菌；常居菌可分解皮脂甘油三酯为脂肪酸，形成乳化皮脂膜，既对自身及表皮角质形成细胞具有营养作用，又可防止皮肤表面水分蒸发，同时弱酸性可抑制一些化脓菌及皮肤癣菌的定植；一些暂住菌中机会致病菌作为抗原刺激机体免疫系统，促进免疫器官发育，增强机体免疫功能。
答：气管插管的患者因唾液分泌减少、黏膜上皮细胞脱落清除减缓等而致口咽部（口腔）菌群清除速率降低，使得口咽部菌群过度生长，菌群由正常时的简单菌群向复杂菌群演化，菌群的总生物量和多样性增加，除常居菌甲型链球菌、奈瑟菌属、葡萄球菌属等生长外，革兰阴性菌也定植并大量生长。唾液pH下降，严重时厌氧菌、真菌也大量增殖。口咽部革兰阴性菌定植被公认是严重医源性下呼吸道感染的重要来源。
答：正常空腹时，胃液pH 1～2，是一个极端酸性的环境。在这样的环境下，一般细菌是不能存活的，也就是说即使存在细菌，也只是 “路过”，并且在经过胃部时也会被胃酸大量杀死。但是，幽门螺杆菌等可以耐受胃内的酸性环境，某些真菌也可以在胃壁上生长。当胃内酸度降低，胃液pH升高至4.0左右时，胃内细菌数量可增加102～104倍，常见于胃大部切除、萎缩性胃炎和服用抗酸药物的患者。幽门梗阻而导致胃排空障碍、胃内容物滞留等可导致胃内细菌过度生长。
答：抗菌药物相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是指应用抗菌药物后发生的、与抗菌药物有关的腹泻。Bartlett将其定义为伴随着抗菌药物的使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。抗菌药物相关性腹泻的病因和发病机制复杂，目前尚未完全清楚。主要原因为抗菌药物破坏肠道菌群导致肠道菌群紊乱；抗菌药物干扰糖和胆汁酸的代谢，多糖不易被吸收，滞留于肠道而引起渗透性腹泻，次级胆汁酸鹅脱氧胆酸增加，强烈刺激大肠分泌，引起分泌性腹泻；药物本身的直接作用。某些抗菌药物（如大环内酯类）是胃动素受体的激动剂，而胃动素为胃肠肽，可以刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛和呕吐。
答：小肠菌群（small intestinal flora）过度生长的特点为小肠中细菌数增长102～104倍，可分两种类型，即咽菌群型和结肠菌群型，后者更严重、危害更大。小肠细菌生长过度的主要原因有：胃内细菌过度生长；小肠蠕动排空障碍对菌群的清除速率降低，见于各种原因造成的小肠梗阻、肠麻痹患者。小肠菌群过度生长的后果是破坏消化酶和分解胆汁酸，造成消化不良，产生大量有毒代谢产物，吸收后引起机体出现慢性中毒反应；产生肠源性内毒素，尤其是重症肝炎、急性坏死性胰腺炎等疾病因肠麻痹导致革兰阴性杆菌大量生长繁殖产生内毒素，吸收后引起内毒素血症加重病情。
答：当食物中的碳水化合物吸收不良或肠蠕动过快没有足够时间消化吸收食物，可导致结肠发酵型菌群（colonic fermentation flora）。见于肝胆胰和肠道疾病、小肠细菌生长过度、肠道慢性炎症、肠易激综合征等。菌群特点是总菌量无减少，但是多样性降低，菌群以革兰阳性杆菌为主，可合并真菌，大便pH在6.0以下，化学染色可观察到大量脂肪球或淀粉颗粒。临床上很多慢性腹泻患者大便菌群为发酵型菌群，有时合并炎症，给予消化酶制剂、乳酸杆菌或双歧杆菌制剂可显著改善大便性状，使症状得到控制。
答：腐败型肠道菌群主要见于蛋白质消化不良和便秘患者。菌群特点为总菌量无减少，与结肠发酵型菌群不同的是，该型菌群以革兰阴性厌氧菌为主。结肠腐败型菌群（colonic spoilage flora）对人体的危害较发酵型更甚，可引起慢性结肠中毒综合征，及结肠中致癌物产生激活增加等。调整饮食、减少肠内有害产毒腐烂菌的数量，给予乳酸杆菌、双歧杆菌等活菌制品，以及使用促进肠蠕动的药物等，可使菌群得到改善。
答：菌群分析法微生态诊断是临床医学发展的新课题，尚未在临床实验室常规开展。菌群分析法包括菌群检测、菌群培养、菌群成分检测、菌群代谢产物检测等方法。研究最多的是菌群检测，即依据光镜下细菌的染色和形态对有关细菌进行计数评分（Nugent评分）；或根据涂片染色镜检的结果对各种菌群进行描述和分类的方法。上述方法各有优缺点，如菌群培养的方法可比较准确地了解菌群的种类，但繁琐、费时且昂贵，因此临床上几乎没有使用价值。菌群成分如抗原或核酸检测虽可了解目标细菌，但是不能反映菌群的整体性质。菌群代谢产物检测可以反映菌群的代谢功能，使得在不知道菌群具体组成的情况下对菌群进行定性分析成为可能，可能成为有临床应用前景的一个方向。
答：肥胖及相关代谢性疾病已成为全球面临的严重公众健康问题，尤其在发达及发展中国家。肥胖的发生机制非常复杂，与遗传、环境因素、饮食、生活习惯、系统性和脂肪组织炎症密切相关。肠道菌群除了使宿主获取更多能量外，还可直接调节宿主脂肪存储基因的表达，其结构失调导致宿主循环系统中内毒素增加，诱发慢性、低水平炎症，导致胰岛素抵抗，是膳食结构变化与宿主遗传体质相互作用导致肥胖发生的一个重要环节。长期高脂饮食影响肠道菌群结构和数量，反过来又促进肥胖的发生发展。
答：人类微生物组计划（human microbiome project，HMP）由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）启动，旨在收集与人体相关的所有微生物，探讨微生物群落的丰度对人体的影响，从而帮助我们了解其在人类健康和疾病中的作用。目前，得益于低成本高通量基因测序技术的发展、计算和成像技术的改进，以及用于数据分析的生物信息学工具的革新等进展，微生物组学的研究已经成为热点，正在迅速发展为促进经济增长的一个新兴学科。
（秦娟秀 刘倩）