第三节　毒性反应评价系统的特点

针对放疗相关毒性反应，RTOG一直以来给予了极大的重视。早在1980年RTOG的7929号文件即对放疗相关毒性反应的一致性进行了探讨，随后RTOG 8001号文件首次使用晚期放射性损伤分级标准对前瞻性临床研究进行评估，从1981年RTOG 8115号文件开始正式将晚期放射性损伤分级标准应用于所有临床研究，而作为晚期放射性损伤分级标准的补充，急性放射性损伤分级标准随后发布。随着放疗相关毒性反应评价体系的进展，RTOG又与美国NCI联合发行LENT SOMA分级标准。上述放疗专用评价体系的发展经历了一定的过程，虽然最终被CTCAE评价系统所取代，但是在临床应用及研究放疗相关毒性反应评价的发展过程中起到了重要作用。

肿瘤放射治疗的应用，在取得对肿瘤细胞杀伤的同时希望能够尽可能地保护正常组织。早在放射治疗应用之初，放射肿瘤医生即观察到射线对正常组织的早期及晚期反应存在明显差别。虽然已有一些对正常组织急性副反应的评价体系的出现，但是晚期放射性损伤是不能通过急性反应进行预测的。随着对放射治疗晚期损伤缓慢性和进行性发展特性认识的不断深入，对其病理生理机制的更好理解，在肿瘤放射治疗协作组（RTOG）及欧洲肿瘤治疗与研究会（EORTC）的推动下，发布了RTOG/EORTC急性及晚期放射损伤分级标准。

于1984年发布的RTOG/EORTC急性放射性损伤分级标准包含18个标准，涉及13个组织器官，而晚期放射损伤分级标准包含17个标准，涉及13个组织器官。

该标准将放射性损伤依据程度不同分为0到5级，0级：无放射性反应；1级：轻度放射性反应；2级：中度放射性反应；3级：重度放射性反应；4级：特殊反应（如溃疡、坏死等）；5级：死亡。RTOG/EORTC放射性损伤分级标准是第一个应用于临床的放射损伤分级标准，从发布起受到了广泛的关注及应用。1998年发布的CTC 2.0标准仍将其晚期放射损伤分级标准作为附录使用。直至2003年CTCAE 3.0标准发布前，RTOG/EORTC晚期放射损伤分级标准一直在放射治疗毒性反应评估领域占据着重要地位。

由于RTOG/EORTC急性及晚期放射损伤分级标准在分类详细程度以及应用范围上存在着一定的限制，在应用过程当中暴露出了诸多的不足。为了解决这些问题，1995年美国NCI与RTOG联合制定了正常组织晚期毒性反应评价系统（LENT SOMA标准）。相较于RTOG/EORTC急性及晚期放射损伤分级标准，该标准对更多的组织和器官进行了评价，同时进一步增加涉及的标准数目。

LENT SOMA标准将放射性损伤依据程度不同分为4个等级，由于0级代表未见损伤发生，5级代表致命性的损伤或造成人体器官或结构功能丧失的损伤，故未在该标准内做明确分级。

该评价标准对所涉及的22个器官、152个标准，从主观症状，客观体征、临床处理、分析检查四大方面进行评分。该评价标准的特点为评价准确度高，偏差小。GORTEC 94-01研究显示，在晚期放射性损伤评价方面，虽然LENT SOMA标准、RTOG/EORTC晚期放射损伤分级标准和NCI CTC标准均涵盖了一些不重叠的毒性反应条目，但是LENT SOMA标准所涵盖的内容是最为全面的。

由于LENT SOMA标准相对复杂的操作性，在实际应用并不广泛，因此很难取代RTOG/EORTC晚期放射损伤分级标准在临床应用中的地位。

但随着CTCAE 3.0标准的出现及CTCAE 4.0标准的进一步升级，RTOG/EORTC急性及晚期放射损伤分级标准及LENT SOMA标准已逐渐被取代。

美国NCI于1984年制定的最初的毒性反应评价系统通用毒性标准1.0版本（Common Toxicity Criteria Version 1.0，CTC 1.0版本），共包含49项毒性反应，涉及13种器官，共18种毒性反应的评价。此标准仅适用于化疗副反应评价，并不适用于放疗副反应的评估。

随着抗肿瘤治疗的快速发展，CTC 1.0版本由于缺乏对放疗副反应评估以及对化疗相关的副反应评估内容涵盖不足，在临床实践中局限性凸显，已经不再适用于现代肿瘤治疗过程中毒性反应观察的需要。

因此在1997年，CTEP发起和组织了对CTC 1.0版本内容的修订和扩充，力图将全身化疗、放射治疗和手术的毒性损伤标准统一综合成一个内容全面的标准规范。世界各地的肿瘤协作组、医药企业及世界卫生组织（WHO）派代表参与了这一修订过程。RTOG委派了由疾病控制司成员能组成的小组来承担对RTOG急性放射性损伤标准的提议修订。修订过后的CTC 1.0版本被命名为“通用毒性标准2.0版本（Common Toxicity Criteria Version 2.0，CTC 2.0版本）”。这是国际上第一个同时适用于化疗及放射治疗的急性毒性反应评价标准。

CTC 2.0版本内容由上一版的13个不同器官的49种毒性反应增加至24个不同器官和系统的260余种毒性反应。严重程度分级并无变化，仍然包括五个级别，0级：无毒性，1级：轻度毒性，2级：中度毒性，3级：重度毒性，4级：危及生命或致残的毒性，5级：死亡。由于CTC 2.0版本并未对导致毒性反应的治疗做出明确定义，CTC 2.0版本所评价的内容更准确地说是对“副反应”做出的评价，因其评价的内容可以与治疗相关，也可与治疗无关。因此，该评价系统还要求对进行评价的毒性反应进行明确归因，明确其发生与抗肿瘤治疗的相关程度，根据程度分为明确、很可能、可能、不可能、无关五类。

在内容方面，CTC 2.0版本对皮肤、黏膜、咽、食管、涎腺等组织器官的评估，在既往的RTOG/EORTC急性放射损伤分级标准的基础上做出了进一步的改进。“放射性皮炎”现归于皮肤病/皮肤反应类目中，“咽和食管反应”被分为两个单独的评价标准，分别归入“放疗所致咽部吞咽困难”和“放疗所致食管吞咽困难”列于胃肠类目中；喉的放疗相关毒性反应归入了“肺”的类目中，称作“声音改变/喘鸣/喉”；“涎腺”和“放疗所致的黏膜炎”也被列入了胃肠类目当中。对放射性黏膜炎的描述，经过修订之后更为清晰。CTC 2.0版本规定，口腔黏膜炎是指因化疗毒性所致的口腔溃疡，强调了非放射治疗所致的“黏膜炎”；而放射治疗所致的黏膜炎是指由放疗引起的，常见于头颈部、食管或其他黏膜表面，可通过直接观察或内镜检查到，根据放射治疗野内黏膜溃疡/假膜形成的范围和程度来进行分级。用于评价放疗毒性反应的“胃肠道反应评价标准”代替了之前RTOG/EORTC的上消化道及下消化道标准；之前的泌尿生殖系统也被新的评价标准所取代，列于肾/泌尿生殖类目中，妇科和性功能相关的反应则被列于性/生殖类目中。

综上所述，CTC 2.0版本内容更为全面，对于急性毒性反应的评估更具参考价值，自1998年3月开始应用于美国NCI开展的所有临床试验当中。CTC 2.0版本取代了之前的CTC 1.0版本和RTOG/EORTC急性放射损伤分级标准，其优势在于对之前没有包含在评价体系之内的毒性反应进行了明确的评价，其中放疗相关的毒性反应包括：体重的变化、食欲减退、恶心、胃炎/胃溃疡、肝功能变化、嗅觉及味觉改变、乏力、水肿等。对于同步放化疗的患者，在使用这一标准时，应遵循“最能描述这种反应”的评价标准来评价治疗相关的毒性反应。

但CTC 2.0版本评价系统仍存在着一定的不足，如仅适用于急性反应评价，其将《RTOG/EORTC晚期放射损伤分级标准》作为附录Ⅵ使用，并注明该附录适用于肿瘤放射治疗90天后发生的相关毒性反应。同时该评价系统并不适用于手术及儿童肿瘤不良作用的评估。

为了建立一个更为全面、系统的毒性反应评价系统，2003年12月美国NCI首次发布了通用毒性反应术语标准3.0版本（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE v3.0版本）。该评价系统为国际上第一个同时包含急性及晚期毒性反应评估的毒性反应评价标准。与此同时还对毒性反应评价标准进行了全面拓展，完善了手术治疗及儿科相关的毒性反应评价标准。CTCAE 3.0版本按照器官及系统进行分类，涵盖了570个标准，其中35个标准包括解剖位置列表或其他亚分类列表。CTCAE 3.0版本中大量新标准均基于新的毒性反应观察评估原理，在此之前，CTC 2.0版本对于放疗的急性及其附录对晚期毒性反应的判定主要基于“90天规则”进行制定，即把放疗开始90天之内出现的毒性反应定义为急性毒性反应，应用CTC 2.0版本进行评估；而对于开始放疗90天之后出现的毒性反应则定义为晚期毒性反应，应用RTOG/EORTC晚期放射损伤分级标准进行评估。而CTCAE 3.0版本则首次基于回顾性研究及临床试验结果对新标准中的急性及晚期毒性反应进行定义，在该标准中，急性及晚期毒性反应标准被整合到了同一的标准当中，同时继续使用“90天规则”来区分急性及晚期毒性反应。

CTCAE 3.0版本的分级标准还对毒性反应的临床处理和抗肿瘤治疗给予一定程度的指导。1级：较为轻微的毒性反应，通常无症状，且无需对机体进行干预治疗；2级：中等程度的毒性反应，通常有临床症状，且需要进行药物或者其他治疗方面的干预；3级：较为严重的毒性反应，可能造成不良后果，其通常具有复杂的症状，需要外科手术或者住院积极的干预治疗；4级：可能对生命构成潜在危险的毒性反应，这类反应往往可能造成被治疗者的残疾，导致器官功能丧失；5级：导致患者死亡的毒性反应。在该标准的制定当中，专家更多地关注2级和3级毒性反应的临界值，这是由于1级和2级毒性反应通常被认为是可耐受且易控制的，而3级和4级毒性反应往往会带来较为严重的治疗相关毒性反应且难以控制。因此在出现3级和4级严重毒性反应时，应立即停止相关肿瘤治疗，当严重毒性反应缓解或者降至1级及以下时，可重新开始抗肿瘤治疗，但应考虑适当降低治疗剂量。

在具体内容方面，CTCAE 3.0版本对于许多非特异的毒性反应，如吞咽困难、腹泻等，不再考虑疾病的产生原因，统一使用相同的评价标准。这一举措有助于毒性反应分级的一致性，并有效地规避了在多器官系统损伤时对毒性反应的重复评价。手术意外所导致的严重或危及生命的毒性反应（3~4级毒性反应）一直以来都是手术相关毒性反应评估的焦点内容，但是需要注意的是，手术本身引起的不良事件则不应纳入评估内容。例如，结肠切除术本身的住院治疗即为一个不良事件，但这不是CTCAE 3.0需要评估的内容。另外，CTCAE 3.0版本中还首次提及了血糖异常，并对于治疗过程中发生的血糖异常情况进行更为准确地评定，将糖尿病和高血糖进行了明确的区分。

CTCAE 3.0版本推出后经过不断发展，已经逐步形成了一个相对成熟的临床毒性反应评价标准工具，广泛地应用于肿瘤治疗毒性反应的标准化评估和报道。但该标准仍存在着一定的不足。目前抗肿瘤治疗往往存在一定的治疗间期，各种不同治疗手段产生的毒性反应多数是短暂且可耐受的，但是长期存在的毒性反应往往会导致患者不能耐受，严重时甚至会影响其日常活动。因此对于患者日常活动的影响，亟待研究者们进行更加科学准确地评估和报道；另外，CTCAE 3.0版本的治疗推荐中，建议在出现严重毒性反应（3~4级）时，即使恢复治疗也应当对治疗剂量进行相应的调整，但是该评价标准中并未提及轻度毒性反应（1~2级）持续发生时应当如何对治疗剂量进行调整。为了更好地评价毒性反应对患者治疗及日常生活的影响，2008年Edgerly等建议对日常生活中使用或者长时间使用药物治疗（超过12周）的毒性反应进行更为详细的分级，2级毒性反应根据实际情况进行更为详细的定义：将不能忍受并导致治疗剂量调整的2级反应定义为2A级，持续4周或以上的2级毒性反应为2B级。

CTCAE 3.0版本的发布逐渐统一了国际肿瘤治疗毒性反应评价标准，但仍需要更加详细的分级。

2008年7月至2009年5月，CTCAE 3.0版本经过修订后发布了通用毒性反应术语标准4.0版本（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE 4.0版本），有多家组织机构参与其修订过程（表12-3-1）。CTCAE 4.0版本采用国际协调会议（International Conference on Harmonization，ICH）制定的医学用语词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）。MedDRA的建立为医药管理的整个过程提供了一个经过医学确认的医学术语集，使得数据输入更为特异、全面，数据检索更为方便。MedDRA词库中含有五级结构的编码，包括系统器官分类（system organ class，SOC）、高位组语（high level group terms，HLGT）、高位语（high level terms，HLT）、首选语（preferred terms，PT）和低位语（low level terms，LLT）。这为数据检索带来了多种选择，根据检索特异度的要求可通过特异的或宽泛的组来检索，其中LLT的特异性最高。CTCAE 4.0版本采用的是MedDRA的SOC和LLT，进一步更改了副反应的分类和定义。

早在2006年4月，MedDRA维护和支持服务组织（Maintenance and Support Services Organization，MSSO）认定必须建立一个体系，把CTCAE术语“翻译”或“转换”为MedDRA术语，以促进内部数据库和调查员与监管机构之间的数据交换，为严重不良事件的报告提供便利。而CTCAE 3.0版本并不符合大多数VCDE词汇标准，不是真正的受控术语，其与MedDRA之前缺乏协调，缺乏统一标准和内容维护，同时对内容缺乏正式的评价。CTCAE 4.0版本制定的目标是：在AE项目级别与MedDRA协调CTCAE；修改和更新CTCAE术语中的不良事件和严重性指标；使CTCAE中的内容符合癌症生物医学信息网络（caBIG^®）词汇标准；方便CTCAE的更新与维护。

MedDRA的引入有助于研究人员将CTCAE 4.0版本的评价结果与MedDRA的专业术语进行对应和转换，提高了人们对CTCAE 4.0版本的理解和应用。

与CTCAE 3.0版本相比较，CTCAE 4.0版本评价标准并无明显变化，仍采用5级评分系统对毒性反应的严重程度进行评价，且对每一种毒性反应的严重程度进行特定描述。另外在CTCAE 4.0版本中，直接删除了CTCAE 3.0版本中的简称项目，并对特定的类别进行删除或合并。如CTCAE 3.0版本中的“中性粒细胞感染分类”“感染分类选择”被完全删除；CTCAE 3.0版本中的“生长发育”被CTCAE 4.0版本中的“骨骼肌和结缔组织疾病”所取代。CTCAE 3.0版本中的疼痛和出血类别在CTCAE 4.0版本中被更多的分配至系统器官分类SOC中。

CTCAE 4.0版本还新增了对每一种毒性反应事件的详细定义，有助于研究人员对各类短期和长期毒性反应进行更加准确地报道和评估。同时美国NCI还根据CTCAE 4.0版本制定了可应用于临床肿瘤治疗实践的患者报告结果（patient reported outcomes，PRO）-CTCAE，该系统允许患者通过网络或者书面形式将CTCAE中的某些主观感知症状报告给医生，这是CTCAE 4.0版本功能的进一步推广和延伸，为患者、研究者、医生提供了统一的安全性监测界面，也为监管机构、研究人员、医生和患者提供了有价值的数据。

更为详尽的分类，更为准确的毒性反应定义，良好的可操作性为CTCAE 4.0版本的广泛应用提供了保障。CTCAE 4.0版本自发布以来，其在肿瘤治疗毒性反应评估中的应用被逐渐认识，CTCAE 4.0版本在医疗实践当中应用情况的相关研究陆续发表，多项研究结果均证实其5级评价标准制有利于对治疗过程中产生的毒性反应进行干预措施的制定，减少了毒性反应对治疗过程的影响，最终提高了患者的生存质量，同时有效地推动了毒性反应相关研究的发展。表12-3-2为毒性反应的评价标准汇总。