第二节 不同组织和器官再程放射治疗的耐受性
根据正常组织生物学特性及对电离辐射反应性的差异，正常组织分为早期反应组织和晚期反应组织。这两类组织对再程放射治疗具有不同的耐受性，其理论基础是放射生物学经典的4“Rs”理论。早期反应组织通常是具有自我更新能力的组织，其特征是包含具有快速增殖能力的干细胞成分，具有分化成为成熟功能性细胞的潜能。这类组织α/β比值通常较高，照射后损伤通常发生在照射期间或治疗后最初几天或几周内。如果放射治疗照射区域内部分干细胞存活或有辐射区域外未受损伤的干细胞发生迁移，那么照射损伤区域会部分甚至全部得以修复。因此，如果获得几个月甚至更长的修复时间，那么快速增殖性组织（如皮肤、骨髓或睾丸）即可以在首程放射治疗后2~3个月得到完善的修复并可耐受几乎全剂量的再程放射治疗。临床研究与动物实验结果均表明，只要首程放射治疗不超过正常组织的耐受性，再程照射的急性毒性反应未见明显变化。然而值得注意的是，相比于组织功能的恢复，干细胞池需要花费更多的修复时间。
绝大多数的晚反应组织α/β比值通常较低，这类组织中细胞群体的更新较慢，处于增殖层次的细胞可在数周或一年甚至更长时间不进行自我更新，因此损伤往往延迟发生于数月甚至数年后。一些缓慢增殖组织（如脊髓、脑、肺）具有部分增殖及功能恢复的能力，但这需数月的时间来完成（约修复50%~75%），因此间隔一定时间后对再程放射治疗具有一定的耐受性，而且耐受性随着间隔时间延长而增加。另外一些缓慢分裂的组织如膀胱，似乎显示出第一次治疗后的永久性残余损伤，使得再程照射的总剂量必须减少至少一半，而不管两次治疗间隔了多长时间；而且放射性反应较首程放射治疗出现更早。还有一个特殊的组织是肾脏，不能从首程放射治疗引起的损伤中进行修复，其再治疗耐受性在第一和第二治疗疗程之间随时间而降低，因此不具备对再程放射治疗的耐受性。
在初次放疗后存活的靶细胞存在三种可能的命运。①靶细胞可以再生，其数量随着时间延长逐渐增加，使得组织可以很好耐受再程照射。细胞再生速度决定了实施再程照射的间隔时间和安全剂量。②初次照射残存的靶细胞数可以维持稳定。因此组织会出现残留损伤，无法耐受全量的再程放射治疗。③靶细胞在初次照射后继续耗竭，导致再治疗耐受性随着两程放射治疗时间的延长而降低。这可能与初次照射的亚临床残余损伤逐渐表达有关。
关于再程放射治疗耐受性的放射生物学研究进展缓慢，19世纪诸多动物实验进行了不同的组织和器官对再程放射治疗的耐受性研究，为临床再程放射治疗提供了一些启示和参考。然而，基于实验动物与人类的组织器官的固有差异及动物研究模型与临床照射方案的区别的考虑，将动物实验的数据应用于患者再程放射治疗需十分谨慎。目前虽然已有部分临床研究报道了再程放射治疗的相关研究结果，尤其是SBRT技术或高传能线密度（LET）射线日渐增多地应用于再程放疗。然而大部分临床研究样本量较小、多数为回顾性研究并缺乏合适对照、采用的放疗方案差异较大以及剂量无法进行换算用于比较等诸多缺陷，因此临床工作中可供参考的资料较为有限。下面根据不同的组织和器官分别介绍动物实验和临床研究结果。
皮肤是外照射的必经路径，是任何部位肿瘤进行再程外照射前均需考虑其耐受性的组织。表皮能对放射诱导的损伤产生反应，通过照射区域内存活的细胞或非照射区域迁移来的干细胞的加速增殖，恢复细胞数量和组织结构的完整性，进而使再程照射的耐受性完全或部分恢复。初次照射的剂量愈小，表皮再照射的耐受性恢复愈快，其恢复的程度与干细胞的杀伤程度成反比。只要给予一定时间的恢复，皮肤再次照射的耐受性可以完全恢复。皮肤再照射的晚期反应受初次照射后急性反应程度的影响，与急性反应的继发性损伤的进展有关。
小鼠皮肤在接受单次照射15~30Gy后2个月，再程照射的耐受性已完全恢复；若将照射剂量提高至皮肤损伤的剂量阈值（34.5~37.5Gy）或者在照射后1个月即接受再次照射，则再照射后皮肤出现急性反应的潜伏期缩短，再程放射治疗的耐受性下降；在初次照射（4Gy×10次或5Gy×10次）后6个月，再照射的耐受剂量下降，并且初次照射的剂量越高再照射引起小鼠后肢变形越严重。猪模型的研究表明再照射后皮肤很少存在迟发性表皮局部缺血坏死的残留损伤，且坏死发生的潜伏期与首次照射并无差异。
只需经过一定时间的恢复后，再程放射治疗后出现的皮肤黏膜急性反应程度并不比首程放射治疗严重，但是高累计剂量的皮肤再程照射后晚期反应程度超出预期；如果首程放射治疗已经导致了永久性的严重黏膜损伤，则无法耐受再程放射治疗。研究发现14例蕈样肉芽肿病患者在首程照射30Gy后再接受全身皮肤18~24Gy的电子线再程照射后，出现多项晚期皮肤毒副反应包括全身皮肤干燥、指趾甲营养不良以及散发性毛细血管扩张等。
放射性脊髓损伤是原发性脊髓肿瘤或脊髓周围肿瘤放射治疗的主要毒副反应。脊髓放射损伤恢复的时间和程度尚不明确，但如果初次照射未达到脊髓的耐受剂量，再程放射治疗耐受性随着两次照射间隔时间的延长而增加，只要经过一段时间的恢复，脊髓可以接受再程放射治疗。
已有不同动物模型脊髓再放疗耐受性的研究表明脊髓照射后的损伤是可以部分恢复的。1992年，Ruifrok报道了以截瘫为指标观察大鼠的颈髓受照射后的恢复情况：幼鼠与成年鼠白质损伤性截瘫的ED50均为21Gy，但幼鼠的截瘫发生在照射后90天，而成年鼠发生于照射后250天；幼鼠于照射后3周开始恢复，成年鼠主要在照射后2~6个月恢复。间隔1~6个月后幼鼠颈髓再照射的最大耐受量为致截瘫总有效生物量的20%，成年鼠在间隔6个月后接受再照射则可耐受40%。结果说明脊髓照射后的恢复时间和恢复程度与年龄有关，年幼者恢复较早但再照射的耐受量相对较低，而成年者恢复时间相对延迟但经过特定时间的恢复间隔后再照射的耐受程度升高。
Wong的大鼠模型研究也提示初次照射剂量、两次照射的间隔时间以及再次照射的剂量均会影响脊髓再照射的耐受性及损伤出现时间。Lavey等1994年报道的小鼠模型研究发现脊髓常规分割与超分割照射后的剂量-截瘫曲线并无明显差异，提示超分割虽然降低了单次剂量可提高脊髓的耐受性，但其缩短了分次照射的时间间隔（8~16小时）又使耐受性降低，二者的作用相互抵消。在非人类灵长目动物中也进行了诸多的脊髓再放射治疗的相关研究。1993年Ang研究指出，先将15只恒河猴的颈椎进行2.2Gy/次×20次的照射，相当于60%致截瘫ED50剂量（76Gy，2.2Gy/次），并于2年后进行了剂量递增（2.2Gy/次）照射。再照射后2年有2只恒河猴出现脊髓病；另将照射70.4Gy（2.2Gy/次）而无症状的12只恒河猴在2年后进行相同模式的剂量递增（2.2Gy/次）照射，再照射后2年同样观察到2例出现脊髓病。单程照射的致截瘫ED50为76Gy，而首程照射44Gy后再照射的总ED50超过110Gy（76Gy×145%）。2001年Ang进一步研究发现恒河猴颈髓首次照射44Gy/20次后经过1、2和3年后大约分别恢复33.6Gy（76%）、37.6Gy（85%）和44.6Gy（101%）。2012年Medin PM针对猪的颈髓进行初次照射30Gy/10次，1年后再程给予立体定向放射外科治疗，观察时间1年，发现发生50%瘫痪的最大脊髓点剂量为19.7Gy（95%可信区间：17.4~21.4Gy）；与单纯立体定向放射外科治疗相比，再程治疗并未增加运动神经功能缺失。基于动物实验资料，保守估计脊髓与其他中枢神经系统组织经过1~3年可能从亚致死损伤中恢复约60%左右。
一组临床脊髓炎的病例分析提示：单程照射后（EQD2=60.5Gy）出现放射性脊髓炎的中位潜伏期为18.5个月（n=24）；总剂量为EQD2=74Gy（n=11）的初次照射后进行再程放射治疗出现放射性脊髓炎的中位潜伏期则缩短为11.4个月，这些数据与临床前期研究所得结果一致。值得注意的是，临床前数据的最长随访时间仅为再程放射治疗后2~2.5年，而人类部分脊髓病的发生可能存在更长的潜伏期，因此将这类实验数据应用于临床实践需谨慎。Nelson等报道了应用SBRT对32例既往接受过椎体或椎体旁转移瘤照射的患者进行挽救性治疗的临床研究发现，初次照射的平均剂量为35Gy，中位间隔17个月后再程接受SBRT治疗，7Gy（5~16Gy）/次，共1~4次，中位随访6个月未见治疗相关毒副反应。同样，Sahgal等报道SBRT（总剂量24Gy/3次）治疗既往接受过照射的脊柱肿瘤的有效性，并未观察到不可耐受的毒性反应。Nieder等分析了78例采用不同治疗方案脊髓再程放射治疗后数据得出：如果两次放射治疗的时间间隔大于6个月、每次的EQD2均≤48Gy、总EQD2为68Gy的照射后发生脊髓病的风险极低。在其余的小样本研究中，当积累EQD2为125%~172%，再程放射治疗间隔时间为4个月至13年时，均未观察到脊髓病的发生。现有临床数据显示，假设初始放射治疗时总剂量未超过耐受生物有效剂量的90%，并且初始治疗与再次治疗之间的时间间隔超过一年，那么接受再程放疗时脊髓将有大量的修复空间。
为了计算脊髓对再次放射治疗的耐受剂量，必须对最初的耐受量进行明确的定义。人和灵长类动物的数据证实当脊髓接受剂量为EQD2=55Gy时，脊髓病的发生率<3%；当剂量为60Gy、每次剂量<2.5Gy时，每天一次照射的脊髓病发生率大约为5%。因此，假设一个患者接受脊髓EQD2=40Gy的初次治疗，约40%的初次照射剂量可以恢复，那么还有20Gy（60~40Gy）的再照射耐受剂量，初次照射可以恢复EQD2为16Gy（40Gy×40%），因此再次放射治疗时可给予的脊髓剂量为36Gy（2Gy/次）。
目前尚无关于脑部再程放射治疗耐受性的动物实验数据。现有的脑部再程照射的临床数据大多来源于胶质瘤或脑转移瘤放射治疗后复发的患者。早期主要为SRS的资料，而3DCRT和IMRT技术的发展使脑部再程放射治疗适用范围明显扩大。
RTOG90-05研究中，156名曾接受过放射治疗的原发性或转移性脑肿瘤复发患者接受了SRS，原发肿瘤或转移性脑肿瘤患者的首程中位剂量分别为60Gy和30Gy，再程照射剂量为12~21Gy，两次放射治疗中位间隔时间11个月（最少3个月）。结果发现低于10%的患者发生需要手术的放射性脑坏死；直径小于2cm、2~3cm和3~4cm的肿瘤再程放射治疗的最大耐受剂量分别为24Gy、18Gy和15Gy，肿瘤体积较大的患者出现不可接受的中枢神经系统毒性的可能性较大。Nieder等报道了32例胶质瘤患者接受再程超分割放射治疗的数据，中位累计剂量为102Gy（EQD2=86Gy），16例累计剂量EQD2超过86Gy中2例发生放射性脑坏死。另一项研究报道了接受脑部再程立体定向放射治疗患者的随访结果，首程中位剂量55Gy，再程放射治疗为5Gy/次、5次/周，所有接受超过40Gy再照射的患者均出现晚期毒副反应，而接受30~40Gy再照射的患者仅25%出现晚期毒副反应。值得注意的是，这里的40Gy（5Gy×8次）相当于BED为140Gy2或者EQD2为70Gy。Combs SE于2005年报道了一项172例再程常规分割放射治疗后复发的高级别胶质瘤研究，首程照射60Gy后，中位间隔10个月后再程照射36Gy/18次，仅有一例发生放射性脑坏死，其中59例胶质母细胞瘤中位生存时间8个月。另一项研究则报道了根治性放射治疗后复发的147例高级别胶质瘤患者接受低分割模式再程治疗的研究结果，初次放射治疗剂量为60Gy/30次，两次放射治疗中位间隔时间8个月（4~205个月），再程放射治疗中位剂量为35Gy/10次，并未观察到任何严重毒副作用的发生。Ciammella等2013年报道了低分割立体定向放射治疗对标准放化疗后复发的胶质母细胞瘤进行挽救性治疗的结果，首程放射治疗与再程放射治疗中位间隔时间为10.8个月（6~54个月），再照射的剂量为5Gy/次×5次，再放疗后的中位生存时间为9.5个月，未发现明显并发症。
以上临床研究数据提示脑部再程放射治疗后发生严重的晚期毒副反应与累计照射剂量、再照射的体积和两次照射的间隔时间（至少4~6个月）有关。然而脑肿瘤复发再程放射治疗后生存期较短，不易区分肿瘤相关的症状与治疗相关的毒副反应，导致难于评估脑部再程放射治疗后治疗相关毒副反应的实际发生率。为了控制脑部再程照射后放射毒性反应发生率，Mayer R于2008年提出建议总的累计照射剂量<100Gy。大部分胶质瘤在初始治疗剂量为54~60Gy（1.8~2.0Gy/次），因此再程放射治疗采用大分割方案时等效剂量不宜超过40Gy，从而使总剂量低于100Gy；复发体积<75ml同时总量控制在30~35Gy时（单次量3~5Gy）表现出较好的耐受性，而对于胶质瘤采纳同步化疗时最大剂量限值为20Gy（Nieder C，2016）。
尽管近年头颈部鳞癌治疗效果有明显的提高，但局部复发仍是治疗失败的主要原因。目前头颈部恶性肿瘤复发的处理方式仍具有很大差异。再程放射治疗患者的选择需充分考虑患者体力状态、局部侵犯范围、并发症、吞咽及言语功能、与初次放疗的时间间隔、初次治疗剂量、初次治疗毒性等因素。大部分研究表明再程放射治疗剂量≥60Gy可以获益，然而具体剂量及分割方案还未形成共识。
常规放射治疗条件下的头颈部再程放射治疗总剂量达到50~60Gy可明确提高局部控制率，并且可能改善生存，但也可能会引起严重的毒性和后遗症，严重影响患者生活质量。尤其是再程放射治疗联合化疗时，毒性反应更加明显。文献报道Ⅲ~Ⅳ级口腔黏膜炎的发生率为10%~40%、颈部纤维化31%~48%、骨坏死5%~16%、张口困难9%~24%、颈动脉破裂2.6%、治疗相关死亡8%（包括2%~5%发生大动脉出血），常见的其他副反应包括颞叶坏死、咽-皮下瘘管、腭板纤维化、张口困难、软组织纤维化、骨坏死（下颌骨或颅底）、失明、脊髓损伤。鼻咽部或口咽部复发的患者再程放射治疗获益可能较其他头颈部肿瘤更明显。首程放射治疗后早反应组织在12~90天完全恢复，晚反应组织可能需要5~6个月恢复，因此两程放射治疗的时间间隔需大于半年，最好是间隔1年以上。
现代放射治疗技术包括IMRT、SBRT和质子线治疗，均有用于头颈部恶性肿瘤再程放射治疗的报道。IMRT应用以来，头颈部肿瘤再程放射治疗产生的毒副反应发生率虽然仍然显著，但较既往常规放疗技术已有所下降。SBRT技术应用于291例头颈部恶性肿瘤再程放射治疗，分别有33例（11.3%）和43例（18.9%）出现3级或3级上的急性毒性反应和晚期毒性反应；喉和下咽复发者中16例（50%）发生严重晚期毒性反应，明显多于其他部位的头颈部恶性肿瘤复发者6%~20%。MD Anderson中心2016年报道了60例应用质子射线再程放疗治疗复发头颈部肿瘤患者，其中35例先手术再予术后放射治疗中位剂量为61.5Gy（50~70Gy），其余患者根治性放射治疗中位剂量66Gy（50~70Gy），中位随访时间13.6月，3级急性毒性反应发生率为30%，22%需在质子治疗结束时留置营养管；1年3级远期毒副反应发生率为16.7%，营养管依赖率为2.0%；3例患者可能死于再放疗反应。
放射性肺损伤在早期表现为急性或亚急性放射性肺炎，晚期则发展为放射性肺纤维化，晚期反应程度与早期损伤的进展密切关联。临床前研究发现在肺炎阶段，肺组织能很好地恢复（首次治疗未超过50%耐受性）或者部分恢复（接受更高剂量照射）；而在肺纤维化阶段，再程照射的耐受性低于肺炎阶段。临床研究也发现肺部小剂量的姑息照射以及选择性给予较高剂量再程放射治疗具有良好的耐受性。
小鼠全肺单次照射6~8Gy（整个耐受剂量的30%~50%）后，再程照射的耐受性可在1~2个月完全恢复，而恢复的时间与初次剂量有关。而当照射10Gy（≥70%最初耐受剂量）后，肺再程照射的耐受性恢复速度下降，在3个月时其耐受性可恢复至原始的75%；但在6个月时其再照射的耐受性又有所下降，这可能与出现放射性肺纤维化有关。由于随访时间有限，无法明确这种趋势是否还会继续，亦无法阐明是否在初次剂量较低时仍会发生上述情况。从实验研究结果来看，小鼠肺部再程放射治疗的耐受性可能只适用于放射性肺炎阶段，而肺纤维化阶段的耐受性可能很差。
1987年Jackson等报道了22例非小细胞肺癌在初次照射55Gy、中位间隔15个月后，常规分割再程照射20~30Gy，未观察到有症状的放射性肺炎发生。2005年Tada等报道了15例患者在间隔16个月后接受常规分割再程照射中位剂量50Gy，仅观察到1例3度放射性肺炎。由于这些研究肺部再程照射剂量较低，患者的中位生存时间仅为5~7个月，这些临床研究可能会因为患者生存时间太短而不能完全评价肺的晚期损伤。
SBRT技术的应用与发展为肺部再程较高剂量的放疗积累了一些临床经验，包括首程SBRT后再程常规分割照射，以及首程常规分割照射后再程SBRT治疗。一项来自日本的研究回顾性分析了17例SBRT后局部复发接受再放疗的肺癌病例，再放疗的中位剂量60Gy/30次，中位随访12.6月，仅1例出现2级肋骨骨折，没有观察到其他2级及以上副反应。一项回顾性研究分析了36例接受再程SBRT放射治疗的肺癌患者的结果：在接受首程照射中位剂量61.5Gy后22个月（中位间隔时间），72%的患者接受再程照射（SBRT，50Gy/4次），结果显示2年OS为59%，野内再照射者未发生3级以上放射性肺炎，而野外的再照射者3级及以上放射性肺炎的发生率为28%（7/35），无4级以上放射性肺炎发生。Reyngold等报道了39例接受胸部常规分割放射治疗后再程SBRT照射患者：首程照射中位剂量为61Gy，再程照射的中位间隔时间为37个月、中位BED为70.4Gy，中位随访12.6个月后18%患者发生2级放射性肺损伤、5%发生3级放射性肺损伤。Liu等报道了72例肺部常规分割照射后接受再程SBRT（50Gy/4次）的患者有20.8%发生了3级以上放射性肺炎，而且发现患者的ECOG评分2~3分、FEV1≤65%、首次照射的PTV跨越双侧纵隔、两程治疗计划合并V20≥30%均与3级以上放射性肺炎的发生相关。另外还有几项小样本量的临床研究也表明周围型肺癌放疗后复发患者在间隔较长时间后行再程SBRT可获得较好的局部控制以及尚可接受的放射性肺毒性。然而，一项来自意大利的报道回顾性分析了17例中央型NSCLC野内复发或残留的患者接受再程SBRT的随访结果，其首程照射剂量为50~60Gy/20 ~30次，间隔18个月（1~60个月）后接受30Gy/5 ~6次的再程照射，3级放射性肺炎发生率为23%，值得注意的是，1例于照射后4个月死于放射性肺炎；其中3 ~5级放射性肺炎的发生与心脏接受更高更多的照射有关。因此，对于中央区域的肺部再程SBRT照射，即使给予较低剂量的照射，也需警惕再照射后可能出现严重的肺部毒性反应。
质子射线因其物理学优势而可能成为提高再程照射剂量、减轻再程放疗后放射损伤的一种较为理想的选择。2013年MD Anderson中心报道应用质子射线对33例接受X射线根治性放疗后复发的肺癌患者（中位间隔36个月）进行再程放射治疗（66Gy/32次），94%患者完成了再程放射治疗全部疗程，中位随访时间11个月，其中3级以上放射性肺炎的发生率为21%，2例发生4级放射性肺损伤。另外一项应用质子再程放射治疗局部区域复发NSCLC的多中心前瞻性研究报道了57例患者中52例完成了再程放射治疗（中位照射剂量66.6Gy），中位间隔时间19个月，中位随访时间7.8个月，其中有42%发生了3级以上的急性或慢性胸部毒副反应，6例出现致死性胸部毒副反应；3级以上毒副反应的发生与中央气道区域更多的重复照射、更高的食管或心脏的平均剂量及接受同步化疗有关。基于目前的研究结果，应用质子射线对肺部行根治性再程放射治疗后放射性肺损伤的情况仍令人担忧，但由于研究的样本量较小，需待更多的相关研究进一步证实。
乳腺癌根治性手术和放射治疗后局部复发率仍达10%~15%，局部复发患者仍需接受再治疗，包括二次手术、全身系统治疗、再程放射治疗。多项研究认为近距离放射治疗是乳腺再程放射治疗的一种有效的治疗方式，而且毒副反应可耐受。也有研究探索了热疗联合近距离放射治疗来治疗复发的乳腺癌，二者联合在一定程度上改善了疗效。
乳腺癌保乳术后放射治疗后局部复发的患者，如果肿瘤较小，仍有机会行二次保乳肿瘤切除术，但二次术后的局部再复发率高达19%~38%。因此，二次保乳术后的患者需考虑再程放射治疗，包括近距离照射或外照射。一项研究分析了36例保乳术后局部复发病灶小于3cm的乳腺癌患者，行二次保乳肿瘤切除术后辅助高剂量率近距离放疗30Gy/12次/5天，中位随访89个月（15~169个月），1级乳房纤维化发生率为42%，2级纤维化发生率为2%，未观察到3级及以上近期及远期毒副反应，未出现脂肪或皮肤坏死，美容效果满意率达到90%以上。另一研究分析了42例二次保乳术后行高剂量率近距离照射（34Gy/10次/5天）的乳腺癌患者，中位随访21个月（6~50个月），乳房皮肤及皮下纤维化发生率达72%，乳房疼痛发生率28%，毛细血管扩张发生率21%。也有学者探讨了局部复发乳腺癌二次保乳术后行二次局部外照射放疗的价值及耐受性：39例局部复发的乳腺癌患者再放疗的肿瘤组织EQD2为56Gy±1.5Gy，中位随访30个月，乳房纤维化发生率为83%，其中1级29%、2级50%、3级4%。此外，RTOG1014研究初步结果显示：保乳术后放疗后1年以上局部复发者，实施再次保乳肿瘤切除术，术后采用3DCRT超分割技术对乳腺进行局部再程照射（45Gy/30次，Bid），治疗后1年治疗相关的皮肤、乳房纤维化或乳腺疼痛的副反应发生情况为：1级64%，2级7%，仅有1例（1.5%）出现3级纤维化。
Reynaud等1984年发现小鼠的肠隐窝在初次照射后8周内即恢复了对再程放射治疗的完全耐受性。小鼠全腹单次照射9Gy或11.5Gy，未引起急性死亡，但空肠隐窝数量减少10%，照射后1年内小鼠死亡率为10%；在2、6、12个月后再次给予单次剂量照射，再照射后3.5天发现残存的隐窝耐受性并未下降。
Mohiuddin等2002年报道了103例直肠癌放射治疗后复发再照射，首程盆腔照射剂量为50.4Gy（30~74Gy），中位间隔时间为19个月，再照射剂量为34.8Gy（15~49.2Gy），一组为加速超分割、另一组为常规分割照射，两组均联合5-Fu为基础的化疗，中位随访时间2年；22%患者因3级以上急性副反应中断放射治疗，15%发生严重急性腹泻，6%为4级副反应；晚期副反应包括17%出现持续严重腹泻、15%为小肠梗阻、4%为肠瘘、2%为肛门狭窄；两程放射治疗间隔时间大于24个月者其晚期反应发生率低；常规分割较超分割更易出现晚期毒性反应。Haque等于2009年报道了13例胃肠道恶性肿瘤腹部初始照射45Gy后再程加速超分割照射30Gy（1.5Gy/次，Bid），有1例出现4度胃肠出血，无3度不良反应事件。Kim等于2010年探索了针对复发直肠癌患者先行网膜皮瓣置换术将小肠从照射野中隔离的模式，发现再程照射后未发生3度以上小肠和膀胱反应。以上研究结果说明肠道对低剂量的再程照射具有一定的耐受性。
肾属于对放射敏感的器官之一，照射后发生功能性损伤的潜伏期很长，不宜进行再程放射治疗。
小鼠、大鼠等啮齿类动物实验均显示，与皮肤、肺和神经组织具有损伤后长期修复现象有所不同，放射诱导的肾损伤是渐进性的、剂量依赖性的、不可修复的功能性损伤。小鼠实验显示尚不能产生明显的肾损伤的低剂量照射，也可以显著地降低肾脏再程放射治疗的耐受性；耐受性与首程照射剂量有关，且随着间隔时间的延长其耐受性呈进行性降低而不是逐渐恢复。大鼠实验亦提示：单肾照射后1年给予顺铂后5周和11周，发现后者受照侧肾功能明显恶化；且与对侧肾相比，受照肾对顺铂的损伤更加敏感，甚至在亚临床剂量的药物时便可出现明显损伤。
临床上所观察到的慢性放射性肾损伤呈渐进性，效应可能延续至放射治疗后数年。肾脏放射性损伤呈剂量依赖性，因此大剂量初次照射（≥14Gy）后可导致肾功能的完全丧失，因此再次放射治疗无法观测损伤加重的现象。而在亚耐受剂量照射后由于放射损伤效应的持续进展，因此在再次放疗前未检测出肾功能损伤者并不能就此认为此肾脏已完全恢复至原有耐受性。因此如需保留肾功能，任何剂量的初次照射后再进行二次放疗均须高度重视。
小鼠实验表明膀胱照射后的损伤与放射性肾损伤类似，呈剂量依赖和不可修复性。小鼠全膀胱分别于第1天、3个月或9个月给予X射线照射8Gy或16Gy（大约为耐受剂量的20%和60%），膀胱对晚期放射损伤的耐受性与初次照射剂量呈负相关，但与两次照射间隔时间无关；间隔时间由1天延长到9个月并没有增加再程照射的耐受性。说明小鼠膀胱再照射的耐受性并不会随再照射间隔时间的延长而恢复。目前仍缺乏膀胱再程照射的临床研究数据。因此膀胱进行再程放射治疗时需要特别慎重考虑。