第二节　急性事故性辐射综合征

急性辐射综合征是大剂量照射机体后引起的全身性疾病，现有的研究及临床经验表明，在没有骨髓或造血干细胞支持的情况下，全身照射的60天半数致死剂量（LD_50/60定义为在60天内使受照人群的一半发生死亡的剂量）为3~4Gy，在抗生素和其他支持治疗情况下，LD_50/60为4.5~7Gy，如果受照后能够很快给予重症监护和隔离以及造血细胞移植，LD_50/60可能达到7~9Gy，而当受照剂量超过10~12Gy时，存活的可能性几乎为零。根据受照剂量的大小、临床特点和基本的病理改变，可以将急性辐射综合征分为三型：造血综合征、胃肠综合征和脑血管综合征。

全身受照剂量为1~10Gy时，是以骨髓造血组织损伤为基本病变，以白细胞数减少、感染、出血等为主要临床表现，称为造血综合征。具有典型阶段性病程，按其病情的严重程度，又分为轻度、中度、重度和极重度。

全身受照剂量大于10Gy时，以胃肠道损伤为基本病变，其中以肠道为重，而胃相对较轻，以频繁呕吐、严重腹泻以及水电解质代谢紊乱为主要临床表现，称为胃肠综合征。

全身受照剂量大于50Gy时，是以脑组织损伤为基本病变，以意识障碍、定向力丧失、共济失调、肌张力增强、抽搐、震颤等中枢神经系统症状为特殊临床表现，称为脑血管综合征。

也有些学者提出，在胃肠综合征和脑血管综合征之间可能存在另一种类型，即30~50Gy全身照射后引起心血管型（毒血症型）综合征。临床特点呈急性循环衰竭或休克，可能是射线引起细胞破坏后释放血管活性肽所致，和胃肠综合征相比，心肌变性坏死、炎症或萎缩性病变明显，并有心血管功能损伤。

引起不同类型急性辐射损伤综合征的照射剂量范围，不同的文献报道并不一致。实际上各型辐射综合征的照射剂量相互交叉，各类型之间的病变也不是截然分开的。如造血综合征虽然以造血组织病变为主，同时也存在着胃肠组织的病变。胃肠综合征中，胃肠组织的病变为主要病变，但造血组织的病变实际比造血综合征时更严重。又如脑血管综合征时，中枢神经系统出现明显改变，但由于脑血管综合征患者在很短时间内死亡，造血组织损伤和胃肠道的损伤未能充分发展显示而已。

急性辐射综合征的临床表现，主要取决于照射所致机体的基本损伤病变，一般的规律是照射剂量越大，病情越严重，临床表现和症状越多，其程度越重且持续时间更久。了解和认识急性辐射综合征的各种临床表现，对急性辐射综合征的准确诊断和及时合理地采取治疗措施是相当重要的。

造血综合征主要损伤造血器官，病程发展具有明显的阶段性，以中、重度造血综合征病程经过为典型。

多发生在人员受到1~2Gy左右射线全身照射后。由于受照剂量较小，受照者的临床症状较少也不太严重，或无明显症状。病程分期通常不明显，照后头几天内，受照者可能出现头昏、乏力、失眠、恶心和轻度食欲减退等症状，通常不出现呕吐和腹泻。受照者一般不出现脱发、出血和感染等临床表象。

当机体受照剂量为2~4Gy和4~6Gy时，可发生中度和重度造血综合征，两者临床经过相似，只是病情严重程度有所不同。临床经过可分为：初期、假愈期、极期和恢复期。

造血综合征的第一阶段称为初期。受照后数小时至1~2天开始，可持续1至数日。主要表现为神经系统和胃肠功能改变，特别是自主神经功能紊乱。受照者出现头昏、乏力、食欲减退、恶心和呕吐等症状。淋巴组织对射线非常敏感，照后淋巴组织迅速破坏，照后1~2天外周血淋巴细胞绝对值急剧下降。

造血综合征的第二阶段称为假愈期。在此期，受照者除稍感疲乏外，初期症状均明显减轻或基本消失。但实际上造血损伤继续发展，病理变化仍在继续发展，故称为假愈期。

造血综合征的第三阶段称为极期。是造血综合征最为严重的时期，是患者生存或死亡的关键时期。极期患者再度出现精神变差、明显的疲乏、食欲不佳、明显呕吐、腹泻等症状。此期骨髓造血器官严重破坏，骨髓的红系、粒系、巨核细胞系的幼稚细胞极度减少，骨髓增生程度低下或极度低下，是感染、出血的基础。

中度和重度造血综合征的患者经适宜治疗后，度过极期的第四阶段称为恢复期。此期感染得到控制、出血停止，随着造血功能的恢复，患者的自觉症状逐渐减轻或消失，体温逐渐恢复正常，精神状况和食欲明显好转渐至正常，体重增加。骨髓恢复较外周血早。

当机体受照剂量为6~10Gy时，可发生极重度造血综合征。极重度造血综合征的临床经过和主要症状与重度大体相似，但因受照剂量更大，故病情更严重，临床症状出现的时间早且持续时间长。假愈期短且不明显，通常持续2~3天。极期造血损伤更严重，自身造血恢复的可能性明显降低。一般认为照射剂量大于8Gy时，造血功能难以恢复或不能恢复，提示需要造血细胞移植。此外，患者感染发生率明显增高，出血更明显，胃肠道症状和水、电解质紊乱更严重。目前尚无极重度造血综合征治疗存活的病例。

胃肠综合征是机体受到10Gy以上照射后出现的以肠道损伤为基本病变的综合征。临床病程可有初期、假愈期和极期三个阶段。

胃肠综合征发病急，照后1小时内就开始出现严重恶心、频繁呕吐。病程短，初期症状持续2~3天，进入假愈期，假愈期持续3~5天或没有假愈期。照后5~8天进入极期，极期症状重，骨髓已失去自身再生的能力，体温可高达40°C以上，在病程中除恶心、呕吐、血水便、水电解质紊乱、菌血症、败血症等问题外，常发生肠套叠、肠梗阻、肠麻痹、肠穿孔等严重并发症。虽经造血干细胞移植在内的多种积极治疗，迄今国内外无存活病例。

脑血管综合征是以脑组织损伤为基本损伤变化的一种极其严重的急性辐射综合征。机体受照剂量在50Gy以上，机体所有器官系统都受到了严重的损伤，胃肠道和造血系统也不例外，但是脑血管损伤会导致患者很快死亡，因此其他系统的衰竭还没来得及出现。

脑血管综合征病程可有初期和极期两个阶段。受照后立即出现恶心、呕吐、腹泻、精神不振，随后出现定向障碍、肌肉运动失调、呼吸困难、惊厥发作、肢体和眼球震颤、休克、昏迷，在照后的1~3天死亡。

急性辐射综合征的诊断是进行合理治疗、估计预后的重要环节。诊断的内容包括是判断患者是否受到电离辐射的照射、估算受照剂量、判断病情属于哪一型及早期分类诊断等。

早期分类诊断是指在照后初期（72小时内）对伤者的病情做出较为准确的判断，包括对受照人员受照物理剂量的估算，根据初期临床症状判断病情、相关实验室化验指标等进行较为准确的病情分析和判断。

在救治辐射事故伤员的临床实践中证明，伤员全身受照剂量的估算，最容易获得的首先是物理剂量的初步粗略估算，并且能为临床判断损伤类型及救治方案提供初步参考意见。物理剂量估算中要着重掌握以下几个方面：

通过询问受照经过和现场调查来粗略估算照射剂量，详细了解放射源的种类、放射源的强度、不同距离的剂量率、受照者与放射源的距离、受照时间、有无屏蔽以及反复进行现场模拟进行初步的剂量估算。

如果受照者佩戴直读式剂量计，则可直接读取剂量计所记录的照射剂量，基本能反映均匀照射条件下的整体剂量。如受照者佩戴的为非直读式剂量计（如热释光剂量计），则需专门的仪器读取。

但在以往发生的辐射事故中发现，大多数受照者无条件佩戴个人剂量计。近年来有学者运用电子自旋共振技术检测受照者牙齿、指甲、牙釉质等生物样本来估算照射剂量，受到人们的重视。还有学者研究利用受照者所携带的手机的某些元件（如手机内的电阻或手机屏幕），采用光致发光或热致发光技术进行照射剂量估算，近年来也取得了一定的成果，逐渐受到重视。

另外，采用成人数学模型和蒙特卡罗随机模型方法计算辐射事故受照者的受照剂量，对于辐射事故中受照者器官剂量的估算很有帮助。

物理剂量估算由于影响因素比较复杂，准确性受到某些因素的限制，所以对受照者的伤情判断还应结合临床症状和体征、实验室检查和生物剂量等进行综合分析。

在所有的生物剂量评估方法中，培养的外周血淋巴细胞染色体畸变分析（双着丝粒体，着丝粒环）是最可靠且获得广泛认可的方法。在一定的剂量范围内，染色体畸变分析可较准确地估算剂量。全世界的很多实验室已经建立了良好的剂量效应曲线。这种遗传学方法可检测的剂量范围为0.25~5Gy的γ或X射线，剂量过大淋巴细胞被杀死，淋巴细胞数太少所得数据误差较大，剂量过小，畸变率很低，需分析更大量的细胞才能达到统计学的要求。另外由于培养时间的限制，须在获得血液样本后的48~72小时才能获得分析结果，限制了本方法的应用。

近年来，有学者探索采用其他方法进行早期和快速剂量估算，其中microRNA受到较多关注，有学者采用动物实验发现，循环中microRNA谱的改变可以在照后24小时内很好的区分未照射（0Gy）、低亚致死剂量照射（2Gy）、高亚致死剂量照射（6.5Gy）和致死剂量照射（8Gy），microRNA谱的改变在照后较长时间内（7天甚至15天）仍可反映上述照射剂量的不同，还可以反应骨髓造血损伤的程度，另有学者在灵长类动物的研究中也得出相一致的结论。现有的研究发现在循环microRNA中miR-150-5p表现出最强的剂量和时间依赖反应，目前被确定为辐射生物剂量测定中最敏感的生物标志物。基于循环microRNA的生物剂量测定操作相对简单，并且所需血液体积少，具有重要的应用前景。

瓜氨酸是近年来发现的另一种可反映辐射损伤主要是胃肠损伤的生物标志物。瓜氨酸是一种非DNA编码的氨基酸，几乎仅由小肠合成。近年来的研究发现，循环瓜氨酸水平降低与照射剂量相关，因此瓜氨酸具有有作为研究胃肠道急性辐射综合征相关损伤的一种简单、灵敏、合适的生物标志物的潜能。

目前对于受照者照射剂量的估算主要基于三个因素：辐射相关症状出现的时间、外周血淋巴计数减少的动态变化和外周血淋巴细胞染色体畸变率分析。

受照者初期反应的症状、出现和持续的时间及严重程度对判断患者的损伤情况有重要的价值。呕吐是急性辐射综合征最常见的早期症状，早期呕吐与照射剂量具有明显的关系，1~2Gy照射，30%的受照者可出现呕吐1~2次，照后2~3天发生，当天消失；2~4Gy的照射有70%~80%的受照者发生呕吐2~3次，照后1~2小时发生，1天消失；4~6Gy照射后1小时发生多次呕吐，持续2天；6~10Gy照射0.5小时出现呕吐多次，持续3~4天。从切尔诺贝利核事故203例急性辐射综合征患者的救治经验发现，呕吐开始的时间更多的和照射剂量率相关。

除了呕吐之外，腹泻和皮肤黏膜初期反应也是推测受照剂量的重要症状和体征。

外周血淋巴细胞计数照后24小时和48小时淋巴细胞绝对值的变化对早期分类诊断非常有意义，在多起辐射事故的临床实践中已证实是个非常简单、易行、快速和灵敏的指标，国内学者根据我国231例小剂量受照人员和8例不同急性辐射综合征及国外44例核事故受照病例绘制成急性放射病早期诊断图（图9-2-1），根据照后12小时、24~48小时淋巴细胞的绝对数，结合48小时内食欲减退、恶心和呕吐次数、腹泻、腹痛、运动失调和昏睡等症状，判断辐射损伤的程度，有非常实际的临床应用价值，目前国家放射性疾病诊断标准亦采纳该图进行疾病的早期分类诊断。

在欧洲，则采用METREPOL（medical treatment protocols for radiation accident victims）的方法，该方法在1997年被欧盟委员会接受使用。根据受照者的症状和体征在受照后48小时内对受照者进行评分（表9-2-1），并指导治疗选择。评分为1分的受照者不需特殊处理，评分为2分的受照者需要住院给予积极的医学处理，评分为3分的受照者意味着将发生多器官功能衰竭，没有存活的希望。

美国根据外周血淋巴细胞绝对数来早期估算受照剂量，Guskova法和Goans法是广泛采用的两种方法。还可以使用BAT等软件或网络工具进行剂量估算、早期分类诊断和指导临床治疗决策。

近年来，新的能够简便快速进行诊断和指导治疗的工具和方法一直在研究中。如Port等采用高通量的方法-H模块，利用受照后前3天的外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板计数结合METREPOL评分和应用软件，可以给出不同的诊断和治疗推荐。

急性辐射综合征时，由于机体各部分都受到广泛的损伤，甚至出现多器官功能衰竭，因此急性辐射综合征的治疗多采用综合对症治疗。主要包括抗感染、抗出血、输血、造血生长因子应用、造血干细胞移植、辐射损伤防治药物应用等措施。

急性辐射综合征时，由于白细胞减少、免疫功能抑制及皮肤、黏膜屏障的破坏，受照者常常发生感染并发症，是急性辐射综合征患者死亡的主要原因之一。如果患者出现中性粒细胞减少性发热（>38°C）或者中性粒细胞绝对数<0.5×10⁶/L，则应给予抗感染治疗。抗生素的选择应根据细菌学检查结果，如果没有细菌学检查结果，应考虑给予广谱抗生素。

如果患者对抗生素治疗无反应，需考虑真菌和病毒感染的可能，必要时应给予抗真菌治疗和抗病毒治疗。此外严格的消毒隔离及无菌护理也是防治感染的重要措施。

出血是急性辐射综合征的另一严重并发症，也是导致患者死亡的重要原因之一。抗出血治疗主要包括补充血小板、改善血管功能和纠正凝血障碍等措施。

血小板输注是维持足够数量血小板的首要治疗措施，是否需要输注血小板取决于患者的状态。如果患者没有出血和其他并发症，而且可密切监护的情况下，血小板1000/μl及以下时应给予输注血小板；如果患者有出血但没有其他并发症，而又不能密切监护患者的情况下，血小板20 000/μl及以下时即应给予输注血小板；如果患者需要接受手术、有其他创伤等情况时，血小板在50 000/μl及以下时即应给予输注血小板。

红细胞的输注则基于血红蛋白水平和各个医院的输注标准。如果患者血红蛋白低于10g/dl并且有卒中和冠脉疾病高风险时应给予输注红细胞。

造血因子是体内免疫细胞和非免疫细胞分泌的细胞因子家族中重要的成员。在造血综合征时，造血生长因子可加速辐射损伤后残留的造血干细胞/祖细胞的增殖和分化，促进造血和免疫功能的恢复。尽管目前没有前瞻性随机对照研究证实造血生长因子的有效性和长期安全性，人类已获得了在一些急性照射患者中使用造血因子的经验，辐射事故报告显示粒细胞集落刺激因子（CSF）已被用于治疗16例放射性和核事故的受害者并且具有观察到的获益。在3例事故中（Tokai-Mura，Soreq and Nesvizh）CSF是在48小时内使用，在其他事故中，CSF则是在事故发生几周后使用，现在有的有限的和坊间的（传闻证据、可靠性有限）关于生长因子临床数据验证了其生物反应性，然而这些药物使用过程中方法多样和延迟使用的情况使得CSF在造血恢复中的作用难以简明的确定。

尽管属于超说明书使用，美国食品药品管理局（FDA）最近已批准两个造血因子作为辐射损伤治疗药物，分别为粒细胞集落刺激因子（neupogen/filgrstim）和聚乙二醇粒细胞集落刺激因子（pegfilgastim/neulasta）。这两个药物是美国国家战略储备药，可用于核应急时救治辐射损伤患者。

近年来造血干细胞移植技术得到了很大的提高，该技术与造血因子一起，已常规用于救治因治疗其他疾病而受到超致死剂量照射的患者，如白血病治疗前的全身治疗性照射。急性辐射综合征时，造血损伤是主要的损伤之一，因此仔细的评估残留的造血功能非常重要。在欧洲的METREPOL中，不推荐为有内源性造血恢复潜能的患者进行造血干细胞移植，尽管HLA配型和寻找合适的供体应在照后尽快进行。如果照射剂量过大（>8Gy），残存的造血干细胞太少，造血功能恢复的可能性微乎其微，应考虑给予造血干细胞移植，对于患者造血重建是有意义的。但是如果受照剂量大于10Gy左右的患者必将死于胃肠综合征，造血干细胞移植又是无意义的。在切尔诺贝利核电事故及我国的一些放射事故中，应用了造血干细胞移植治疗措施，为急性辐射综合征治疗中应用造血干细胞移植积累了宝贵的经验。

辐射损伤防治药物可以分为三大类：辐射防护剂、辐射损伤缓和剂、辐射损伤治疗药物。辐射防护剂用于照射前，辐射损伤缓和剂则用于照后早期辐射损伤症状还没有表现出来之前，以促进机体恢复或修复，辐射损伤治疗药物在症状出现之后给予以促进修复或再生。

虽然辐射损伤防治药物的研究已有半个世纪的历史了，截至目前，只有上述提及的粒细胞集落刺激因子（neupogen/filgrstim）和聚乙二醇粒细胞集落刺激因子（pegfilgastim/neulasta）获得了美国FDA的批准，作为辐射损伤缓和剂用于辐射造血综合征，而且属于超说明书范围的使用。除了上述两个药物以外，还有大量的药物处于研发中。其中有6种药物目前处于美国FDA研究中的新药（investigational new drug IND）阶段，分别为：5-androstenediol（5-AED）/neumune、beclomethasone 17，21-dipropionate（BDP）/orbeShield、BIO 300（genistein）、CBLB502/eEntolimod、hemaMax/NMIL12-1（recombinant human interleukin-12：rHuIL-12），ON01210/Ex-RAD/recilisib and filgrastim/neupogen（GCSF）。IND意味着这些药物可以在人体进行安全性试验。