第一节　细胞膜的结构和物质转运功能

一、细胞膜的结构概述

细胞膜（cell membrane）也称质膜，是细胞与细胞外环境之间的屏障，是包围细胞质、细胞核等内容物的膜性结构。目前认为细胞膜结构是Singer和Nicholson在1972年提出的液态镶嵌模型（fluid mosaic model）。此模型认为，细胞膜以液态的脂质双层为基本骨架，其间镶嵌着许多具有不同结构和功能的蛋白质。细胞膜和细胞内包被各种细胞器的膜的化学组成是相同的，主要由脂质和蛋白质组成，还有极少量的糖类物质。以红细胞膜为例，蛋白质、脂质和糖的重量分别占52%、40%和8%。

（一）脂质

膜脂质主要由磷脂、胆固醇和糖脂构成。在大多数细胞的膜脂质中，磷脂占总量的70%以上，胆固醇不超过30%，糖脂不超过10%。磷脂、胆固醇和糖脂都是双嗜性分子。磷脂分子中的磷酸和碱基、胆固醇分子中的羟基以及糖脂分子中的糖链均为亲水性基团，分子中的脂肪酸烃链则是疏水性基团。当这些分子在细胞膜上排列时，亲水端会朝向细胞外液或胞质，而疏水的脂肪酸烃链则彼此相对，形成膜内部的疏水区，从而形成脂质双层（lipid bilayer）。膜脂质在体温条件下呈液态，使膜具有流动性。嵌入脂质双分子层中的膜蛋白也因膜脂质的流动性可发生移动、聚集和相互作用。

（二）蛋白质

细胞膜的功能主要是通过膜蛋白来实现的。根据它们在膜上存在的形式，可分为表面蛋白和整合蛋白。表面蛋白（peripheral protein）占膜蛋白的20%～30%，主要是附着在膜的内表面，通过静电引力与脂质的极性基团结合，或以离子键与膜中的整合蛋白相结合。整合蛋白（integral protein）占膜蛋白的70%～80%，其肽链一次或多次反复穿越膜的脂质双层。肽链也具有双嗜性，穿越脂质双层的肽段以疏水性残基为主，位于膜外表面或内表面的肽段则是亲水性的，与穿越脂质双层的肽段连接形成细胞外环或细胞内环。与物质跨膜转运功能有关的蛋白质，如载体、通道和离子泵等都属于整合蛋白。

（三）糖类

细胞膜中糖类主要是寡糖和多糖链，以共价键的形式与膜蛋白或膜脂质结合，形成糖蛋白（glycoprotein）或糖脂（glycolipid）。糖蛋白或糖脂上的糖链仅存在于细胞膜的外侧，通常作为一种标识分子用于分子之间的相互识别，发挥受体或抗原的功能。例如，红细胞膜上ABO血型系统的抗原是由糖蛋白和糖脂上不同的寡糖链所决定的。

二、物质的跨膜转运

细胞膜是细胞与周围环境之间的屏障，对膜两侧物质也具有选择性通透，完成物质跨膜转运。物质跨膜转运的方式有多种，依被转运物质的分子大小、带电性、脂溶性或水溶性以及物质在膜两侧的浓度差异而不同。

（一）单纯扩散

单纯扩散（simple diffusion）是小分子物质跨脂质双层进行的一种简单的物理扩散，没有生物学转运机制参与。脂溶性小分子物质如O2、CO2、N2等能直接溶解在脂质中，通过脂质分子的间隙从膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散（图2-1）。扩散方向和速度取决于膜两侧被转运物质的浓度差与膜对该物质的通透性，而通透性则取决于物质的脂溶性和分子大小。少数较小分子的水溶性物质如水、乙醇、尿素和甘油等，可通过单纯扩散跨膜转运，但扩散速度较慢。较大的极性分子如葡萄糖、氨基酸，难以单纯扩散方式直接通过细胞膜，需要膜上特殊蛋白质的帮助。此外，细胞膜对于各种离子，不论其直径大小，都是不通透的。

（二）易化扩散

大部分水溶性溶质分子和所有离子不能通过单纯扩散进行跨膜转运，而是需要膜蛋白的帮助进行转运。这种在膜蛋白介导下，顺浓度梯度和（或）电位梯度的跨膜转运称为易化扩散（facilitated diffusion）。由于易化扩散是顺浓度梯度和（或）电位梯度进行，所以不需要细胞提供能量，属于被动转运（passive transport）。根据参与易化扩散的膜蛋白不同，将易化扩散分为载体介导的易化扩散和通道介导的易化扩散两种。

1.载体介导的易化扩散

载体（carrier）也称转运体（transporter），是介导小分子物质跨膜转运的膜蛋白。载体介导的易化扩散（facilitated diffusion via carrier）是指水溶性小分子物质，经载体介导，顺浓度梯度和（或）电位梯度进行的被动的跨膜转运。载体可单物质转运，如细胞膜上转运葡萄糖的载体；有的载体也可同时转运两种或两种以上溶质。如果被转运物都向同一方向运动，称为同向转运，其载体称为同向转运体，如钠-葡萄糖同向转运体；如果被转运物彼此反向运动，则称为反向转运，其载体称为反向转运体或交换体，如钠-氢交换体、钠-钙交换体等。载体介导的易化扩散是物质跨膜转运的重要途径。体内许多重要的营养物质，如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等都是通过载体介导的易化扩散进入细胞的。如葡萄糖转运体（glucose transporter，GLUT）可将胞外的葡萄糖顺浓度梯度转运到细胞内。GLUT有1～5五个亚型，分布于不同的组织细胞。胰岛素可增加GLUT4分泌，使肌肉和脂肪等细胞膜上同时存在GLUT1和GLUT4两种葡萄糖载体，从而提高了细胞转运葡萄糖的能力。糖尿病病人常伴有GLUT4数量或功能的下降，是胰岛素抵抗发生的原因之一。

载体介导的易化扩散是通过载体蛋白与被转运物在分子结构上的特异性结合实现的。被转运物与载体经历结合-载体蛋白构象变化-解离的过程，使被转运物从膜的一侧转移到另一侧（图2-2）。

载体介导的易化扩散具有以下特点：①特异性，是指载体与被转运体之间存在特异性选择。例如，体内的葡萄糖载体只能转运葡萄糖而不能转运木糖。②饱和现象，是指当被转运物质的浓度增加到一定程度时，不再随底物浓度的增加而增大。这是由于载体和载体上的结合位点都有一定的数量以及载体蛋白分子构型变化速率有一定限制的缘故。③竞争性抑制（competitive inhibition），是指两种结构相似的物质竞争性地与同一载体上的位点结合，从而出现相互竞争抑制的现象。

2.通道介导的易化扩散

通道包括离子通道和水通道。

（1）离子通道：

离子跨膜转运需要通道蛋白介导。通道蛋白也称为离子通道（ion channel），是一类贯穿脂质双层的、中央带有亲水性孔道的膜蛋白。通过离子通道完成的离子顺浓度梯度和（或）电位梯度跨膜转运，称为通道介导的易化扩散（facilitated diffusion via ion channel）。离子经孔道跨膜流动，无需与脂质双层相接触，使通透性很低的带电离子能以极快的速度通过细胞膜。据测定，经通道扩散的转运速率可达每秒106～108个离子，远大于载体的每秒102～105个离子或分子的转运速率，这是通道与载体之间最重要的区别。此外，离子通道具有离子选择性和门控特性，是区别于简单孔道的两个基本特征，也是其调控离子跨膜转运的基本机制。

通道的离子选择性是指每种通道只对一种或几种离子有较高的通透能力，而对其他离子的通透性很小或不通透。例如，钾通道对K+和Na+的通透性之比约为100∶1；乙酰胆碱受体阳离子通道对小的阳离子，如Na+、K+都高度通透，但不能通透Cl-。根据离子选择性，可将通道分为钠通道、钙通道、钾通道、氯通道和非选择性阳离子通道等。

离子通道的另一个特性是门控特性。在通道蛋白分子内有一些结构或化学基团，在通道内起着“闸门”的作用。多种因素可控制闸门运动，导致通道的开放或关闭，这一过程称为门控（gating）。在静息状态下，大多数通道都是关闭的，只有受到刺激时才会发生分子构象变化，引起闸门开放。离子通道通常可分为受膜电位调控的电压门控通道（voltagegated ion channel），受膜外或膜内化学物质调控的化学门控通道（chemically-gated ion channel），以及受机械刺激调控的机械门控通道（mechanically-gated ion channel）。电压门控通道分子内具有电位感受区，通常是在膜去极化时发生移动，引起分子构象变化和闸门开放（图2-3A）。电压门控通道的开放和关闭还涉及细胞的电活动，相关的门控机制将在细胞电活动一节给予介绍。化学门控通道也称配体门控通道（ligand-gated ion channel），通道本身具有受体功能，是一个兼具通道和受体功能的蛋白分子。例如乙酰胆碱受体阳离子通道在膜外侧有两个乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）结合位点，结合ACh分子后引起通道构象变化和闸门开放（图2-3B）。机械门控通道通常是感受牵张刺激后开放或关闭的。如下丘脑内有些对渗透压敏感的神经元，其质膜上的机械门控通道可在胞外低渗时由于细胞肿胀、质膜张力增加而关闭（图2-3C）。此外，也有少数几种通道始终持续开放，为非门控通道，如神经纤维膜上的钾漏通道，细胞间的缝隙连接通道等。通道的开启和关闭除了调控物质的跨膜转运外，还与信号的跨膜转导和细胞电活动有关。

（2）水通道：

水通道（water channel）由水通道蛋白构成。水通道蛋白又称水孔蛋白（aquaporin，AQP）。水的跨膜转运除了单纯扩散外，还可通过水通道，完成水的快速跨膜转运，如肾小管和集合管上皮细胞对水分子的重吸收。水通道分布广泛，目前已知有11种水通道。除了转运水之外，还可以转运甘油、尿素等物质。

（三）主动转运

某些物质在膜蛋白的帮助下，逆电-化学梯度跨膜转运，称为主动转运（active transport）。按照膜蛋白在转运物质时是否直接分解ATP消耗能量，将主动转运分为原发性主动转运和继发性主动转运。

1.原发性主动转运

细胞直接利用ATP水解产生的能量，将物质逆浓度差或逆电位差跨膜转运的过程称为原发性主动转运（primary active transport）。介导这一过程的膜蛋白称为离子泵。离子泵的化学本质是ATP酶，可将细胞内的ATP水解为ADP，并利用高能磷酸键打开后释放的能量完成离子的逆电-化学梯度的跨膜转运。在哺乳动物细胞上普遍存在的离子泵有钠-钾泵和钙泵等。

钠-钾泵（sodium-potassium pump），简称钠泵（sodium pump），也称Na+-K+-ATP酶。钠泵每分解1分子ATP可将3个Na+泵出胞外，同时将2个K+摄入胞内。由于钠泵的活动，使细胞内K+的浓度约为细胞外液中的40倍，而细胞外液中Na+的浓度约为胞质中的8倍。当细胞内Na+浓度升高或细胞外K+浓度升高时均可激活钠泵，以维持Na+、K+的跨膜浓度梯度。

钠泵消耗的能量在哺乳动物细胞占代谢产生能量的20%～30%，在某些神经细胞可高达70%，可见钠泵的活动对维持细胞正常功能具有重要作用。钠泵的主要生理作用有：①维持细胞内高K+浓度，是胞质内许多代谢反应所必需的。例如核糖体合成蛋白质需要高K+环境。②维持细胞内、外合适的离子浓度，防止Na+内流导致的细胞水肿，保持细胞正常的渗透压和容积。③建立Na+的跨膜浓度梯度，为继发性主动转运提供势能储备。例如，Na+-H+交换、Na+-Ca2+交换以及葡萄糖、氨基酸在小肠与肾小管被吸收的过程中，都是利用Na+的跨膜浓度梯度作为驱动力的。④钠泵活动形成的跨膜离子浓度梯度是细胞产生电活动的前提条件。⑤钠泵活动是生电性的，可直接影响膜电位，使膜内电位的负值增大。

毒毛花苷（哇巴因）是一种钠泵的特异性抑制剂，临床上常使用小剂量的哇巴因类药物抑制心肌细胞膜上的钠泵，通过降低质膜两侧Na+浓度差，减小Na+-Ca2+交换的驱动力，使胞质内Ca2+浓度增加，以增强心肌的收缩能力。

钙泵（calcium pump）是另一种广泛分布的离子泵，也称Ca2+-ATP酶。它位于细胞膜、内质网或肌质网膜。细胞膜钙泵每分解1分子ATP，可将1个Ca2+由胞质转运至胞外；肌质网或内质网钙泵每分解1分子ATP可将2个Ca2+从胞质转运至肌质网或内质网内。钙泵使胞质内游离Ca2+浓度（0.1～0.2μmol/L）仅为细胞外液Ca2+浓度（1～2mmol/L）的万分之一。因此，细胞对胞质内Ca2+浓度的增加非常敏感，经钙通道流入胞质的Ca2+成为触发或激活许多生理过程的关键因素，如肌细胞的收缩、腺体细胞的分泌和突触末梢囊泡内递质的释放等。

除了钠泵和钙泵之外，质子泵也是一个重要的离子泵。质子泵有两种，一种是分布于胃腺壁细胞膜和肾小管闰细胞膜上的H+-K+-ATP酶，主要功能是分泌H+；另一种是分布于各种细胞器膜上的H+-ATP酶，可将H+由胞质转运至溶酶体、内质网和突触囊泡等细胞器内，以维持胞质的中性环境和细胞器内的酸化，使不同部位的酶均能处于最适的pH环境。

2.继发性主动转运

继发性主动转运（secondary active transport）是指物质逆浓度梯度或电位梯度进行的跨膜转运，其驱动力不直接来自ATP的分解，而是利用原发性主动转运所形成的离子浓度梯度。因此，继发性主动转运是载体介导的易化扩散与原发性主动转运相耦联的主动转运系统。

葡萄糖在小肠黏膜上皮的主动吸收为典型的继发性主动转运。它是由Na+-葡萄糖同向转运体和钠泵的耦联活动完成的（图2-4）。用药物抑制钠泵活动后，葡萄糖转运减弱或消失，表明葡萄糖转运对钠泵活动具有依赖性。由于上皮细胞基底侧膜区Na+泵的活动造成细胞内低Na+，在细胞膜内、外形成Na+浓度差，膜上的Na+-葡萄糖同向转运体则利用膜两侧Na+的化学驱动力，将肠腔中的Na+和葡萄糖分子一起转运至上皮细胞内。这一过程中葡萄糖分子的转运是逆浓度梯度进行的。进入上皮细胞的葡萄糖分子可经基底侧膜上另一种葡萄糖载体扩散至组织液，完成葡萄糖在肠腔中的吸收过程。氨基酸在小肠也是以同样的模式被吸收的。

继发性主动转运在细胞内广泛存在，如跨细胞膜的Na+-H+交换、Na+-Ca2+交换、Na+-K+-Cl-同向转运、葡萄糖和氨基酸在小肠黏膜上皮吸收、肾小管上皮重吸收等均属于继发性主动转运。在绝大多数情况下，溶质跨细胞膜转运的动力来自钠泵活动建立的Na+跨膜浓度梯度，而溶质跨细胞器膜转运的动力来自质子泵（H+-ATP酶）活动建立的H+跨膜浓度梯度。例如，去甲肾上腺素被神经末梢重摄取的过程需经过两次跨膜，首先是借助于Na+跨膜梯度，将递质与Na+、Cl-一起，经位于神经末梢细胞膜上的去甲肾上腺素转运体同向转运至胞质，然后再利用H+的跨膜梯度，经位于囊泡膜上的单胺类转运体，与H+反向交换进入囊泡。

（四）出胞和入胞

大分子物质或物质的团块不能直接穿过细胞膜，而是通过形成细胞膜包被的囊泡，以出胞或入胞的方式完成跨膜转运（图2-5）。出胞和入胞过程需要细胞膜消耗ATP，也需要更多蛋白质参与，属于主动性转运过程。

1.出胞

出胞（exocytosis）是指胞质内的大分子物质以分泌囊泡的形式排出细胞的过程。如外分泌腺细胞内酶原颗粒的分泌，内分泌腺细胞内激素的分泌，以及神经纤维末梢神经递质的释放等。分泌物通常在核糖体合成，在高尔基体经膜包裹形成囊泡，这些囊泡逐渐移向细胞膜，并与细胞膜发生融合、破裂，最后将分泌物排出细胞。囊泡所含的大分子物质可不间断地排出细胞，如小肠黏膜杯细胞持续分泌黏液的过程。此外，在受到化学信号或电信号的诱导时将囊泡所含物质排出细胞，如神经末梢递质的释放。

2.入胞

入胞（endocytosis）是指大分子物质或物质的团块（如细菌、细胞碎片等）借助于与细胞膜形成吞噬泡或吞饮泡的方式进入细胞的过程，分别称为吞噬（phagocytosis）和吞饮（pinocytosis）。吞噬只发生在一些特殊的细胞，如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等，形成的吞噬泡直径较大（1～2μm）。吞饮过程则可在几乎所有的细胞发生，形成的吞饮泡直径较小（0.1～0.2μm）。吞饮又可分为液相入胞和受体介导入胞两种。

液相入胞（fluid-phase endocytosis）是指细胞外液及其所含的溶质以吞饮泡的形式连续不断地进入胞内，进入细胞的溶质量和溶质的浓度成正比。

受体介导入胞（receptor-mediated endocytosis）是通过被转运物与膜受体的特异性结合，选择性地进入细胞的入胞方式。被转运物质的分子首先与膜上的受体结合，进入胞质后形成吞饮泡，随后受体与其结合的被转运物分离，完成物质的转运。包含受体的囊泡与细胞膜接触、融合，成为膜的组分，实现受体的再利用。许多大分子物质都是以这种方式进入细胞的，如运铁蛋白、维生素B12转运蛋白、多种生长因子和一些多肽类激素等。人体血浆中的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）也是通过膜上LDL受体介导下入胞而被利用。某些人由于缺乏LDL受体，使LDL不能正常地进入细胞，导致血浆中LDL浓度升高。因LDL的颗粒中含有大量胆固醇，造成高胆固醇血症。