第一节　高血糖症

高血糖症（hyperglycemia）指空腹时血糖水平高于6.9mmol/L（125mg/dl）。当血糖高于其肾阈值9.0mmol/L（160mg/dl）时，则出现尿糖。

在一些生理情况下，有可能发生暂时性的高血糖及尿糖，如情绪激动致交感神经系统兴奋和肾上腺素分泌增加，血糖浓度升高，出现情感性尿糖；或一次性摄入大量糖，致血糖迅速升高，出现饮食性尿糖。生理情况下的暂时性高血糖及尿糖，空腹血糖均属正常，并无更多的临床意义。糖尿病（diabetes mellitus）是临床上常见的高血糖症，是一组以慢性血糖升高，糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起。长期的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱可引发多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等。

高血糖症的病因和发病机制极为复杂，至今尚未完全阐明。胰岛素分泌障碍、胰岛素抵抗、胰高血糖素分泌失调、遗传因素及环境因素等多种原因单一或共同参与高血糖症的发病过程（图4-1）。

胰岛素的量和功能是调控稳定血糖水平的基本条件。胰岛素由胰岛β细胞群分泌，临床上任何原因引起胰岛β细胞结构和功能破坏，均可导致胰岛素分泌障碍，使血液中胰岛素含量降低，出现高血糖症。目前，已发现自身免疫因素、遗传因素及环境因素均与胰岛β细胞的损害有关（图4-2）。

胰岛β细胞的进行性损害是胰岛素分泌不足的关键环节，其中90%是由细胞免疫介导的。

细胞免疫异常在胰岛自身免疫性损伤过程中更显重要。其可能的作用包括：①介导细胞毒性T淋巴细胞针对胰岛β细胞特殊抗原产生的破坏作用；②激活的T淋巴细胞使辅助性T淋巴细胞分泌针对相应抗原的各种抗体；③激活的T淋巴细胞、巨噬细胞释放多种细胞因子，在β细胞自身免疫损伤中起重要作用。

与胰岛β细胞的损伤有关的自身抗体主要包括抗胰岛细胞抗体（islet cell antibody，ICA）、胰岛素自身抗体（autoantibody to insulin，IAA）等，这些抗体的产生可作为胰岛β细胞自身免疫损伤的标志物。

除自身免疫性损害造成的胰岛β细胞坏死外，各种细胞因子或其他介质的直接或间接作用引起β细胞凋亡也占有重要地位。如细胞因子IL-1β、INF-a、IFN-γ可以通过诱导β细胞凋亡而损害胰岛β细胞。

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胰岛素主要作用在肝脏、肌肉及脂肪组织，调节蛋白质、糖、脂肪三大营养物质的代谢和贮存。

（1）对糖代谢的影响：能加速葡萄糖的利用和抑制葡萄糖的生成，即使血糖的去路增加而来源减少，从而降低血糖。①加速葡萄糖的利用：胰岛素能提高细胞膜对葡萄糖的通透性，促进葡萄糖由细胞外转运到细胞内，为组织利用糖提供有利条件，又能促进葡萄糖激酶（肝内）和己糖激酶（肝外）的活性，促进葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖，从而加速葡萄糖的酵解和氧化。并在糖原合成酶作用下促进肝糖原和肌糖原的合成和贮存。②抑制葡萄糖的生成：抑制肝糖原分解为葡萄糖，以及抑制甘油、乳酸和氨基酸转变为糖原，减少糖原的异生。

（2）对脂肪代谢的影响：促进脂肪的合成和贮存，抑制脂肪的分解。糖尿病时糖代谢障碍，脂肪大量动员，产生大量游离脂肪酸在肝脏氧化至乙酰辅酶A，然后变为酮体，若酮体产生过多则出现酮血症。胰岛素能抑制脂肪分解，并促进糖的利用，从而抑制酮体产生，纠正酮血症。

（3）对蛋白质代谢的影响：促进蛋白质的合成，阻止蛋白质的分解。

（4）胰岛素除了能调节三大营养素的代谢和贮存外，还可以促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内。

（5）促进脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）及三磷酸腺苷（ATP）的合成。

胰岛素作用的靶细胞主要有肝细胞、脂肪细胞、肌肉细胞、血细胞、肺脏和肾脏的细胞、睾丸细胞等。另外，葡萄糖在红细胞及脑细胞膜的进出，葡萄糖在肾小管的重吸收以及小肠黏膜上皮细胞对葡萄糖的吸收，都不受胰岛素的影响。

在胰岛素分泌障碍发生中，遗传易感性可能起重要作用，某些相关的基因突变可促发或加重胰岛β细胞自身免疫性损伤过程。

位于6号染色体上的HLA基因对胰岛素分泌障碍具有促进作用。HLA-I类分子由HLA-A、HLA-B和HLA-C基因编码。HLA-Ⅱ类分子由HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR基因编码。现已明确，HLA-DQβ链和HLA-DQα链等位基因对胰岛β细胞免疫损伤的易感性有决定性作用。胰岛β细胞免疫耐受性（immune tolerance）的选择性丧失，可使其易于受到环境因素与特殊细胞膜抗原的相互作用的影响，进而发生自身免疫性损伤。目前认为，最高危性的基因型是DR3/4 DQβ1∗0302/DQβ1∗0201。Ⅰ型糖尿病的患者中大约65%的患者有DR3/DR4的表达，而DQ基因作为DR基因的等位基因表达频率亦有增加。

该基因位于人类染色体2q33，它编码T细胞表面的一个受体，参与控制T细胞增生和调节T细胞凋亡。该受体位于特异性T淋巴细胞表面，参与了多种T细胞介导的自身免疫紊乱。CTLA-4基因外显子l第49位存在A/G的多态性。CTLA-449/A的多态性表达，可以激活各种T淋巴细胞，导致胰岛β细胞自身免疫反应性破坏。

叉头蛋白（forkhead helix box，Fox）是调控多种基因表达的转录因子家族，其中的成员之一FoxP3主要表达于CD4^＋CD25^＋调节性T细胞。CD4^＋CD25^＋T细胞通过对效应细胞的抑制作用，可以诱导自身耐受，在防止发生自身免疫反应中有重要作用。叉头蛋白3基因表达异常，CD4^＋CD25^＋Treg细胞减少，不足以维持自身免疫耐受，经由T细胞介导可引起胰岛β细胞选择性破坏。临床上可见因叉头蛋白3基因突变所导致的X染色体连锁的多发性内分泌腺疾病，带有该突变基因的新生儿在出生几天内就可发生1型糖尿病。外源性刺激使叉头蛋白3基因高表达后，胰岛内调节性T细胞数目增多，糖尿病的发生延迟。

位于8号染色体上的胰岛素启动区内的糖尿病易感基因，影响胸腺中胰岛素基因表达，从而影响胸腺对胰岛素反应性T细胞的选择。

胰岛β细胞破坏的有关环境因素主要有病毒感染、化学因素、饮食因素等，以病毒感染最为重要。

已发现柯萨奇B4病毒、巨细胞病毒、腮腺炎病毒、肝炎病毒、风疹病毒等与胰岛β细胞损伤有关。

已发现四氧嘧啶、喷他脒等化学药物可分别通过对胰岛β细胞的直接毒性作用，选择性使胰岛β细胞快速破坏；或通过化学物质中的-SH基团直接导致胰岛β细胞溶解，并可诱导胰岛β细胞产生自身免疫反应，导致胰岛β细胞进一步损伤。

针对携带HLA DQ/DR易感基因的敏感个体。例如牛奶蛋白与胰岛β细胞表面的某些抗原相似，可以通过“分子模拟机制”，即当抗原决定簇相似而又不完全相同时，诱发交叉免疫反应，出现胰岛β细胞的自身免疫性损害。

在遗传因素的控制和环境因素的影响下，机体胰岛β细胞发生的自身免疫性炎症反应和进行性损害，是导致血液中胰岛素含量绝对降低的中心发病环节。

胰岛素抵抗（insulin resistance）是指胰岛素作用的靶组织和靶器官（主要是肝脏、肌肉和脂肪组织）对胰岛素生物作用的敏感性降低，可引起高血糖症，而血液中胰岛素含量可正常或高于正常。胰岛素抵抗的发病与遗传缺陷高度相关，根据这种缺陷相对于胰岛素受体的位置，可分为受体前、受体和受体后三个水平。

主要指胰岛β细胞分泌的胰岛素生物活性下降，失去对受体的正常生物作用。

胰岛素基因的特定性表达是通过5′端的转录启动子、增强子及负性调控元件组成的上游调控序列，以及该基因的5′端顺式作用元件和细胞内反式作用因子（转录因子）的相互作用来实现的，具有十分复杂的网络式调控体系。其中任何环节出现障碍，如胰岛素基因点突变，可引起一级结构的改变，C肽裂解点的氨基酸不正常，可使胰岛素原转变成胰岛素不完全。变异胰岛素与受体的结合能力或生物活性降低。

根据抗原的来源分为内源性抗体和外源性抗体。内源性胰岛素抗体（insulin antibody）可能系胰岛β细胞破坏所产生，对胰岛素生物活性有抑制作用。外源性胰岛素抗体仅出现于接受过胰岛素治疗的患者，与胰岛素制剂的纯度有关。

是指细胞膜上的胰岛素受体功能下降，或者数量减少，胰岛素不能与其受体正常结合，使胰岛素不能发挥降低血糖的作用。

具有高度特异性的胰岛素受体（insulin receptor，IR）的合成很复杂，其异常多由胰岛素受体基因（insulin receptor gene，IRG）突变所致。位于19号染色体末端的胰岛素受体基因可有65种突变位点，包括错义和无义突变、插入和缺失突变以及复合重排等，可导致受体的结构或功能异常，出现受体数量减少或活性下降。可见于特殊类型的胰岛素抵抗综合征的患者。

1975年Flier等在研究合并黑色棘皮症的胰岛素抵抗综合征患者时发现存在胰岛素受体抗体（insulin receptor antibodies，IRA）。此抗体可与机体细胞膜上的胰岛素受体结合，可竞争性抑制胰岛素与其受体的结合。

胰岛素与靶细胞受体结合后，信号向细胞内传递所引起的一系列代谢过程属胰岛素受体的“下游事件”。在胰岛素敏感的组织细胞胞质内存在两种胰岛素受体底物——IRS-1和IRS-2，它们是传递胰岛素各种生物作用的信号蛋白。当胰岛素受体与胰岛素结合后，激活β亚单位上的酪氨酸蛋白激酶，并使酪氨酸残基磷酸化，从而导致β亚单位活化，并与近膜区的ISR-1结合，引起后者多个酪氨酸残基磷酸化，进而ISR-1能与细胞内某些靶蛋白结合，并使之激活，如激活多种蛋白激酶以及与糖、脂肪和蛋白质代谢有关的酶系，调节细胞的代谢与生长。胰岛素信号转导途径的异常在胰岛素抵抗发生中占有主要的地位。例如，2型糖尿病的致病因素是由于受体后缺陷引起，而与胰岛素受基因突变无关。

胰岛素信号转导途径已知至少有两条，其中主要通过磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）转导途径介导其代谢调节作用，可大致分为4个步骤：①胰岛素经血循环到达相应靶细胞表面，与胰岛素受体的α亚基结合，同时使β亚基在酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，PTK）的作用下产生受体的磷酸化；②受体磷酸化后，其磷酸激酶可使胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate-l，IRS-1）磷酸化并使其激活；③IRS-I上磷酸化的酪氨酸与含有SH2结构域（Src homology domain 2，SH2）的信号分子PI3K结合，依次激活信号转导通路下游的多个信号分子；④通过蛋白激酶、磷酸酶的级联反应发挥胰岛素的生理学效应，如刺激葡萄糖转运体4（glucose transporter 4，GLUT4）转位，促进细胞对葡萄糖的摄取，刺激糖原合酶，调节糖原合成的一系列反应。目前发现，胰岛素信号转导异常主要发生在其中的IRS家族、PI3K、蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB）、糖原合酶激酶 3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）以及 GLUT4水平。

IRS属于细胞质中的适配蛋白，是胰岛素信号转导过程中的主要成员。IRS蛋白的不正常降解、磷酸化异常以及在细胞内的分布异常是导致胰岛素信号转导减弱和胰岛素抵抗形成的主要机制之一。

PI3K是由p85调节亚基和p110催化亚基构成的异源二聚体。PI3K活化后一方面加速含GLUT4的囊泡向膜转运并镶嵌在细胞膜上，调节细胞对葡萄糖的摄取；另一方面抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G-6-Pase）的表达，从而抑制糖异生，增加葡萄糖利用和糖原合成。PI3K的表达和（或）活性降低，会使胰岛素信号无法通过PI3K通路传递，导致葡萄糖摄取和糖原合成受阻，从而出现胰岛素抵抗。IRS基因变异、游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）、TNF-α等均可导致PI3K表达和激酶活性降低。

PKB是PI3K直接的靶蛋白，PKB一旦被激活，一方面使GSK-3 N端丝氨酸9（Ser9）处磷酸化，降低GSK3活性，继而促进糖原合成、抑制糖异生；另一方面PKB还能促进CLUT4向质膜转位，增加对葡萄糖的摄取。PKB表达和（或）活性的改变与胰岛素抵抗的形成和发展有密切联系。

GSK-3是一种多功能丝氨酸/苏氨酸类激酶，在基础状态下有活性，但在胰岛素、EGF、FGF等信号因子的刺激下，其丝氨酸位点发生磷酸化而失活，引起一系列细胞内效应，即启动糖原合成、促进葡萄糖转运等。在胰岛素抵抗患者的肌肉中CSK-3的表达及活性均显著升高。GSK-3的表达及活性升高与胰岛素抵抗的发生、发展有密切关系。

肌肉和脂肪细胞对胰岛素刺激的葡萄糖摄取主要是通过对胰岛素敏感的GLUT4来进行。GLUT4的表达减少、易位受阻及含GLUT4的囊泡不能与细胞膜融合等因素，均与胰岛素抵抗的发生有密切关系。

综上所述，胰岛素抵抗的发生机制是错综复杂的，涉及多因素的相互作用、相互影响（图4-4）。胰岛素信号转导障碍则是产生胰岛素抵抗和高血糖症的主要发生机制，也是当今研究的热点。但其中许多机制尚未完全明确，如细胞骨架与胰岛素信号转导关系的研究等。

胰高血糖素（glucagon）是由胰岛α细胞分泌的由29个氨基酸残基组成的直链多肽，与胰岛素的作用相拮抗，也是维持血糖稳态的关键性调节激素。血糖浓度是负反馈调节胰高血糖素分泌的主要因素。胰岛素可通过降低血糖而间接促进胰高血糖素分泌，也可通过旁分泌方式，直接作用于邻近α细胞，抑制其分泌；交感神经兴奋亦可促进胰高血糖素分泌。高胰高血糖素血症所致的肝葡萄糖生成（糖原分解和糖异生）过多是高血糖发病机制的重要环节。

胰岛素是抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素的主要因素，胰岛素缺乏造成其通过IRS-1/PI3K途径对胰高血糖素分泌的抑制作用减弱。

长时间的高血糖可降低胰岛α细胞对血糖的敏感性，导致葡萄糖反馈抑制胰高血糖素分泌的能力下降或丧失。胰高血糖素对进食刺激的反应放大，其水平异常升高。高血糖可以使α细胞产生近似于对血糖无反应的状况，原因可能是预先下调葡萄糖敏感点位。

胰高血糖素可以调节β细胞的cAMP生成，cAMP可进一步激活肝细胞内的磷酸化酶、脂肪酶及与糖异生有关的酶系，加速糖原分解，脂肪分解及糖异生，同时减少胰岛素分泌。胰高血糖素对β细胞的这一刺激作用可能是通过胰高血糖素受体和胰高血糖素样肽1（glucagon like peptide-1，GLP-1）受体的双活化实现的。

糖尿病时高胰岛素血症与高胰高血糖素血症可以同时存在，胰岛素水平的升高并不能抑制胰高血糖素的分泌，提示胰岛α细胞存在胰岛素抵抗。α细胞胰岛素抵抗是由于胰岛素受体后信号转导通路受损所致，其原因可能与血中的游离脂肪酸增加，脂毒性作用导致细胞的氧化应激反应有关。

肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等肝脏疾病，可引起糖耐量减退，血糖升高。其主要机制是：①继发性胰岛功能不全；②胰高血糖素灭活减弱，糖代谢的酶系统破坏、功能结构改变，糖吸收、利用障碍；③胰岛素抵抗；④肝病治疗中使用过多的高糖饮食、大量皮质激素和利尿剂的应用等。

尿毒症、肾小球硬化等肾功能严重障碍时，由于对胰岛素有不同程度的抗拒，肝糖原分解增强，同时肾糖阈的改变，也可引起高血糖。

主要与体内儿茶酚胺、皮质激素及胰高血糖素分泌增高有关，可见于外科手术、严重感染、大面积创伤、烧伤、大出血、休克等。

体内除直接参与血糖调控的胰高血糖素外，肾上腺素、糖皮质激素、生长激素等均属胰岛素的拮抗性激素，这些激素水平升高，可明显提高机体的能量代谢水平，可见于肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、甲亢、库欣综合征等疾病。

妊娠时胎盘可产生雌激素、黄体酮、催乳素和胎盘生长激素等多种拮抗胰岛素的激素，还能分泌胰岛素酶，加速胰岛素的分解。

重组人生长激素（recombinant human growth hormone，r-hGH）可明显升高血糖，甚至引起难以控制的高血糖症。使用抗精神病药物治疗的患者，胰岛素抵抗指数上升。免疫抑制剂他克莫司（tacrolimus，FK506）可抑制钙调磷酸酶的活性，驱动蛋白重链的去磷酸化，进而抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。

肥胖、高脂血症、某些肌病及遗传病、有机磷中毒等，均可引起高血糖。

高血糖对机体的影响可以分为急性严重代谢紊乱和多系统损害。急性严重代谢紊乱包括糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）和高血糖的高渗状态，多系统损害包括高血糖引起的心血管系统、神经系统、免疫系统、血液系统等影响及感染等并发症的出现。

①高血糖引起高渗状态，血糖升高引起细胞外液渗透压增高，水从细胞内转移至细胞外，可导致细胞内液减少，引起细胞脱水。脑细胞脱水可引起患者不同程度的意识障碍或昏迷，称为高渗性非酮症糖尿病昏迷。②血糖浓度高于肾糖阈，肾小球滤过的葡萄糖多于肾小管重吸收的葡萄糖，葡萄糖在肾小管液中的浓度升高，小管液中的渗透压明显增高，阻止了肾小管对水的重吸收，丢失大量的细胞外液，从而出现渗透性利尿和脱水，临床表现为糖尿、多尿、口渴。

高血糖症时，由于机体不能很好地利用血糖，导致机体三大营养物质代谢紊乱，不但血糖明显升高，而且脂肪分解增加和蛋白质合成减少，分解增加。脂肪分解加速，血中游离脂肪酸增加，脂肪酸在肝脏经β氧化产生大量乙酰辅酶A，由于糖代谢紊乱，草酰乙酸的供应不足，导致乙酰辅酶A不能进入三羧酸循环氧化供能而缩合成酮体。酮体包括β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮。蛋白质合成减少，分解增加，导致血液中成糖、成酮的氨基酸增加，进一步升高了血糖和血酮体，发展为酮症酸中毒和高钾血症（图4-5）。

高血糖时，血红蛋白两条β链N端的缬氨酸可与葡萄糖化合生成糖化血红蛋白。血糖和血红蛋白的结合生成糖化血红蛋白是不可逆反应，并与血糖浓度成正比，且保持120天左右，由于血红蛋白发生糖基化，且组织蛋白也发生非酶糖化，生成糖化终产物。糖化终产物刺激糖、脂及蛋白质，自由基生成增多，导致相应的组织结构变化（图4-6）。

高血糖对心血管系统的影响是多方面的：①急性高血糖可引起心肌细胞凋亡，进而损伤心功能；②高血糖可引起内皮细胞黏附性增加、新血管生成紊乱、血管渗透性增加、炎症反应、血栓形成等；③高血糖可以增加血液黏滞度和血中钠尿肽水平；④高血糖引起血管基底膜增厚。微血管的典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚，病变主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，其中尤以高血糖肾病和视网膜病最为重要；而大血管病变可导致动脉粥样硬化的发生，主要侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体外周动脉等，引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。

高血糖所引起的神经病变包括外周神经病变和自主神经病变，其发生机制可能与高血糖所致的代谢或渗透压张力的改变有关。高血糖是急性脑损伤的促发因素之一，它在导致脑缺血的同时还可继发神经元的损伤、增加脑卒中的概率。

高血糖对免疫系统的影响主要表现为使吞噬细胞的功能降低。其发生机制是：①高血糖减弱中性粒细胞和单核细胞的黏附、趋化、吞噬和杀菌等作用；②高血糖可升高血中超氧化物浓度及硝基酪氨酸（nitrotyrosine，NT）水平。血中升高的硝基酪氨酸则可以诱导心肌细胞、内皮细胞、神经元细胞的凋亡。

血糖增高极易发生念珠菌和其他一些罕见菌的感染；长期尿糖阳性的女性易发生阴道炎。

高血糖可引起血液凝固性增高，导致血栓形成。

高血糖可导致视网膜中微循环障碍和微血管基底膜增厚。长期高血糖可引起晶状体肿胀，出现空泡，某些透明蛋白变性、聚合、沉淀，导致白内障。

高血糖时，由于组织蛋白糖基化（glycosylation）作用增加和血管病变，皮肤出现萎缩性棕色斑、皮疹样黄瘤。

长期血糖增高所引起的代谢紊乱、血管病变，可导致骨和关节的病变，如关节活动障碍、骨质疏松等。

合理的饮食有利于控制高血糖，减轻体重，改善代谢紊乱；同时可以减轻胰岛β细胞的负担，使胰岛组织得到适当恢复；并可减少降糖药物的剂量。

长期、合理地运动可降低机体儿茶酚胺的分泌，血浆胰岛素水平降低，上调胰岛素受体数提高肌肉等组织对胰岛素的敏感性和葡萄糖的利用能力。同时，可以增强外周组织的脂蛋白酶活性，提高肌肉利用脂肪酸能力，改善脂质代谢紊乱，降低血脂水平，控制体重。

口服药物包括增加胰岛素敏感性或刺激胰岛素分泌的药物。如磺酰脲类药物格列本脲、格列吡嗪、格列奇特等，主要作用是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，使血糖降低。

应用外源性的胰岛素可快速有效的降低血糖浓度，控制高血糖症；或作为体内胰岛素绝对缺乏的终身替代治疗，有可能延缓自身免疫对胰岛β细胞的损害。在使用降糖药物尤其是胰岛素时，应密切监测血糖水平，根据血糖水平及时调整降糖药物的剂量。

可进行胰腺移植、胰岛细胞移植、干细胞治疗等，以替代损伤的胰岛β细胞分泌胰岛素。