第三节　丙型病毒性肝炎

一、临床特点

急慢性丙肝病毒感染者，其中无症状的慢性丙肝病毒感染者具有重要的传染源意义。

输血及血制品曾是最主要的传播途径，70%以上输血后肝炎是丙肝。随着筛查方法的改善，此传播方式已得到明显控制。静脉吸毒、针刺、文身、使用非一次性注射器和针头、器官移植、骨髓移植及血液透析患者是高危人群。

多个性伴侣及同性恋者为高危人群。

散发的HCV感染者中40%无明确输血及血制品注射史，与生活密切接触感染有关。

HCV RNA阳性母亲传播给新生儿的几率为4%～7%。

人群普遍易感，抗HCV并非保护性抗体，感染后无保护性免疫。

呈全球流行，HCV的感染率约为2.8%，有超过1.85亿人感染HCV，每年约35万人因HCV感染导致死亡。2006年全国血清流行病学调查显示，我国1～59岁人群抗HCV流行率为0.43%，在全球范围内属HCV低流行地区。

潜伏期2周～6个月，平均40天。

成人急性感染HCV症状较轻，多无黄疸，以ALT升高为主，极少引起肝衰竭。表现为乏力、食欲减退、皮肤、双目黄染。大约最高50%的急性HCV感染者可自发清除病毒，达到痊愈，多发生于出现症状后的12周内。

HCV RNA持续6个月仍未清除者为慢性感染，丙型肝炎慢性化率为55%～85%。症状较轻，隐匿性强，表现出轻度乏力、食欲减退、腹胀等症状。可出现ALT反复升高，持续HCV RNA阳性。约有1/3的慢性HCV感染者肝功能持续正常，肝脏活检可发现慢性肝炎表现，甚至肝硬化。

肝硬化发生失代偿年发生率为3%～4%。一旦发生肝硬化，10年生存率约为80%，如出现失代偿，10年的生存率仅为25%。失代偿期肝硬化可因食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病、感染等并发症的发生，生存率明显降低。

临床少见。

单纯感染HCV极少引起肝衰竭，重叠感染其他病毒，如HBV时可发展至肝衰竭。

肝硬化合并脾功能亢进时可出现血三系的下降。黄疸时出现尿胆原、尿胆红素阳性。

急性肝炎时ALT较AST升高明显；黄疸明显时血清TBiL升高明显；肝硬化时ALB下降，A/G倒置，CHE下降；PT延长，PTA＜40%，TBiL进行性上升，提示肝衰竭。

HCV抗体并非保护性抗体，是HCV感染的标志。对于抗体阳性者，应进一步检测HCV RNA，以确定是否为现症感染。一些自身免疫性疾病患者可出现抗HCV假阳性，血液透析和免疫功能缺陷或合并HIV感染者可出现抗HCV假阴性，急性丙型肝炎患者可因为抗HCV检测处于窗口期出现抗HCV阴性。因此，HCV RNA检测有助于确诊这些患者是否存在HCV感染。

应当采用基于PCR扩增、灵敏度和精确度高并且线性范围广的方法。适用于HCV现症感染的确认、抗病毒治疗前基线病毒载量分析，以及抗病毒治疗过程中及治疗结束后的应答评估。

HCV基因易变异，目前可至少分为6个基因型及多个亚型，按照国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型（如1a、2b、3c等）。HCV RNA基因分型有助于制订个体化抗病毒治疗方案，预测抗病毒治疗应答及预后。

常用的影像学诊断方法包括腹部超声检查、CT、MRI或MR等，通过肝脏形态、门脾静脉内径、脾脏大小以及腹水有无等判断肝硬化及并发症，发现和鉴别HCC等占位性病变。

计算公式为（AST/ULN）×100/PLT（10⁹/L），可用于肝硬化的评估，成人APRI评分>2，预示患者已经发生肝硬化。

计算公式为（年龄×AST）/（PLT×ALT的平方根），可用于显著肝纤维化的诊断，成人FIB-4指数＞3.25，预示患者已经发生显著肝纤维化。

操作简便、重复性好，能够较准确地识别轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化；但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小及操作者的经验等因素影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积及脂肪变等多种因素影响。对HCV肝纤维化分期的诊断较为可靠，对肝硬化的诊断更准确。结合血清学等无创指标，可以提高显著肝纤维化的诊断准确率。

肝活组织检查对丙型肝炎的诊断、炎症活动度和纤维化分期评价、疗效和预后判断等方面至关重要。丙型肝炎的组织病理学与其他病毒性肝炎相似，可有小叶内及汇管区炎症等多种病变，可见不同程度的汇管区周围界面炎，汇管区内较常见淋巴细胞聚集性浸润及淋巴滤泡形成，较易见小胆管损伤，往往存在不同程度的肝纤维化，包括汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成等，肝纤维化进一步发展，可出现小叶结构失常，肝细胞结节性再生，假小叶结构形成，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎症病变消退，组织学上肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转。

慢性丙型肝炎肝组织炎症坏死的分级（G）、纤维化程度的分期（S），推荐采用国际上常用的METAVIR评分系统（见附表1-2、附表1-3）。

二、诊断

诊断标准

有明确的就诊前6个月以内的流行病学史，如输血史、应用血制品史或明确的HCV暴露史。

乏力、食欲减退、恶心和肝区疼痛等，可伴低热，轻度肝肿大，少数患者出现黄疸。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。

ALT呈轻中度升高，也可在正常范围之内，有明确的6个月内抗HCV和（或）HCV RNA检测阳性结果的检测史。HCV RNA常在ALT恢复正常前阴转，ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者较少。

有上述（1）+（2）+（3）或（2）+（3）者可诊断。

①HCV感染超过6个月，或有6个月以前的流行病学史，或发病日期不明。②抗HCV及HCV RNA阳性，肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎。③根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析。

肝活检病理诊断可以判定肝脏炎症分级和纤维化分期。

包括类风湿关节炎、眼口干燥综合征、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉病等，可能是机体异常免疫反应所致。

三、鉴别诊断

急性丙型肝炎需与其他急性病毒性肝炎（HAV、HBV、HEV），巨细胞病毒（CMV）、EB病毒、疱疹病毒感染，药物性肝损伤等所致的肝损伤鉴别。慢性丙型肝炎需要与CHB、脂肪肝、药物性肝损伤、自身免疫性肝病等慢性肝病相鉴别。

四、治疗原则

抗病毒治疗的目标是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，逆转肝纤维化，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，提高患者的长期生存率与生活质量，预防HCV传播。

包括适当休息、合理饮食、心理干预等。

首选DAAs方案，但在DAAs获取困难时，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（PR）也是现阶段可接受的抗病毒治疗方案。

应用于所有基因型HCV现症感染，同时无治疗禁忌证的患者。

Peg IFN-α和利巴韦林治疗的绝对禁忌证和相对禁忌证见表1-7。如果患者具有绝对禁忌证，应考虑使用以DAAs为基础的方案。如患者具有相对禁忌证，而DAAs获取困难，则应充分考虑患者的年龄、对药物的耐受性、伴随的非HCV感染相关的其他疾病的严重程度、患者的治疗意愿及HCV相关肝病进展情况等综合因素，全面衡量后再考虑是否应用PR方案。

目前我国批准用于慢性丙型肝炎的治疗药物为Peg IFN-α、普通 IFN-α 和 RBV。Peg IFN-α-2a给药剂量为 180μg，每周 1 次皮下注射；Peg IFN-α-2b推荐剂量为1.5μg/kg每周1次皮下注射。具体治疗方案和疗程见表1-8。

治疗前监测：治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、自身抗体、血糖、尿常规、眼底，可检测IL-28B基因分型。

生物化学指标检测：治疗期间每个月检查ALT，治疗结束后6个月内每2个月检测1次。即使患者HCV未能清除，也应定期复查ALT。

病毒学检查：在治疗过程中采用敏感、准确的HCV RNA检测方法监测疗效。在基线及治疗4、12、24、48周以及治疗结束后24周，检测血清HCV RNA水平有助于监测疗效并指导疗程的决策。

不良反应的监测：所有患者在每次随访中均应评估不良反应，包括严重乏力、抑郁、失眠、皮肤反应和呼吸困难等。IFN-α和利巴韦林对血液学的不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、血小板计数降低和淋巴细胞减少。所有患者在治疗过程中每12周、治疗结束后每3～6个月检测甲状腺功能；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者，治疗前应做心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应停药并密切防护，给予相应治疗。

所有初治或经治的HCV感染导致代偿期或失代偿期的慢性肝病患者。

除了部分DAAs将失代偿肝硬化列为禁忌证外，目前的临床研究暂未有关于DAAs绝对禁忌证的报道。部分DAAs的代谢产物对肾功能的影响暂未确定，严重肾功能受损患者的使用需慎重。DAAs是否适宜在儿童中应用也暂不确定，尚需要进一步的研究数据证实。

2016年已在欧洲批准的DAAs见表1-9。

CHC无肝硬化或代偿期（Child-Pugh A级）肝硬化或合并HIV感染者各基因型（GT）的无干扰素联合治疗方案见表1-10。失代偿期肝硬化基因1、4、5、6型可采用SOF/LDV+RBV、SOF/VEL+RBV、SOF+DCV+RBV；基因2、3型可采用 SOF/VEL+RBV、SOF+DCV+RBV。

（1）合并HBV感染者：与单独HCV感染者治疗方案相同，若有HBV抗病毒指征，可同时服用NAs药物。

（2）合并慢性肾损害：轻、中度肾损害[eGFR≥30 ml/（min·1.73m²）]的HCV感染者不需调整DAAs剂量，但需密切监测。重度肾损害[eGFR＜30ml/（min·1.73m²）]及行血液透析的终末期肾病患者需要在专科治疗，并密切监测。

（3）静脉吸毒者：应该定期检测抗HCV，如果为阴性，每年检测1次。建议为该人群提供相关咨询服务，如果有肝病进展的证据，需戒酒、戒毒。吸毒者的抗HCV方案与非吸毒者相同，治疗过程中不需要调整美沙酮及丁丙诺啡剂量，但需监测阿片类药物的毒性反应。

（4）伴或不伴有血红蛋白病的患者，抗HCV指征及治疗方案无差异。该类患者予无干扰素方案治疗且不加用利巴韦林。

（5）儿童丙肝的治疗：有明显肝纤维化时（F2以上）开始治疗。目前被批准的儿童抗病毒治疗药物为普通IFN-α或Peg IFN-α，适合2岁以上的儿童。目前，DAAs均未做儿童的临床研究，尚无儿童用药指征。

（6）HCV感染肝移植患者：一旦出现HCV RNA 阳性，及时抗病毒治疗。首选DAAs联合治疗方案，肝移植超过3个月的患者也可以应用IFN-α的治疗方案。

（1）基因1、4、5或6型患者，SOF/LDV治疗8周；SOF/VEL或SOF+DCV可用于所有基因患者，疗程8周。

（2）单用Peg IFN-α治疗，若早期病毒应答佳，持续治疗12周；若应答不佳，则考虑联合或不联合利巴韦林抗病毒治疗，疗程持续48周。

（3）HIV患者合并急性HCV感染，且基线HCV RNA> 6 log₁₀ IU/ml时，可予DAAs联合治疗12周或PR治疗24周。

五、并发症

HCV具有嗜肝细胞和嗜淋巴细胞特性，相关的疾病不限于肝脏，肝外表现包括肾小球肾炎、甲状腺炎、2型糖尿病、胰岛素抵抗以及皮肤疾患如迟发型皮肤卟啉病、扁平苔藓。慢性HCV感染者易出现认知功能缺陷、疲乏和抑郁。

六、预防

符合抗病毒治疗的急慢性丙肝病毒感染者尽可能接受治疗，且不能捐献血液、组织器官，凡现症感染者不能从事食品加工、饮食服务、托幼保育等国家明文规定的职业或工种。

提倡使用一次性注射用具，各种医疗器械及用具实行一用一消毒措施，对带血及体液污染物应严格消毒处理，严格遵循医院感染管理中的预防原则，严格管理理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等所用的器具。

加强血制品管理，对献血员采用最敏感的方法筛查抗HCV。

注意个人卫生，接触患者后用肥皂和流动水洗手，杜绝共用剃须刀和牙具等用品；若性伴侣为HCV RNA阳性者，应采用安全套。

目前尚缺乏特异性免疫预防措施。

七、随访与监测

对抗病毒治疗期间和治疗后的HCV RNA水平进行定期监测，应使用灵敏度高的实时定量PCR方法（检测下限＜15IU/ml）。不能进行HCV RNA检测时，HCV核心抗原可作为替代指标。

接受DAAs治疗的患者，在治疗前，治疗后2周、4周，治疗结束时及时及结束后12周、24周检测HCV RNA水平。每次就诊时，均应评估其临床副作用。治疗期间，应了解药品说明书中指出的具有相互作用的其他药物，如果可能的话，停止有相互作用的合并用药，或者转换为具有较少相互作用的合并用药。

接受利巴韦林治疗的患者，在治疗的第2、4周，然后每隔4～8周，评估血液方面的不良反应。治疗期间及结束6个月内，育龄期女性和（或）她们的男性伴侣必须在使用RBV时以及停药后6个月采取有效的避孕措施。

（黄群）