病案14 男56岁,头痛、发热
主诉:反复头痛伴呕吐1+月,发热10+天。
现病史:1+月前患者受凉后出现头痛,呈剧烈疼痛,伴呕吐,呕吐物为胃内容物,起始时呈喷射性呕吐,伴头晕,无视物模糊,伴咳嗽、咳痰,为白色黏痰,无牵丝,伴乏力、纳差、厌油,无发热、寒战,无呕血及咯血,无腹痛、腹泻及黑便等不适。患者就诊于当地医院,予以药物治疗(具体不详),症状无明显好转。随后至成都某三级医院就诊,查“血常规:白细胞1.32×109/L;HIV初筛阳性;腰椎穿刺:脑脊液压力冲管,有核细胞计数50×106/L、葡萄糖2.89mmol/L,查见隐球菌”,予以“脱水”对症支持治疗(具体不详)后,上述症状稍有好转出院。10+天前,患者无明显诱因出现发热,自诉最高体温达39℃,夜间发热为主,伴剧烈头痛,伴呕吐(自诉非喷射性),进食后明显,无尿频、尿急、尿痛等不适。患者为求进一步治疗于我院门诊就诊,门诊以“颅内感染”收入院。自患病以来,精神、饮食、睡眠差,大小便未见异常,体重下降约10kg。
既往史:既往健康,幼时曾有“脊椎骨折”病史。
个人史:出生于甘孜藏族自治州,有冶游史。
家族史:父亲、母亲健康,无特殊疾病史。
体格检查
一般情况:T 38.5℃、P 92次/分、R 20次/分、BP 106/73mmHg,慢性病容,全身淋巴结无肿大。
头颅五官:未见异常。
颈部:甲状腺不大。
胸部:心率92次/分,律齐,未闻及明显病理性杂音,双肺未闻及明显干湿啰音。
腹部:腹软,无压痛、反跳痛及肌紧张。
脊柱四肢:未见异常。
皮肤黏膜:未见异常。
神经精神:颈阻阳性,余脑膜刺激征及病理征未见异常。四肢肌张力正常。
辅助检查:血常规:白细胞0.950×109/L、红细胞3.03×1012/L、血红蛋白88g/L。大小便常规未见明显异常。
【病史特点】
1.患者中年男性,反复头痛伴呕吐1+月,发热10+天。
2.患者剧烈头痛,伴呕吐胃内容物,起始时呈喷射性呕吐,伴发热,最高体温达39℃,颈阻阳性。
3.幼时曾有“脊椎骨折”病史,有冶游史。
4.家族史无特殊。
5.血常规:白细胞0.950×109/L、红细胞3.03×1012/L、血红蛋白88g/L。
【全科诊疗计划】
1.全面的诊断及对应的处理
(1)头痛、发热待诊
1)隐球菌性脑膜炎?患者中年男性,有冶游史,院外查HIV阳性,有头痛、喷射性呕吐、发热等症状,入院测体温38.5℃,颈阻阳性,院外脑脊液检查:压力冲管,且脑脊液查见隐球菌,故诊断,必要时可再做腰椎穿刺脑脊液送检。处理:脱水对症,抗真菌治疗。
2)结核性脑膜炎?患者中年男性,出生于甘孜藏族自治州,有头痛、喷射性呕吐、夜间发热为主等症状,入院测体温38.5℃,颈阻阳性,院外脑脊液检查:压力冲管,院外脑脊液有核细胞计数50×106/L,有该病的可能,但脑脊液未查见抗酸杆菌,故依据不足,可再做腰椎穿刺脑脊液抗酸杆菌涂片、培养,完善结核菌素试验、结核抗体、血沉、干扰素等进一步鉴别。先对症处理,完善相关检查后再决定是否抗结核治疗。
3)颅内肿瘤?患者中年男性,有头痛、发热、呕吐、视物模糊症状,院外腰椎穿刺提示脑脊液压力增高,目前不能除外该病的可能,可完善头颅CT进一步明确。先对症处理,完善CT后如有颅内占位,考虑手术治疗。
4)血流感染如隐球菌?患者有发热,院外测体温达39℃,入院测38.5℃,故有该病的可能,可完善血培养、骨髓培养进一步明确。先抗真菌治疗,完善血培养、骨髓培养+药敏。
5)血液系统疾病如嗜血细胞综合征、淋巴瘤?患者有发热,院外查血常规提示白细胞、红细胞减少、贫血,但查体全身浅表淋巴结未见肿大,目前依据不足,可完善胸腹增强CT、骨穿进一步明确。先对症处理,抗感染治疗,同时完善相关检查。
(2)艾滋病?患者中年男性,有冶游史,院外初筛HIV阳性,可行确诊试验进一步明确。
2.预防接种:
暂无。
3.健康维持:
暂无。
【结果】
辅助检查:血常规:白细胞0.950×109/L、红细胞3.03×1012/L、血红蛋白88g/L。超敏C-反应蛋白:137.52mg/L。降钙素原:0.23ng/ml。血沉:48mm/60min。G试验:245.1pg/ml。肝肾功能、凝血、TORCH、呼吸道九项未见明显异常。CD3/CD4/CD8绝对计数:CD3+CD4+5个/μl。腰椎穿刺:脑脊液压力185mmH2O、有核细胞计数220×106/L、总蛋白0.6g/L、葡萄糖2.20mmol/L、氯118.6mmol/L;脑脊液涂片查见隐球菌。骨髓培养及血培养均查见隐球菌。成都市疾控中心:HIV确诊试验(+)。头颅、胸部、腹部CT均未见明显异常。
【修订全科诊疗计划】
1.全面的诊断及对应的处理
(1)隐球菌性脑膜炎:
予以甘露醇脱水,两性霉素B、氟胞嘧啶抗真菌。
(2)血流感染(隐球菌):
予以抗真菌,地榆升白片、特尔津升白细胞,白蛋白、氨基酸支持等治疗。
(3)艾滋病:
予以胸腺五肽、静脉注射用人免疫球蛋白增强免疫等支持治疗;后续转到传染病医院抗HIV高效抗反转录病毒治疗。
2.预防接种:
暂无。
3.健康维持:
暂无。
【治疗效果】
1周后患者未再发热,头痛、呕吐缓解,2周后继续氟康唑巩固治疗,并到传染病医院行抗HIV高效抗反转录病毒治疗。
【讨论】
隐球菌属在真菌分类上归入半知菌亚门、芽孢菌纲、隐球酵母目、隐球酵母科,引起人类感染的隐球菌主要是新型隐球菌和格特隐球菌。隐球菌可以感染人体的任何组织和器官,最常见的部位是中枢神经系统,其次为肺部和皮肤。在免疫功能正常的人群中,隐球菌的感染率约为10万分之一;在免疫抑制患者中,隐球菌感染的发病率为5%～10%;在AIDS患者中,隐球菌的感染率可高达30%,病死率很高,如不治疗可达100%。
临床表现
隐球菌病治疗成败的关键在于患者的免疫状态、感染部位、抗真菌药物的毒性和患者的基础疾病。中枢神经系统的感染通常表现为脑膜炎或脑膜脑炎,极少数表现为单个或多个局灶性肿块损害(隐球菌肉芽肿)。主要临床表现是发热、渐进性头痛、精神和神经症状(精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等)。随着病情进一步进展,可能出现脑神经麻痹(听觉、视觉障碍)和视盘水肿,甚至出现运动、感觉障碍,小脑功能障碍,癫痫发作和痴呆等临床表现。中枢神经系统感染可伴发肺部或其他播散性感染,但大多数不伴有其他感染的临床表现。无论中枢神经系统感染是否伴发其他部位感染,其治疗选择是一样的。
诊断
对于隐球菌病,如果能够早期诊断并且控制基础疾病,大部分的隐球菌病是可以治疗的。诊断依据:患者的临床症状、体征和脑脊液常规、生化及影像学检查对诊断具有重要价值。脑脊液真菌涂片、培养和隐球菌乳胶凝集试验结果中的任何一项阳性都可以确诊隐球菌中枢神经系统感染。隐球菌感染可能出现的并发症,包括颅内压升高、免疫重建炎症综合征(IRIS)、耐药现象和隐球菌球。
治疗
1.隐球菌性脑膜脑炎治疗的3个关键原则:
①脑膜脑炎采用杀菌剂诱导治疗,如多烯类联合氟胞嘧啶,随后氟康唑维持治疗;②颅内压升高和免疫重建炎症综合征的早期诊治至关重要;③肾功能受损的患者可以使用两性霉素B含脂制剂。治疗目标:消除或减轻临床症状,治愈感染,消除脑脊液中的隐球菌,预防中枢神经系统后遗症。罹患隐球菌性脑膜脑炎根据不同的危险因素分为3组:①HIV感染患者;②器官移植受者;③非HIV感染患者、非器官移植受者。
2.隐球菌性脑膜脑炎的治疗推荐
(1)HIV感染患者(表14-1)
1)初始治疗:两性霉素B(AmB)去氧胆酸盐[AmBd,0.7～1.0mg/(kg·d),静脉滴注]联合氟胞嘧啶[100mg/(kg·d),分4次口服,静脉制剂可用于严重病例,或无口服制剂时],疗程至少2周,序贯氟康唑[400mg/d或6mg/(kg·d)]至少8周。肾功能损害者,可使用AmB含脂制剂(LFAmB)替代AmBd,包括AmB脂质体[3～4mg/(kg·d),静脉滴注]和AmB脂质复合体[ABLC,5mg/(kg·d),静脉滴注]至少2周。备选的诱导和巩固方案推荐强度从强到弱。
2)维持(抑制)治疗和预防治疗:氟康唑(200mg/d口服)。伊曲康唑(200mg bid口服;强烈建议监测血药浓度)。AmBd(1mg/kg,qw,静脉滴注),不如吡咯类有效,并且可能会继发导管相关感染,所以仅用于无法耐受吡咯类的患者。
3)抗真菌治疗后2～10周可以进行抗HIV高效抗反转录病毒治疗(HAART)。如果进行HAART的患者CD4细胞计数>100个/μl,并且连续3个月HIV RNA低于检测下限或非常低,可以停止维持治疗(抗真菌药物疗程至少12个月);如果CD4细胞计数<100个/μl,需重新开始维持治疗。对于无症状的隐球菌抗原检测阳性患者,需进行腰椎穿刺检查脑脊液和血培养。如果结果阳性,按症状性脑膜炎和(或)播散性隐球菌治疗。如果没有脑膜炎的依据,采取维持治疗,如氟康唑(400mg/d口服),直到免疫功能恢复。
(2)器官移植受者的治疗推荐(表14-2)。
(3)非HIV感染,非器官移植受者的治疗方案(表14-3)。
3.非中枢神经系统隐球菌病治疗方案(表14-4)。
4.特殊人群的治疗
(1)妊娠妇女:
对于播散性感染和中枢神经系统感染,采用AmBd或LFAmB,联合或不联合氟胞嘧啶。氟胞嘧啶为妊娠期C类药物,因此使用前必须仔细权衡利弊。分娩后给予氟康唑,在孕期前3个月避免使用氟康唑,孕期最后2个月,需考虑是否有必要在妊娠期使用氟康唑。对于局限和稳定的肺部隐球菌病,密切随访,分娩后给予氟康唑治疗。产后注意防止免疫重建炎症综合征的发生。
(2)儿童:
中枢神经系统和播散性感染的诱导与巩固治疗采用AmBd[1mg/(kg·d),静脉滴注]联合氟胞嘧啶[100mg/(kg·d),分4次口服]治疗2周(非HIV感染,非移植患者,依据成人方案治疗),序贯氟康唑[10～12mg/(kg·d),口服]治疗8周。无法耐受AmBd的患者,可以使用AmB脂质体[5mg/(kg·d)]或ABLC[5mg/(kg·d)]。氟康唑维持治疗[6mg/(kg·d),口服]。接受高效抗反转录病毒治疗(HAART)的患儿,何时终止维持治疗尚无研究资料支持,需要个体化。隐球菌肺炎,使用氟康唑[6～12mg/(kg·d),口服],治疗6～12周。
(3)医疗资源贫乏地区:
没有氟胞嘧啶的地区,中枢神经系统感染和播散性感染,诱导治疗AmBd[1mg/(kg·d),静脉滴注]治疗2周,或AmBd[0.7mg/(kg·d),静脉滴注]联合氟康唑(800mg/d,口服)治疗2周,序贯氟康唑(800mg/d,口服)巩固治疗8周。氟康唑(200～400mg/d,口服)维持治疗,直到免疫状态恢复。没有多烯类的地区,中枢神经系统感染和播散性感染,诱导治疗氟康唑(≥800mg/d,口服;更推荐1200mg/d)至少治疗10周,或直到脑脊液培养结果阴性,序贯氟康唑维持治疗(200～400mg/d,口服)。没有多烯类但有氟胞嘧啶的地区,诱导治疗氟康唑(≥800mg/d,口服;更推荐1200mg/d)联合氟胞嘧啶[100mg/(kg·d),分4次口服]治疗2～10周,序贯氟康唑维持治疗(200～400mg/d,口服)。初始诱导治疗采用氟康唑,可能会发生原发及继发性耐药,建议监测MIC。对于吡咯类耐药的病原菌,给予AmBd[1mg/(kg·d),静脉滴注]直到脑脊液、血液或其他病灶病原菌清除。
(4)格特隐球菌感染:
格特隐球菌所致的中枢神经系统感染和播散性隐球菌病,诱导、巩固和维持治疗与新型隐球菌相同。格特隐球菌所致真菌球及脑积水,需更密切随访影像学和病情变化,治疗原则与新型隐球菌感染相同。肺部隐球菌(同新型隐球菌感染):小的单个结节,氟康唑(400mg/d,口服);大的或多发结节,考虑AmBd联合氟胞嘧啶治疗4～6周,并根据是否手术治疗,序贯氟康唑6～18个月。如果占位压迫到重要结构,或是治疗4周后占位没有缩小,或威胁生命,考虑手术治疗。
5.注意事项:
①如果可能,所有的隐球菌脑膜脑炎患者均应采用多烯类诱导治疗;②颅内压持续升高的患者,应积极诊断、治疗及监测;③治疗过程中或结束后出现症状和体征复发,应仔细鉴别是病情未得到控制(耐药或并发症),还是免疫重建炎症综合征(IRIS);④播散性隐球菌病或脑膜脑炎的患者,应除外HIV感染。
(秦晓娟)