第二章　月经、卵泡发育与受孕

第一节　月经生理

一、月经概述

月经是指伴随卵巢周期性排卵，卵巢分泌雌、孕激素的周期性变化而出现的子宫内膜周期性脱落及出血。规律月经的建立是生殖功能成熟的标志之一。正常月经的最初12小时出血来自塌陷缺血子宫内膜功能层的血管破口。由于螺旋动脉高度螺旋化及内膜塌陷，血流缓慢有利于血管内凝血，血管表面血小板血栓限制出血，故此阶段出血一般很少；24～36小时子宫内膜功能层脱落，子宫内膜基底层的血管残端暴露，此期是月经期出血最多的阶段；36小时后由于内膜血管残端血栓形成及内膜修复，出血迅速减少并停止。由于纤维蛋白溶酶对纤维蛋白的溶解作用，月经血不凝。出血多时会出现血凝块。

二、正常月经临床表现

正常月经具有周期性。出血的第一日为月经周期的开始，相邻两次月经第一日的间隔时间，称为一个月经周期。一般为21～35日，平均28日。卵泡期时限变异较大，黄体期则较恒定。每次月经持续时间，称为经期，一般为2～7日。正常经量为30～50ml，超过80ml，称为月经过多。尽管正常月经的周期间隔、经期及经量均因人而异，但对于有规律排卵的妇女（个体）而言，其月经类型相对稳定。月经类型，包括周期间隔，经期持续日数以及经量变化特点的任何偏移，均可能是异常子宫出血，而非正常月经。一般月经期无特殊症状。但经期由于盆腔充血以及前列腺素的作用，有些妇女出现下腹部及腰骶部下坠不适感或子宫收缩痛，并可出现腹泻等胃肠功能紊乱症状。少数妇女可有头痛及轻度神经系统不稳定症状。

三、月经周期生理

子宫内膜的组织学变化：子宫内膜分为基底层和功能层。基底层靠近子宫肌层，不受卵巢激素周期性变化的影响，在月经期不发生脱落；功能层由基底层再生而来，受卵巢性激素的影响出现周期性变化。若未受孕功能层则坏死脱落，形成月经。正常一个月经周期以28日为例，在卵巢分泌的雌、孕激素影响下，据其子宫内膜组织学的变化将月经期分为增殖期、分泌期、月经期3个阶段。

月经周期第5～14日，相当于卵泡发育成熟阶段。在雌激素作用下，子宫内膜表面上皮、腺体、间质细胞和血管呈增殖状态。该期子宫内膜厚度自0.5mm增生至3～5mm。增殖期又分早、中、晚期。早期为月经周期的第5～7日。此期内膜较薄，仅2～4mm；中期特征是腺上皮细胞增生活跃；晚期为月经周期第11～14日。此期内膜进一步增厚至5～8mm。增殖期腺体细胞的重要变化表现为纤毛细胞和微绒毛的增加。

月经周期第15～28日，相当于黄体期。雌激素的存在使内膜继续增厚；在孕激素作用下，子宫内膜呈分泌反应，血管迅速增加，更加弯曲，间质疏松水肿。此时内膜厚且松软，含丰富的营养物质，有利于受精卵着床。分泌期也分早、中、晚期。早期为月经周期第15～19日，中期为月经周期第20～23日。内膜较前更厚并呈锯齿状；腺体内的分泌上皮细胞顶端胞膜破裂，细胞内的糖原排入腺腔，称为顶浆分泌，为分泌中期的组织学特征。子宫内膜的分泌活动在排卵后7日达高峰，恰与囊胚植入同步。晚期为月经周期第24～28日。此期为月经来潮前期，相当于黄体退化阶段。子宫内膜增厚达10mm，呈海绵状。

月经周期第1～4日，子宫内膜功能层从基底层崩解脱离，这是孕酮和雌激素撤退的最后结果。月经来潮前24小时，子宫肌层收缩引起内膜功能层的螺旋小动脉持续痉挛，内膜血流减少，组织变性、坏死，血管壁通透性增加，使血管破裂导致内膜底部血肿形成，促使组织坏死剥脱。变性、坏死的内膜与血液相混排出，形成月经血。

在卵巢性激素的影响下，宫颈腺细胞分泌黏液，其物理、化学性质及其分泌量，均有明显的周期性改变。月经来潮后，体内雌激素浓度降低，宫颈管分泌的黏液量很少。随着雌激素浓度不断增多，宫颈黏液分泌量不断增加，至排卵期变得稀薄、透明，拉丝度可达10cm以上。这时宫颈外口变圆，增大约为3mm，呈“瞳孔”样。

阴道上皮是复层鳞状上皮，分为底层、中层和表层。排卵前，阴道上皮在雌激素作用下，底层细胞增生，逐渐演变为中层细胞与表层细胞，使阴道上皮增厚，表层细胞角化，其程度在排卵期最明显。阴道上皮细胞内富含糖原。糖原经寄生在阴道内的乳酸菌分解为乳酸，使阴道内保持一定酸度，防止致病菌的繁殖。排卵后，在孕激素的作用下，表层细胞脱落。

输卵管内衬上皮由非纤毛和纤毛细胞组成，月经周期中，在雌激素作用下，其形态和功能发生与子宫内膜相似的变化。输卵管黏膜上皮纤毛细胞生长，体积增大；非纤毛细胞分泌增加，为卵子提供运输和种植前的营养物质。雌激素还促进输卵管发育及输卵管肌层的节律性收缩。孕激素能增加输卵管收缩速度，减少输卵管收缩频率。孕激素与雌激素间有许多相互制约的作用，孕激素可抑制输卵管黏膜上皮纤毛细胞的生长，降低分泌细胞分泌黏液的功能。雌、孕激素的协同作用，保证受精卵在输卵管内的正常运行。

女性生殖具有周期性，其重要特征是卵巢周期性排卵和支持生殖呈周期性变化。现已明确下丘脑-垂体-卵巢激素的相互作用与女性生殖周期性的动态关系。涉及下丘脑-垂体激素对卵巢功能的调节，以及卵巢激素对下丘脑-垂体分泌生殖激素的反馈调节，此为下丘脑-垂体-卵巢（H-P-O）的内分泌调节轴。下丘脑分泌下丘脑生殖调节激素即促性腺激素释放激素（GnRH），调节垂体促性腺激素释放，调控卵巢功能。

GnRH由下丘脑弓状核神经细胞合成和分泌，直接通过下丘脑垂体门脉系统输送到腺垂体。其生理分泌呈持续的脉冲式。脉冲的频率、幅度在周期中有规律性，脉冲间隔为60～90分钟。脉冲式是GnRH分泌的特性，其频率和幅度严格限定在一定范围内以维持正常的月经周期。其生理作用是调节垂体促性腺激素的合成和分泌。

下丘脑是HPO轴的启动中心。GnRH的分泌受来自血流的激素信号（特别是垂体促性腺激素和卵巢性激素）的反馈调节；也受神经递质的调节。激素的反馈调节，按作用方式分为正反馈和负反馈。正反馈起促进作用，负反馈起抑制作用。反馈调节按路径分为长反馈、短反馈和超短反馈。长反馈是指卵巢分泌到循环中的性激素对下丘脑-垂体的反馈作用；短反馈是指垂体激素对下丘脑GnRH分泌的负反馈；超短反馈是指GnRH对其本身合成、分泌的抑制。另外，来自更高神经中枢的神经递质也影响下丘脑GnRH的分泌。如去甲肾上腺素可促进GnRH释放，内源性阿片样肽抑制GnRH释放，而多巴胺对GnRH分泌具有促进和抑制双重作用。

腺垂体分泌与生殖调节直接相关的激素，有促性腺激素和催乳激素。

包括促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）。

FSH和LH均由腺垂体促性腺激素细胞所分泌。腺垂体对GnRH的脉冲式刺激起反应，亦呈脉冲式分泌。FSH是卵泡发育必需的激素，其主要生理作用是直接促进窦前卵泡及窦状卵泡的生长发育；激活颗粒细胞芳香化酶，促进雌二醇的合成与分泌；调节优势卵泡的选择和非优势卵泡的闭锁；在卵泡期晚期与雌激素协同，诱导颗粒细胞生成LH受体，为排卵及黄素化作准备。LH的主要生理作用是在卵泡期刺激卵泡膜细胞合成雄激素，为雌二醇的合成提供底物；排卵前促使卵母细胞进一步成熟及排卵；在黄体期维持黄体功能，促进孕激素、雌激素合成与分泌。

由腺垂体催乳细胞分泌，具有促进乳汁合成的功能。其产生主要受下丘脑分泌的多巴胺（催乳激素抑制因子）的抑制性控制。促甲状腺激素释放激素也能刺激催乳激素的分泌。

卵巢合成及分泌的性激素，均为甾体激素，主要有雌激素、孕激素和少量雄激素。甾体激素属于类固醇激素。

卵泡开始发育时，雌激素分泌量很少。至月经第7日，卵泡分泌雌激素量迅速增加，于排卵前达高峰。排卵后卵泡液中雌激素释放至腹腔，使循环中的雌激素出现暂时下降。排卵后1～2日，黄体开始分泌雌激素，使循环中雌激素又逐渐上升。在排卵后7～8日黄体成熟时，循环中的雌激素形成低于第一高峰的第二高峰。此后，黄体萎缩，雌激素水平急剧下降，在月经期达最低水平。

在卵泡期早期不合成孕酮，当LH排卵峰发生时，排卵前卵泡的颗粒细胞黄素化，激活胆固醇侧链裂解酶、17α-羟化酶等，使胆固醇转化为孕酮，开始分泌少量孕酮。排卵后，由于血管侵入颗粒细胞层，使黄体颗粒细胞内合成孕酮的胆固醇增加，而使孕酮逐渐增加并得以释放到血液循环中。至排卵后7～8日黄体成熟时，孕酮分泌量达最高峰。以后逐渐下降，至月经来潮时降至卵泡期水平。

女性的雄激素主要为睾酮和雄烯二酮，大部分来自肾上腺，小部分来自卵巢。来自卵巢的雄激素由卵泡膜和卵巢间质合成。排卵前在LH峰作用下，卵巢合成雄激素增多，可促进非优势卵泡闭锁并提高性欲。

下丘脑-垂体-卵巢轴是一个完整而协调的神经内分泌系统。下丘脑通过分泌GnRH调节垂体LH和FSH的释放，从而控制性腺发育和性激素的分泌。女性生殖具有周期性，卵巢在促性腺激素作用下，发生周期性排卵并伴有卵巢性激素分泌的周期性变化；而卵巢激素对中枢生殖调节激素的合成和分泌又具反馈调节作用，从而使循环中LH和FSH呈现密切相关的周期性变化。

卵巢性激素对下丘脑GnRH和FSH/LH的合成和分泌具有反馈作用。在卵泡期，循环中的雌激素浓度﹤200pg/ml时，雌激素会抑制下丘脑，垂体的GnRH和FSH、LH分泌（负反馈）。随着卵泡发育，雌激素水平逐渐升高，负反馈作用逐渐加强，循环中FSH浓度下降；当卵泡发育接近成熟时，卵泡分泌的雌激素达高峰，循环中雌激素浓度≥200pg/ml时，刺激下丘脑GnRH和垂体LH、FSH大量释放（正反馈），形成排卵前LH、FSH峰；排卵后，卵巢形成黄体，分泌雌激素和孕激素。两者联合作用使FSH、LH合成和分泌又受到抑制，进而抑制卵泡发育；黄体萎缩时，循环中雌、孕激素下降，两者联合对LH和FSH的抑制作用逐渐解除。LH、FSH回升，卵泡又开始发育，新的卵巢周期开始，上述过程周而复始。若未受孕，卵巢黄体萎缩，子宫内膜失去雌、孕激素的支持而坏死、脱落、出血。可见月经来潮是一个生殖周期的结束，又是一个新生殖周期的开始。

子宫内膜的生长、分化、容受、脱落接受雌、孕激素的调控。雌、孕激素的作用须通过各自的受体介导，影响内膜各种细胞中存在的众多生长因子、细胞因子、酶、细胞黏附因子及其受体整合素等的功能而实现。

H-P-O轴也受其他内分泌腺功能的影响，如甲状腺、肾上腺及胰腺的功能异常，均可导致月经失调。

甲状腺分泌的甲状腺素（T₄）和三碘甲状腺原氨酸（T₃）不仅参与机体各种物质的新陈代谢，还对性腺的发育成熟、维持正常月经和生殖功能具有重要影响。甲状腺功能减退发生在青春期以前，可出现性发育障碍，使青春期出现月经失调。临床表现为月经过少，稀发，甚至闭经，且多合并不孕。自然流产和畸胎发生率增加。甲状腺功能轻度亢进时，甲状腺素分泌与释放增多，子宫内膜过度增殖，临床表现为月经过多、频发、不规则子宫出血。当甲状腺功能亢进进一步加重时，甾体激素的分泌、释放及代谢等过程均受到抑制，临床表现为月经稀发、月经减少，甚至闭经。

肾上腺素不仅具有合成和分泌糖皮质激素、盐皮质激素的功能，还能合成和分泌少量雄激素和极微量雌激素、孕激素。肾上腺皮质是女性雄激素的主要来源。适量雄激素为正常女性的阴毛、腋毛、肌肉和全身发育所必需。若雄激素过多，可抑制下丘脑分泌GnRH，并对抗雌激素，使卵巢功能受抑制而出现闭经，甚至男性化表现。

胰岛分泌的胰岛素不仅参与糖代谢，而且对维持正常的卵巢功能有重要影响。1型糖尿病患者常伴有卵巢功能低下。在胰岛素拮抗的高胰岛素血症患者中，过多的胰岛素将促进卵巢产生过多雄激素，从而发生高雄激素血症，导致月经失调，甚至闭经。

前列腺素（PG）广泛存在于机体的组织和体液中，含量极微，但效应很强。PG在卵巢、子宫内膜、输卵管黏膜均有分布，对女性生殖功能有一定影响。子宫内膜能合成前列腺素，其量随月经周期而变化。前列腺素F_2α能促使子宫内膜螺旋小动脉收缩，加速内膜缺血、坏死、血管破裂。因此，月经来潮可能与前列腺素F_2α密切相关。原发性痛经妇女经血中前列腺素F_2α含量异常增多，提示子宫内膜前列腺素失调可能为痛经的原因之一。

正常月经节律的建立是多级、多种激素和因子相互反馈作用的结果。而表现为月经周期异常的疾病，如功血、卵巢早衰、高催乳素血症、多囊卵巢综合征（PCOS）等都涉及反馈机制的失衡。临床对这类疾病的治疗基本原则就是利用周期性外源性激素补充，建立新的正常反馈通路。

功能失调性子宫出血的主要病因在于下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能的失调。对于青春期功血，由于下丘脑垂体的调节功能未成熟，与卵巢未建立稳定的周期性调节和正反馈，FSH持续低水平，LH无高峰形成。卵泡虽有生长却无排卵，到达一定程度，则卵泡闭锁，雌二醇（E₂）偏低不能形成正反馈。而更年期时，卵巢功能衰退，卵泡数明显减少。卵泡对促性腺激素敏感性降低，E₂分泌明显减少，FSH水平升高，因不能达到雌激素的正反馈水平而无排卵前LH峰，发生无排卵性功血。育龄期功血则有多种机制，如受身体状况的影响，反馈机制不协调；外周雄激素转化为雄酮，增加了雌酮转化而来的E₂水平，破坏了E₂的周期性变化，使FSH/LH比率失调；无LH峰，无排卵等，亦有不明原因的FSH/LH比率偏低，影响卵泡成熟，E₂过低而不引起正反馈，无排卵。治疗原则是以周期或序贯补充雌孕激素达到止血或周期性月经的目的。育龄妇女还可以进行促排卵，建立正常卵泡发育周期。

此外，月经周期调控机制的应用对促排卵方案的改进有重要意义。自卵泡期开始的雌孕激素复合口服避孕药或黄体晚期开始的雌激素补充可以通过负反馈抑制FSH和GnRH升高，避免优势卵泡过早选择而改善促排卵周期的卵泡发育同步性。卵巢储备下降患者，优势卵泡的选择可能更早出现。在促排卵周期高剂量的FSH激发下，优势卵泡迅速增大，发育迟缓的卵泡因与其直径差异太大而闭锁。对这类患者提前应用激素替代周期来抑制FSH升高，除可增加卵泡同步化外，还可因雌激素的补充而提升颗粒细胞对外源性FSH的反应性，从而增加获得成熟卵子数目。促排卵药物氯米芬正是通过与垂体雌二醇受体结合，抑制E₂对FSH的负反馈来增加内源性FSH分泌，达到促进卵泡发育目的。在体外受精（IVF）发展历程中，GnRH激动剂的使用具有里程碑式作用。在此之前，多个卵泡发育所导致高雌激素环境容易诱发LH峰的过早出现，取卵时间难以把握且卵子质量受影响。应用GnRH激动剂达到垂体“脱敏”状态后，雌激素-GnRH-LH反馈循环被阻断，LH始终处于低水平，取卵时间可以随意掌握，卵泡提前黄素化没有可能，IVF的妊娠率得到极大提高。近年兴起的GnRH拮抗剂应用更方便，直接竞争性结合GnRH受体，阻断正反馈，起效迅速可靠。