第三章 不孕不育症与辅助生殖技术
第一节 女性不孕症
一、不孕症的研究概况
男女双方同居一年以上，有正常性生活且均未采取避孕措施，仍未能受孕的，即被世界卫生组织（WHO）定义为不孕症。我国则将婚后两年未避孕而未孕定义为不孕症。婚后未避孕而从未怀孕定义为原发性不孕，曾经有过妊娠其后两年未避孕而未孕定义为继发性不孕。
近年来，由于社会、自然环境等各方面因素，不孕症的患病率有不断攀升之势。据世界卫生组织的统计，不孕不育夫妇已占育龄夫妇的7%～15%。这一数据的地区差异悬殊很大。据WHO 2001年报道，发展中国家不孕症的患病率为8%～12%。其中，非洲地区不孕症的患病率全球最高。例如撒哈拉沙漠以南25～49岁育龄夫妇，其继发性不孕症的患病率甚至高达30%。部分发达国家显示其不孕症患病率也呈增长趋势。2007年的报道显示，美国、俄罗斯不孕症的患病率分别为7.4%和16.7%，而至2013年，美国不孕症的患病率已经达到15.5%。而以相同方法调查法国，显示其不孕症患病率高达24%。
中国由于其人口密度及经济、医疗卫生资源区域分布不均衡，至今缺乏全国性的大规模不孕症患病情况调查资料。据20世纪80、90年代零星的几份地方性不孕症患病率调查显示，北京不孕症患病率为1.6%，上海纺织系统为1.7%，江苏省农村地区为5%。国家卫生部1976—1985年抽样，全国2%初婚妇女调查得到的数据为6.89%。河北省抽样20～40岁汉族育龄夫妇，显示为11.47%。河南省调查45岁以下育龄夫妇，得到原发性不孕症患病率为1.96%～2.01%。山东省不孕症发生率为3.35%，农村地区为1.01%。21世纪到来后，不孕症的患病率大幅上升，有关不孕症患病率方面的报道也逐渐增多起来。国家卫计委2001年组织的全国计划生育与生殖健康调查显示，原发性不孕症患病率高达17.13%。2004年青海一项多民族不孕症患病率调查显示，汉族、藏族、回族、土家族育龄妇女不孕症患病率分别为11.45%、9.75%、9.60%、10.07%。同年，江西赣州的一项调查显示该地区的患病率为5.17%，随后，湖北、山西调查其农村地区的患病率分别为0.96%、1.57%。而2007年广东佛山高明区的调查则显示其患病率高达18.7%。2009年对广东省2007年结婚的夫妇进行横断面调查显示其患病率为13.3%。以上资料显示，因我国不孕症发生率的全国性研究较少，只能从各地区的调查来推测全国不孕症的患病情况。总的说来，20世纪80年代末大概为2%～5%，到21世纪已逐渐上升到10%以上，且呈持续上升的趋势。而根据抽样调查对象的工种、文化层次、年龄、居住地区域分布的不同，调查结果差异也比较大。根据WHO预测，21世纪不孕症将成为仅次于肿瘤、心脑血管疾病的第三大疾病。它不但关系到一个家庭幸福与否、生活质量高低，还是衡量一个地区生殖健康水平、医疗服务水平、经济、文化、生活水平等多个层面实际情况的重要标志。因此，研究不孕症致病因素，提高不孕症诊断水平和治疗技术刻不容缓。
怀孕是一个非常复杂的生理过程。男女双方任何一方在孕育后代的过程中，任何一个环节出现差池都可能导致不孕。WHO 20世纪80年代中期的一项研究报告显示，所有不孕不育夫妇中，病因在男方的约占20%，在女方的占38%，属于夫妻双方原因的占27%。另外，15%属于不明原因。而我国近年的研究显示，女方因素占40%～50%，男方因素占30%，男女双方因素占20%。因女性复杂的身体构造和生理工作机制，导致其致病因素更为复杂。本书也是重点关注不孕症的女方致病因素与针灸治疗。
女方成功受孕必须具备三个基本条件：①下丘脑-垂体-卵巢轴正常工作。即卵子能正常发育成熟，排卵及黄体功能健全；②生殖系统发育正常，性生活正常。输卵管通畅，功能良好，能正常拾捡卵子，使之进入输卵管，在壶腹部与精子相遇、受精，并将受精卵移至子宫腔；③子宫内膜发育正常，与内分泌同步。即有正常的月经周期性改变，适于胚胎着床与发育。而环境污染、饮食结构变化、地理环境、经济发展和文化程度等因素都会影响这三个基本条件，造成不孕症的发生。
现代医学对不孕症的认识已经由宏观走向微观，但是总结下来，不外乎这8大因素：①输卵管因素。输卵管是胚胎形成与输送的重要器官和场所，输卵管因素是导致女性不孕的最主要因素。有报道显示，40%～60%女性因输卵管因素导致不孕。先天的输卵管发育异常与功能异常可导致原发性不孕。而感染性因素、子宫内膜异位症（EMT）所致的输卵管梗阻性病变是引起继发性不孕的主要因素。盆腔炎性疾病（PID）、不健康的性生活、既往宫腔操作史均是导致输卵管炎性感染的高危因素。Shah等报道，女性一生中发生PID的概率为11%，而因PID致不孕症的几率为6%～60%。且不孕症患病率与PID患病次数呈正相关。不健康的性生活方式容易使生殖道黏膜受伤，让病毒、细菌乘虚而入，造成机体感染，发生宫颈炎、宫颈糜烂、阴道炎等疾病。而一些不洁的性生活方式，甚至会助长性传播疾病（STD）的发生，引起交叉感染，从而导致不孕。黄燕萍等报道，女性人流术后各种原因所致的不孕中，输卵管梗阻高达61.45%，在所有因素中占第一位。EMT引起不孕的机制极其复杂，可能会造成盆腔及输卵管解剖结构的改变，导致不孕。有报道称35%～50%的不孕妇女患有EMT，而30%～50%的EMT患者并发不孕症。②排卵障碍。多囊卵巢综合征（PCOS）、高催乳素血症（HPRL）、卵巢早衰（POF）、卵巢子宫内膜异位症、未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）、小卵泡排卵（SFO）等引起卵巢功能紊乱的疾病均可引起排卵障碍，临床上以PCOS、HPRL、POF最为常见。全世界有4%～18%的女性患有PCOS。其在不孕症患病率中占25%～30%，在无排卵性不孕症中占65.9%，是导致无排卵性不孕症的最大元凶。有报道，HPRL在普通人群中的发病率仅为0.4%，而在不孕女性中的发病率则为9%～17%。影响泌乳素（PRL）分泌的因素众多。生理反应、药物反应、病理因素、无明显诱因的特发反应均可引起泌乳素升高，进而抑制垂体促性腺激素的正常分泌，影响卵泡正常发育，排卵功能及胚胎移植。还可降低卵巢对促性腺激素的反应能力，减少雌、孕激素的合成而导致不孕。POF是指女性生殖功能过早衰退、生殖内分泌表现异常的一种临床表现。病毒感染、盆腔手术、不良生活习惯均可能引起POF，近年其发病率也呈上升趋势。该病40岁以前发生率为1%～3%，30岁内发生率为0.1%。③子宫性因素。子宫因素有先天的子宫发育异常，包括无子宫、双角子宫、单角子宫、宫腔纵隔及移植子宫等；后天的子宫内膜异常，包括子宫内膜病变等器质性病变和子宫内膜对性激素敏感性降低等功能性病变。连方教授的数据显示，不孕症的子宫因素中，56%属于子宫内膜异常，31.8%属于子宫发育异常。④免疫因素。免疫因素是指女性受到外界不利因素刺激后，生殖系统的精子、卵巢、子宫内膜等抗原产生自身免疫抗体，引起不孕症。⑤社会心理因素。大部分不孕症患者处于一个社会舆论与自身精神世界的高压环境中，常常出现焦虑、抑郁、自卑等负面情绪。这些负性心理反应传入大脑皮质，通过下丘脑-垂体-卵巢轴干扰正常的生殖内分泌系统。有学者研究不孕症与抑郁症的关系时，认为二者常相互影响，形成恶性循环。⑥生活方式和环境因素。朱彤宇统计分析216例不孕女性后发现，过度节食，嗜好烟酒，食用甜食、煎炸食品，熬夜，睡前使用手机及接触重金属，毒物、农药等行为均是引起不孕症的高危因素。⑦微量元素与矿物质。随着生活水平及优生、优育意识的提高，维生素与矿物质对生殖功能的影响也引起了人们的重视。维生素A关系到胎儿的发育、流产或吸收；维生素C与卵母细胞及胚胎的发育有关；维生素E缺乏与自然流产密切相关。红细胞中的叶酸可以保护早期妊娠，血清叶酸水平低则更可能出现早期流产。锌能促进卵泡刺激素和黄体生成素的合成，铜能干扰卵巢排卵及胚胎着床等。⑧遗传因素。遗传因素主要指染色体异常。国内多项报道显示，一般人染色体异常检出率为0.5%，而不孕症染色体异常检出率则为5.2%～6.65%。
二、不孕症的诊疗程序
准确诊断是治疗的先导，也是正确治疗不孕症的关键所在。只要诊断得当，约80%～90%的不孕症患者在检查之后可以明确病因。但是在中国，尤其是农村，很多夫妇在发现不孕后，并不是在正规医院检查、治疗，而是在病因不明的情况下，盲目地找偏方，乱投医药。这样的治疗不仅无的放矢，还会弄巧成拙，扰乱正常的生理功能，错过最佳治疗时间。因此，普及正确的不孕症检查程序至关重要。正确的诊疗程序应按以下步骤进行。
此项检查需要夫妻双方同时进行。包括病史探寻、全身体格检查、妇科检查、精液常规分析等。经过此阶段，可以大致判断不孕的原因归于夫妻某一方或者某一个环节。例如根据是否有异位妊娠、结核病史或者宫腔手术史的，大致可判断其是否有盆腔炎症、宫腔粘连或者输卵管病变；有明显痛经史、卵巢体表投影区触摸有包块，阴道后穹窿指检触及痛性结节，可考虑为子宫内膜异位症；月经周期不正常、经间期出血的，可能有卵泡发育异常、排卵障碍等。
在初步检查的基础上，进一步做一些特殊检查以明确病因。①如卵泡发育及排卵功能评价可做基础体温（BBT）测定、B超监测卵泡、诊断性刮宫、阴道细胞学检查、宫颈黏液检查。②输卵管因素可做输卵管通畅性检查。此检查一般在月经干净后3～7天进行，是不孕症检查中最重要的环节。目前有4种方法，包括B超引导下输卵管通液、输卵管碘油造影（HSG）、腹腔镜检查、输卵管镜检查。③宫腔因素可做宫腔镜检查。此项在月经干净后3天进行，是评价宫腔和确定相关病变的终极手段，适合多年未孕且原因不明的患者。④夫妻双方均无明显异常的，可做性交后试验，检测精子对宫颈黏液的穿透性和宫颈黏液对精子的接受能力。⑤内分泌检查（性激素六项、激素功能试验）是评价卵巢功能的重要实时指标，一般在月经周期第3天采血检查。卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、催乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）数值的异常既可以反映不孕的病因也会是不孕的临床表现。激素功能试验多适用于闭经患者。⑥对于原因不明的不孕患者则应男女双方共同检查免疫学相关指标。女性检查包括抗透明带抗体、卵巢自身免疫性抗体、血清内抗磷脂抗体、宫颈黏液精子抗体、子宫内膜抗体；男性则检查抗精子自身抗体。⑦染色体检查，适用于反复流产或产出畸形儿的不孕夫妇。还有一些其他检查，例如甲状腺功能、肾上腺功能、性传播疾病检查等则需要根据患者具体病史来决定是否需要筛查。
三、不孕症的现代医学治疗概况
现代医学对女性因素不孕症的治疗包括以下方面：①一般治疗。即控制体重、锻炼身体、改变不良生活习惯。②药物诱发排卵。利用氯米芬、芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂与GnRH拮抗剂模拟自然月经周期，诱发排卵。③输卵管阻塞的治疗。传统的治疗方法包括输卵管通液术、通气术。这类方法比较盲目，多次使用还有可能造成宫颈损伤及感染。宫腔镜行输卵管复通术是目前比较推荐的方法。此法有抗炎，松解粘连，防止复粘的作用；④腹腔镜治疗。此法适合治疗盆腔粘连、多囊卵巢综合征、输卵管因素性不孕。腹腔镜也可以作为检查方法使用。用于诊断子宫内膜异位症、输卵管阻塞或者其他不明原因的不孕。⑤辅助生殖技术（ART）。目前，此技术已经发展成为治疗各种疑难性不孕不育最行之有效的医疗干预手段。包括诱导排卵与宫腔内人工授精（COH+IUI）、体外受精-胚胎移植（IVF-ET）、单精子卵泡浆内显微注射（ICSI）、输卵管内配子移植（GIFI）、输卵管内合子移植（ZIFI）、宫腔镜内配子移植（GIUT）、腹腔镜内人工授精（IPI）等。实际临床中则根据患者具体情况设计个体化的方案，灵活应用。