头颈部肿瘤

头颈部肿瘤的放射治疗

朱国培

上海交通大学医学院附属第九人民医院

头颈部鳞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是指原发于口腔、口咽、下咽及喉等部位的鳞状上皮恶性肿瘤的总称，总体发病率位居所有癌症第六位，占所有头颈部癌症的90%以上［1，2］，除鼻咽癌外，多与吸烟酗酒密切相关，HPV感染也是口咽癌的重要危险因素［3］。HNSCC作为一种异源性疾病，解剖部位、疾病进展乃至病因的不同使其预后差别较大。此外，由于其累及部位多影响容貌且为咀嚼、发声及吞咽功能的重要器官，如何在美观度、生活质量和预后之间做出合理的权衡一直是头颈肿瘤医师临床工作中的难点。放射治疗作为头颈部肿瘤治疗中不可缺少的重要一环，其本身的技术在不断地发展，与其他治疗手段（手术，化疗，靶向/免疫治疗）的联合也提供了头颈肿瘤的多种治疗模式并且提高了疗效。现本文就2016 年头颈肿瘤的放疗相关研究进展做一简要综述。

【头颈部肿瘤第8版TNM分期的主要改进】

AJCC 第8 版癌症分期系统将于2018年01月01日起在全球应用。其中头颈部肿瘤分期系统在前版基础上做出了许多重要改进，进一步提高了该分期在评估病人预后，指导治疗方案方面的价值。也将继续成为指导临床医师制定头颈部肿瘤诊治策略的基本指南。AJCC 第8 版头颈部肿瘤分期系统最有意义的内容更新是增加了HPV相关性口咽癌分期法，将其与其他原因引起的口咽癌区分出来，这样可以更加准确和合理地判断口咽癌患者的预后，比如一个口咽部直径约2cm的肿瘤、p16阳性伴同侧颈部Ⅱ区一个阳性淋巴结的病例，其在第7版TNM分期系统中为Ⅲ期，而在第8版TNM分期系统中为Ⅰ期。相比于Ⅲ期肿瘤，被诊断为Ⅰ期肿瘤对患者心理的正面影响是显而易见的，而且临床医师可以更有信心判断该患者有良好的预后。在口腔癌中，肿瘤浸润深度（depth of invasion，DOI）被认为比肿瘤最大表面直径具有更好的预测能力，能够更好地反映出直径小却深层浸润的肿瘤较高的侵袭性［4］。在第8版分期中，DOI截断值定为5mm和10mm，并与肿瘤最大表面直径一起组成了口腔癌新的T分期［5，6］。其他的改变包括将头颈部皮肤癌（非黑色素瘤和Merkel细胞癌）从全身皮肤癌中单列一章；将咽部肿瘤分成独立的三个独立的章节；改变口腔、皮肤、鼻咽等部分肿瘤的T分期标准；增加了除病毒相关肿瘤和黏膜黑色素瘤外的其他肿瘤淋巴转移的N分期；建议对原发灶不明的颈部鳞癌均进行HPV和EB病毒的分子检测，从而有助于确定原发部位。

【头颈肿瘤放疗技术的进步-质子重离子治疗】

头颈部集中了人体中许多重要的器官，这些器官相互邻近，放疗照射野无法完全避开，这一方面限制了根治放疗剂量的给予，另一方面即便是采用调强放疗（IMRT）技术，治疗相关毒副作用依然是个严重的问题。患者在治疗后出现味觉异常、吞咽障碍、口腔黏膜炎、口干、疼痛、恶心、呕吐和消瘦等不良反应的比例非常高，有些患者甚至需要长期依赖鼻饲管或胃造瘘管进食。得益于优异的物理特性，粒子射线能够通过显著减少肿瘤周围正常组织器官受照剂量，减少放疗相关毒性反应，改善患者生活质量。与光子相比，质子碳离子凭借其相对高的生物学效应（RBE）和更优异的局部剂量分布特性，在治疗局部晚期头颈部肿瘤中能够获得更好的局控率，而且毒副作用更小。日本碳离子放射肿瘤科研协作组开展了一项多中心回顾性研究，对2003年12月～2014年12月在日本4家重离子中心接受重离子治疗的908位头颈部肿瘤患者的疗效进行了回顾性分析［7］。纳入该研究的患者中，腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）289例，黏膜恶性黑色素瘤268例，脊索肉瘤119例，大唾液腺癌69例，鳞状细胞癌63例，腺癌47例，及其他类型头颈部肿瘤53例。其中ACC5年总生存率、疾病无进展生存率、局控率分别为74%、44%和68%。这是首个头颈部腺样囊性癌碳离子治疗多中心回顾性分析，研究结果表明头颈部腺样囊性癌碳离子治疗能够获得很好的局控率和总生存率。粒子射线治疗头颈部鳞癌的报道较少，其中51例可分析的局部晚期/复发的HNSCC生存结果也较理想，3年总生存率、疾病无进展生存率和局控率分别为60%、46%和55%。肿瘤位于鼻腔和副鼻窦的患者3年局控率更好，为72%。本研究结果与既往meta分析［8］得出的鼻腔和副鼻窦肿瘤患者带电粒子治疗的总生存率和疾病无进展生存率优于光子放疗的结果一致，鼻腔和副鼻窦鳞癌是碳离子治疗的适应证。

目前有多个头颈肿瘤质子治疗的Ⅱ/Ⅲ期临床试验在Clinicaltrials.gov上注册正在进行中。MD安德森癌症中心主导了一个口咽癌质子调强IMPT和光子调强IMRTⅡ/Ⅲ期随机对照试验。试验计划招募360名患者，主要比较的内容是两种治疗方法3～5级毒性反应的发生率和严重程度。美国麻省总院（MGH）牵头了一项与IMRT相比，局部晚期鼻窦癌质子治疗能否获得相同的或更好的局控率，同时不增加或降低毒性反应的Ⅱ期临床试验，计划招募90名患者，试验将分析患者2年局部控制率，次要终点包括患者治疗后5年视力的保护、生活质量和神经认知功能情况。未来头颈部肿瘤治疗中粒子线放射治疗的地位将越来越重要。

【美国放射治疗学会（ASTRO）发布口咽癌放疗循证指南】

口咽癌作为西方国家发病率最高的头颈部肿瘤，由于与HPV 感染密切相关，其发病率逐渐上升。HPV阳性口咽癌有着其独特的流行病学、生物学及临床特点，且预后较好。因此有学者提出是否可以降低该部分患者的治疗强度。但如何安全地降低治疗强度仍不明确。Clinicaltrials.gov网站上注册进行的临床试验主要集中在以下几方面：

1.运用潜在低毒的同期放化疗/靶向治疗方案。

2.微创手术后减少辅助放疗剂量或取代放疗。

3.诱导化疗后视病灶反应度优选后续治疗。

4.降低放化疗剂量或改变放疗分割方案代替同期化疗。

由于治疗策略选项非常多，大多局限于Ⅰ/Ⅱ期的临床试验结果，并无结论性的指导意见。针对临床实践中可能受到的误导，ASTRO发布了目前口咽癌治疗指南，旨在规范化目前的口咽癌治疗和统一认识。其主要回答的关键问题有4个：

1.关键问题

在口咽鳞状细胞癌（OPSCC）根治性放射治疗的基础上增加全身性治疗的指征：

● 接受根治性放疗的ⅣA-B期患者。专家组建议，对于这类患者可以同步高剂量间歇给予顺铂。

● 接受根治性放疗的ⅣA-B期患者，如因医学原因不适合大剂量顺铂，专家组建议给予同步西妥昔单抗或同步卡铂+氟尿嘧啶。

● 虽然证据有限，以上同样的患者也可以考虑给予顺铂周方案同步应用。

● 接受根治性放疗的ⅣA-B期OPSCC患者，当同步应用西妥昔单抗时，不应该与化疗联用。这些患者也不应该进行动脉内给药化疗。

● 接受根治性放疗的Ⅲ期患者（T3N0-）也应该接受同步全身性治疗。

● 接受根治性放疗的T1-T2N1期OPSCC患者，如果局部复发风险高，也可以考虑同步全身性治疗。

● 不应该给予根治性放疗的Ⅰ期或者Ⅱ期患者同步全身性治疗。

2.关键问题

术后辅助放疗如何联合化疗？

在原发灶手术之后，接受同步放化疗的患者，如果存在切缘阳性或者肿瘤侵犯至淋巴结包膜外，或者两种高危因素均存在，应该接受一种下述方案：

● 同步间歇性给予高剂量顺铂，不论HPV状态如何。

● 每周同步给予顺铂。此方案可用于不适合间歇性大剂量给予顺铂的术后放疗患者。

● 单独放疗适用不能耐受顺铂为基础的同步放化疗的术后高风险患者，这类患者如果仍然考虑给予全身性同步治疗的话，因为支持更换其他方案的证据不多，医师需要讨论相应的风险以及非顺铂方案的获益。

● 其他方案的考量：

对待中危患者（淋巴血管侵犯、T3-4、嗜神经侵袭、淋巴结阳性）或低危患者

● 不推荐中危患者均常规接受同步放化疗；推荐病理分期为T3-4的患者行术后放疗；推荐病理分期为N2-3患者行术后放疗；对于病理分期为N1的患者，如果在患者知晓支持术后放疗的证据有限的情况下，可以考虑给予此类患者进行术后放疗。

● 对于淋巴血管侵犯、嗜神经侵袭为唯一危险因素的患者，不常规推荐同步化疗，然而，对于手术过程中或病理证实有很大的局部复发风险的患者来说，经由MDT讨论，虽证据资料有限，可以考虑使用基于顺铂的同步化疗，或者加入临床试验。

● 对于无病理危险因素的低危患者，仅临床上或者外科手术结果提示患者有显著局部复发风险，这种情况下，考虑给予术后放疗。

3.关键问题

放疗（联合或不联合化疗）的推荐剂量、分割方式、照射体积？

非手术的根治性放疗技术：

● 对于Ⅲ～Ⅳ期的患者，应在7周内给予原发灶和淋巴结70Gy的标准、每天一次的根治性放疗；对于临床或影像学阴性，有镜下肿瘤受侵潜在风险的区域，可给予有效生物学剂量为50Gy/2Gy或稍高于该剂量的放射治疗。

● 对于不能接受同步系统性治疗的ⅣA-B期的患者来说，推荐应用加速分割放疗或超分割放疗，两者相比孰优孰劣证据有限；对于T3N0-1，不能接受同步系统性化疗的患者来说，推荐应用加速分割放疗或超分割放疗；对于T1-2N1 或 T2N0，单纯应用放疗的患者来说，也可以应用加速分割放疗或超分割放疗；对于接受同步系统性治疗的患者来说，对风险和获益详细讨论后，加速分割放疗或每天1次的放疗均可使用。

术后辅助放疗技术：

● 根据镜下阳性确定边界的原发灶和淋巴结外侵区域需给予60～66Gy/2Gy，每天一次的放射治疗。

● 对于未同步系统性治疗的患者，应给予镜下切缘阳性的原发灶和淋巴结外侵区域66Gy/33次，2Gy/d一次的放疗方案。

● 对于切缘阴性、术后放疗区域应包括瘤床、受侵区域、淋巴结引流区进行至少60Gy/2Gy的放射治疗。

● 对于局限在扁桃体窝的T1-2、N0-1的扁桃体癌，可给予单侧术后放疗。单侧术后放疗的适应证限定为：同侧扁桃体受侵（软腭受侵<1cm，舌根无受侵），T1-2，N0-N2a（无临床或影像学证实淋巴结外侵）的扁桃体癌。该类患者在权衡潜在对侧复发风险和复发后解救治疗选择方案的利弊后可行单侧术后放疗。

4.关键问题

口咽癌患者何时适合诱导化疗——不推荐常规给予OPSCC患者诱导化疗。

【头颈肿瘤综合治疗策略的优化】

同步放化疗（CCRT）是非手术局部晚期头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的标准治疗，使用顺铂100mg/m2，每3周同步化疗方案是NCCN指南里推荐的标准方案。替代的同步化疗方案为低剂量每周顺铂，既往的鼻咽癌同期放化疗研究中显示每周低剂量顺铂有低治疗毒性和放射增敏的作用，但从未与3周顺铂方案进行头对头的比较。今年美国临床肿瘤学会大会ASCO 6007号摘要：印度学者比较了接受同步放化疗的局部晚期头颈鳞癌患者采用每周或每三周顺铂同期化疗方案的Ⅲ期随机试验的初步结果。Ⅲ期或Ⅳ期（非转移性）HNSCC 用于根治性CRT。患者根据T类，N类和治疗意图（辅助性与根治性）分层，根据1︰1随机分配到顺铂30mg/m2每周或100mg/m2每3周一次。主要终点是局部控制（LRC）；次要终点包括毒性、依从性、反应、无进展生存期和总生存期。随机分组300例，每组150人；中位年龄44岁（范围：25～67岁），61%为T4，71%为N2。93%患者接受CRT作为高危疾病的辅助治疗。中位放疗剂量为60 Gy（范围 60～60 Gy）。在每周治疗组里，133患者（88.7%）接受了>6个周期的同步化疗；14名患者（9%）所需剂量减少，中位累积顺铂剂量为210mg/m2。在每3周治疗组中，143人（95%）收到大于2个周期，中位累积顺铂剂量300mg/m2（范围 200～300mg/m2）；12人（8%）需要减少顺铂剂量。中位随访20个月，每周同步化疗组42.2%的患者发生局部复发，而每3周同步化疗组中仅29.6%的患者出现复发，导致局部复发率的绝对差异为12.7 %。可以理解的是85.3%的每3周治疗组患者发生>3级的急性毒副作用，而每周治疗组为70.7%，P=0.002；每3周组中30.7%的患者和每周组的14%患者因治疗相关毒性需要住院，P=0.001。研究结论认为：3周顺铂同步化疗方案可导致局部复发相对减少42%；虽然毒副作用略高，但在肿瘤疗效上它优于每周顺铂同步化疗方案，应该是CRT在HNSCC中的首选方案。同样在本次ASCO报告中来自中国学者的研究6006号摘要：同期放化疗联合3周或每周顺铂治疗局部晚期鼻咽癌患者Ⅲ期多中心随机对照试验（ChiCTR-TRC-12001979），针对Ⅱ～ⅣB期鼻咽癌患者随机分配接受与IMRT同期的顺铂100mg/m2每3周，2个周期，或顺铂40mg/m2每周，最多6个周期的同步化疗。结果显示顺铂作为CCRT的每周方案与3周方案相比，具有相似的治疗效果，但增加了白细胞减少和血小板减少症的毒性作用。2个研究均再次证明头颈肿瘤的同步化疗方案中顺铂3周大剂量方案优于每周低剂量的增敏方案。这为我们今后的临床实践提供了积极的指导建议。

综上所述，在过去的一年中对于头颈部肿瘤的治疗取得了一些进展，随着在分子水平对恶性肿瘤的生物学机制的不断探索了解，头颈肿瘤治疗逐步转向个体化和精准化。由于头颈肿瘤的复杂性，需要多学科共同参与制定针对患者的“最合适”方案。我们期待放疗，手术等局部治疗手段进一步发展，开发出更多特异性强的抗肿瘤药物和靶向治疗药物，生物分子信息和生物影像学信息引导的个体化治疗有新的突破，为头颈肿瘤患者带来更多的生存获益。

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