第三节 夏科关节病的危险因素
夏科关节病（Charcot joint）是一种少见的关节病，由英国马斯格雷夫爵士于1703年首次发现，并由法国医生夏科于1868年在研究共济失调性关节病变时首次描述并命名。因其是由于神经系统疾病引起的关节损害，并以无痛性为主要临床特点，该疾病又被称为神经性关节病或无痛性关节病。多种引起周围神经病变的疾病，如中枢神经系统梅毒、脊髓空洞症、糖尿病性神经病、脊髓膜膨出、麻风、先天性痛觉缺如等均可引起夏科关节病。该病常出现于40～60岁人群，男女比例为3∶1。
1936年，乔丹医生发现他的1名56岁女患者踝关节存在典型的无痛性夏科关节病，该患者有糖尿病病史14年并合并有严重的糖尿病周围神经病变，于是他全面研究并报道了夏科关节病与糖尿病的关系，并考虑到病变部位，将此类由糖尿病周围神经病变所致的夏科关节病称为糖尿病性夏科足（diabetic Charcot foot）。这是糖尿病首次成为夏科关节病的病因之一，此后夏科关节病作为糖尿病的慢性并发症逐渐步入历史舞台。
1936年后至今的数十年内，随着全球范围内Ⅲ期梅毒、麻风等疾病的发病率骤减，取而代之的是糖尿病发病率的持续大幅上升且维持于较高水平，后者也逐渐成为夏科关节病的首要病因。在1947年，贝利和鲁特即报道了约1100名糖尿病患者中就会出现1例夏科关节病。而在后续各国的报道中，糖尿病患者的夏科关节病的发病率从0.3%到6%不等，但是考虑到该病误诊、延误诊断的情况较为常见，其真实发病率应该会更高。
一、糖尿病相关性夏科关节病的病理机制
糖尿病相关性夏科关节病是糖尿病患者的一种慢性、进行性、非感染性的单或多骨关节疾病，临床特征为与周围神经病变有关的关节骨质损害、关节脱位、病理性骨折以及足底结构的严重破坏。其中50～60岁的人群是高发人群，其中80%患者有10年以上糖尿病病史，严重的患者中9%有双侧病变，一般患病率在性别上并没有什么差异性，但是有报道称在1型和2型糖尿病之间是不同的。根据是否伴有炎症反应，可以将最常见的糖尿病夏科足分为急性夏科足（acute Charcot foot，ACF）和非活动性夏科足（inactive Charcot foot）。
目前糖尿病相关性夏科关节病的发病机制还不是很清晰，较为常见的假说有神经创伤理论和神经血管理论等，但是目前学术界较公认的是一种综合性的假说，即糖尿病相关性夏科关节病的发生是由于以下三点因素的共同作用：①运动神经的病变导致了肌肉力量的不平衡，因此产生的不正常的应力作用于骨关节系统后产生不必要的磨损和破坏，使骨关节系统的损伤增多；②感觉神经的病变导致了关节深部感觉的障碍，使机体对于关节的振荡、挤压、磨损等不能及时察觉，因此也做不到及时保护和避免；③自主神经病变的发展导致了下肢局部血管扩张，血流量增大，局部充血，破骨细胞功能增强，从而加速骨的溶解吸收破坏，进而导致骨质疏松；再加上神经营养的障碍又可使骨关节系统的修复能力下降，因而导致患者在无感觉的情况下导致关节软骨的磨损和破坏，关节囊和关节韧带的松弛，最终导致骨关节系统的完全性破坏，从而产生正常或不正常的应力作用下出现的关节脱位，最后出现病理性骨折，足底结构破坏等典型临床表现。
二、糖尿病相关性夏科关节病的危险因素分析
目前研究糖尿病相关性夏科关节病的危险因素的相关的资料和报道较少，笔者通过归纳分析，将所有的危险因素归结于患者的个体因素、疾病状态、社会情况以及伴发其他系统疾病等四个方面进行阐述。
（一）患者的个体因素
如果把糖尿病相关性夏科关节病比做一朵罪恶的花，那么患者的个体因素就是这朵花生长的土地。常见的个体因素包括年龄、性别、遗传因素、BMI指数等。
1.年龄
年龄作为疾病谱常用的流行病学变量基准，也是众多疾病常见的不可控危险因素，研究疾病的高发年龄段也能给我们对于这个疾病的预防筛查以诸多启示。在众多的病例报道中，50～60岁这一年龄段是糖尿病相关性夏科关节病的高发年龄。最近的来自巴西联邦大学的4名研究者的一项研究中，再次确认了这一点，而且在年龄段更加细化的数据处理中发现，年龄小于55岁极有可能是ACF的危险因素。他们在收集了从2000年2月到2012年9月这一期间的786名2型糖尿病患者的资料后，选取了其中47例患有ACF的患者作为病例，并挑选了188例非ACF患者进行了1∶4的匹配对照。这47例患有ACF的患者平均年龄为53.7岁，而在以年龄小于55岁为暴露情况，对病例组和对照组进行处理后得到的OR值和其95%置信区间分别为4.57（95%CI=2.29～9.10）>1，表明在其他条件相同的情况下，年龄小于55岁更容易出现ACF。由于夏科关节病这一大类疾病的临床流行病学特征就是高发于50～60岁人群，上述众多研究情况表明，糖尿病这一病因并没有对其临床的流行病学特征产生巨大的改变，而若在50～60岁的人群中更加细致区分，糖尿病导致的急性夏科足更易出现于年龄在55岁以下的人群中。
2.性别
同年龄因素一样，性别因素也常常作为流行病学的常用基准和疾病的不可控的危险因素，对于疾病在人群中的一级预防和二级预防有着重要的意义。同样是来自于巴西联邦大学的研究，在以男性作为暴露情况进行研究时，对病例组和对照组进行处理后得到的OR值和其95%置信区间为2.00（95%CI=1.04～3.85），表明男性糖尿病患者相较于女性患者更易出现夏科足并发症。在另外一项关于1型糖尿病在肾和胰岛移植后关于夏科足的危险因素的研究却发现性别间并没有显著性差异（OR的95%置信区间为0.063～2.08）。造成这种差异的可能性有两点，第一可能是因为后者的样本数较小，造成难以获得有意义的阳性数据；第二点也是更有说服力的一点，对于1型糖尿病患者和2型糖尿病患者，性别这一因素在夏科关节病的发病上起到的作用不同。同年龄因素的影响一样，性别这一流行病学因素在2型糖尿病导致的夏科关节病与整个夏科骨关节疾病中保持一致，男性糖尿病患者更易出现夏科足。但是若需证明性别因素对于1型糖尿病患者有同样或者相反的作用还待更有力的研究数据来说明。
3.BMI指数
众所周知，肥胖是2型糖尿病患者重要的危险因素，但是BMI指数是否同样在糖尿病相关性夏科关节病这一糖尿病少见并发症的影响因素中占有一席之位呢？一些关于肥胖与夏科关节病的病例报道中，研究者认为答案是肯定的。其主要原因是因为肥胖者给予下肢关节的负重较大，更易导致骨关节系统的挤压、磨损和关节病的病情发展。另外一篇来自于德国医院的夏科关节病患者的随访报道也认为，肥胖是导致糖尿病相关性关节病预后较差的一个重要因素。但是也有报道称肥胖与夏科关节病无明显直接联系，上述的巴西联邦大学的调查中，在对235位研究对象的BMI指数进行研究时，研究者采取了两个不同的BMI数值作为分段标准，分别是BMI≥25和BMI≥30，但是令研究者惊讶的是不论是标准较为严苛的一组还是标准较为宽松的一组，都没有得到BMI指数与这一并发症的相关关系。
（二）患者的疾病状态
对于糖尿病相关性关节病来说，糖尿病的疾病状态就像它的土壤和养料，它在土壤中吸取营养不断成长、壮大。得了多长时间的糖尿病？平时血糖控制得怎么样？有没有其他的糖尿病足表现（如足部溃疡）？这些都可以拿来当做广谱筛选糖尿病夏科足的时候需要考虑的问题。
1.糖尿病病程
作为与糖尿病周围神经病变关系密切的糖尿病并发症，夏科关节病也是糖尿病的慢性并发症之一。所以显而易见，长期的糖尿病病程是CF的重要危险因素，在多项夏科关节病病例报道中，患者的糖尿病病程均在十年左右。这并不难理解，对于同一个患者来说，病程越长，高血糖对于神经组织的损害越大，周围神经并发症越重，导致夏科足的可能性也大大增加。但是也有研究在进行对照研究时发现病例组和对照组的病程并没有明显差异，说明足够长的病程并不是夏科关节病的充分条件。而对于病程并不长的年轻2型糖尿病患者来说，相比于单纯的糖尿病病程，周围神经病变的严重程度是更需要重视的危险因素。
2.血糖控制情况
在一般研究中，代表血糖控制水平的一般有糖化血红蛋白（HbA1c）、糖化血清蛋白（GA）等，其中糖化血红蛋白（HbA1c）是指血红蛋白糖基化，即葡萄糖通过非酶促反应结合到蛋白质的氨基上，一旦形成不可逆转，它作为较为公认指标，可以反映患者近8～12周的血糖控制情况，而且目前HbA1c水平升高已经被认为是增加糖尿病微血管甚至大血管并发症的危险因素。有研究发现，长期的高血糖可以导致神经-血管屏障的破坏，产生神经组织的自身免疫性损伤；另外有研究证明，高血糖条件下氧自由基的生成增加而超氧化物歧化酶生成减少，从而导致机体的抗氧化能力下降。过多的氧自由基可以直接损伤神经组织的蛋白质、核酸以及脂质，干扰线粒体的呼吸链，造成神经细胞结构与功能的损害。因此控制血糖水平在一定范围内，尤其是糖化血红蛋白控制在合适范围内可以大大降低糖尿病周围神经病变以及糖尿病夏科足的发病。
3.其他的糖尿病并发症病史
对于已经有了其他的糖尿病并发症病史的患者，得夏科足的可能性会不会增大？答案是肯定的。有实验证明糖尿病夏科足患者中，有糖尿病足部溃疡的患者占到80%，而作为对比的没有糖尿病夏科足患者中，有糖尿病足部溃疡的患者仅占50%。作为糖尿病足的不同分类，糖尿病夏科足与其他的糖尿病足有着类似的发病机制和背景，在其他的糖尿病足前提上叠加糖尿病夏科足的可能性大大增加。对于已经有其他糖尿病足表现，尤其是足溃疡的患者，要警惕夏科足的出现。不仅糖尿病足病史，糖尿病视网膜病变也与夏科关节病的出现有关。一项关于德国111名糖尿病患者的15年随访实验发现，有无糖尿病视网膜病变与糖尿病夏科关节病的出现在统计学上有显著性差异（P=0.024）。这说明这几种糖尿病并发症在发生上有着相关关系。
（三）患者的社会情况
对于糖尿病相关性夏科关节病这朵罪恶的花来说，一些特殊的社会因素像是它的阳光和雨露，浇灌它的不断壮大和成长。最近的一些研究中，研究者甚至提出社会因素可能是导致糖尿病患者出现夏科关节病的最重要因素。目前有明确研究报道的社会因素有受教育程度和居住情况。
1.受教育程度
在最近的一项关于2型糖尿病患者继发急性夏科足的调查结果中，较高的教育程度可以降低糖尿病患者继发夏科关节病的风险。研究者猜测这可能是由于接受较好的教育可能会选择更健康的生活方式，并且对自身健康状况和既得疾病较为重视，且与医生交流沟通较顺畅，对治疗的依从性较好从而减少其他可控的危险因素如血糖控制不佳的产生。但是这项研究同样也指出，虽然文盲可以是直接导致健康状况恶化和疾病发展的因素，但是较高的受教育程度并不是确定的糖尿病夏科关节病的保护因素，尤其是在现在文盲和较低教育程度人群的比率越来越少，人群越来越关注自身健康状况的社会背景下，这项社会因素对于疾病的影响的意义在不断弱化。由此可见，文盲和较低的受教育程度的确是糖尿病夏科足的危险因素，但是随着糖尿病知识的普及及大量社会宣传工作的努力，这项危险因素发生的可能性已经被大大降低。
2.居住情况
在众多的研究者眼里，与受教育程度相比，老年糖尿病患者的居住情况可能更需要受到关注。最近的一项研究中，几位研究者发现独居与糖尿病患者出现急性夏科足有一定相关性（OR=5.33，95%CI=1.93～14.75）。虽然研究者并没有对此作出解释，但是另有专注于老年糖尿病患者的研究发现独居这项社会因素可以导致糖尿病病情的不断进展以及其并发症（包括口腔疾病，周围血管疾病，周围神经病变等）出现得更多、更早、更重。其原因考虑以下两点：首先，独自居住使得老年糖尿病患者缺乏亲人的关心和支持，自护能力差，对治疗的依从性较差，导致血糖控制情况不佳；其次，由于独居的生活状态，缺乏子女亲人的关怀和与外界的交流联系，糖尿病患者容易产生抑郁、焦虑等不良精神心理状态，引起一些应激激素如肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺皮质激素及胰高血糖素的分泌波动，使得血糖波动较大，影响血糖水平控制，这造成一个恶性循环，导致糖尿病患者病情不断进展和恶化。相对于其他的社会因素来说，老年独居糖尿病患者是现阶段社会背景下更重要的社会因素。因此对于老年的独居糖尿病患者，应给予更多的关爱，提高其生活质量，从而降低糖尿病夏科关节病的发病。
（四）伴发其他系统疾病
相对于前三项较为肯定的影响因素，其他系统疾病对于糖尿病夏科关节病的影响大多还有争议，笔者选取了两个较为公认和肯定的疾病与大家进行分享。
1.外周局部缺血
多项研究均发现与报道外周局部缺血是夏科关节病的相对保护因素。研究者分析，糖尿病夏科关节病的发病机制中有很重要的一点就是外周神经病变累及自主神经从而导致了下肢血管扩张，血流量增加，局部充血，血管耐受性降低，从而破骨细胞功能增强，加速骨的溶解吸收破坏，进而导致骨质疏松；相对于仅有周围神经病变的患者，患有夏科关节病的糖尿病患者的局部血流量更大。而外周的局部缺血可以直接从发病机制的环节降低糖尿病患者中夏科关节病的发病率，从而成为其保护因素。但是目前还没有临床试验将此项保护因素用于预防及治疗夏科关节病，其可能原因可能是：一是外周局部缺血这一因素并没有较好的临床可操作性，应用于临床的意义不大；二是外周局部缺血可导致和加速其他糖尿病并发症，甚至其他系统疾病的发生，给患者带来更大的不良反应。
2.冠状动脉疾病
2014年的一项来自于德国111名糖尿病患者的15年随访研究发现，冠脉疾病是2型糖尿病伴夏科关节病患者预后的一项重要的独立影响因素。另有研究报道，相对于单纯糖尿病患者，患有夏科关节病的患者在冠状动脉疾病这一糖尿病大血管并发症的发病率要高；而有研究者发现冠状动脉疾病对夏科关节病患者的病情有重要影响。他发现并发夏科关节病的糖尿病患者在冠状动脉狭窄和严重的冠脉粥样斑块方面，相对于没有此项并发症的患者来说有绝对的高发病率。
虽然夏科关节病相对于其他糖尿病并发症来说是一种发病率较低的并发症，但是考虑到不可估计的误诊率，医疗工作人员对夏科关节病的认识不断加深以及诊疗技术的不断进步发展，未来夏科关节病将成为糖尿病足不可忽视的重要类型。因此了解夏科关节病的发病机制和危险因素是临床工作者的必备功课。在上述分析的糖尿病夏科关节病的几项危险因素内，性别、年龄、遗传因素等作为不可控因素只能有助于夏科病在二级预防中早期筛查，对于临床工作等有意义的是糖尿病病情的控制和社会因素的把握；而其中，血糖水平的控制，老年糖尿病患者的生活状态是预防糖尿病夏科关节病的最重要关键。