第五节 胃癌
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率居恶性肿瘤的首位，占全部恶性肿瘤的23.03%，预后较差。目前认为其发病原因与高盐饮食、幽门螺杆菌（HP）、亚硝基化合物增加、真菌毒素以及机体免疫功能低下等因素有关。对胃癌的早期发现和诊断仍然困难，定期普查胃癌高发人群和对高危人群的定期随访是目前提高发现早期胃癌的唯一方法。根治手术是胃癌治疗的首选手段，但由于早期诊断率低，一经发现多为局部晚期或侵犯腹膜、包围大血管、远处转移而无法手术，根治手术率低。目前胃癌术后复发率高达50%～70%，5年生存率也只有20%～50%。因此，胃癌依然是临床肿瘤学界面临的巨大挑战。对于晚期胃癌患者，采取合适的治疗手段，积极改善生存状况十分重要。
与晚期胃癌支持治疗相比而言，规范化疗可以缓解患者临床症状，延长生存期，起到姑息治疗作用，是晚期胃癌综合治疗的重要组成部分。虽然目前尚缺乏比较公认的“金标准”方案，但近年该领域不断涌现新药、新方案，客观缓解率已经超过40%。而靶向治疗药物在晚期胃癌中的应用，对于部分患者更是福音，对于HER-2阳性的晚期胃癌患者，曲妥珠单抗联合标准化疗的疗效优于单纯化疗。本节主要讨论晚期胃癌的化疗及靶向治疗。
为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，用于恶性肿瘤的姑息治疗，它一直是胃肠道癌肿化疗的首选和基本用药，其可阻碍脱氧尿苷酸（dUMP）转变为脱氧胸苷酸（dTMP），使DNA合成障碍而导致细胞损伤和死亡。
抗肿瘤抗生素类药物。可抑制肿瘤细胞DNA合成，高浓度时使细胞DNA解聚，从而抑制肿瘤细胞分裂。本品为细胞周期非特异性药物，故对各期细胞均有杀伤作用。主要用于消化道肿瘤如食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌的化疗。
为蒽环类抗生素，有明显的细胞毒性，属于细胞周期非特异性抗肿瘤药。通过主动转运机制进入细胞，直接嵌入DNA分子，与DNA形成稳定的复合物导致核酸和蛋白质合成受到抑制。还可影响线粒体的结构和功能。易产生抗药性，与柔红霉素等蒽环类抗生素及天然来源的抗肿瘤药可产生交叉抗药性。适用于多种恶性肿瘤如急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌、卵巢癌等治疗。对胃癌有一定疗效。
本品中具有顺式作用的铂原子具有抗肿瘤作用。选择性抑制肿瘤细胞DNA的合成，抑制细胞分裂。对各期细胞具有不同程度的影响。属于细胞周期非特异性抗肿瘤药物。对包括胃癌在内多种恶性肿瘤有效，也常用于恶性腹水的治疗。
包括紫杉醇（paclitaxel，PTX）和多西他赛（docetaxel，DTX），通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，破坏了组装-拆散之间的平衡，使微管功能受到损害，从而影响纺锤体功能，抑制肿瘤细胞的有丝分裂。近年的临床研究发现，紫杉醇类药物在单用或联合治疗晚期胃癌的早期临床试验中亦显示出较好的疗效。
为鬼臼毒素衍生物。作用于细胞周期的较早阶段，对S及G2期细胞有最大的杀伤作用，将细胞阻滞于G2期。主要作用于拓扑异构酶-Ⅱ（TOPO-Ⅱ），干扰TOPO-Ⅱ的DNA链断裂-重接功能，造成DNA双链断裂。主要用于小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、恶性生殖细胞肿瘤以及消化道恶性肿瘤的化疗。
为叶酸还原性的甲酰化衍生物，是叶酸在体内的活性形式。具有对抗叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧苄啶等药）毒性的作用，并能治疗由于叶酸缺乏，引起的巨幼细胞性贫血，促进骨髓造血细胞的分化、成熟和释放。可用于作为胃癌的辅助治疗，作为5-氟尿嘧啶的生物调节剂，与5-氟尿嘧啶联合应用可延长患者的生存期。
喜树碱半合成衍生物，属于S期特异性抗癌药。通过抑制拓扑异构酶Ⅰ诱导单链DNA损伤，阻断DNA复制。用于转移性结直肠癌治疗，也可用于其他肿瘤如胃癌、胰腺癌、宫颈癌及卵巢癌的治疗。
属于第三代铂类衍生物，本品通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。某些对顺铂耐药的细胞系，本品治疗有效。用于氟尿嘧啶治疗失败的转移性结直肠癌，乳腺癌、卵巢癌等。
为口服肿瘤选择性细胞毒性药物，自身无细胞毒性，通过在肿瘤部位胸苷磷酸化酶作用转化为5-氟尿嘧啶而发挥细胞毒效应。近年较多报道卡培他滨作为5-氟尿嘧啶替代药物联合顺铂或奥沙利铂或紫杉醇类治疗晚期胃癌，取得令人满意的疗效。
是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（FT）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo）。替加氟是5-氟尿嘧啶的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-氟尿嘧啶。吉美嘧啶能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从替加氟释放出来的5-氟尿嘧啶的分解代谢，有助于长时间血中和肿瘤组织中5-氟尿嘧啶有效深度，从而取得与5-氟尿嘧啶持续静脉输注类似的疗效。奥替拉西能够阻断5-氟尿嘧啶的磷酸化，口服给药之后，奥替拉西在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-氟尿嘧啶在胃肠道的分布，进而降低5-氟尿嘧啶毒性的作用。替吉奥与5-氟尿嘧啶相比具有以下优势：①能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；②明显减少药毒性；③给药方便。目前已成为日本胃癌化疗首选药物。
是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部位。它通过将自己附着在HER2上来阻止人体表皮生长因子在HER2上的附着，从而阻断癌细胞的生长。曲妥珠单抗＋化疗用于HER2-neu过表达的腺癌患者，曲妥珠单抗不推荐与蒽环类药物联用。
可以大致分为3代，第一代代表方案为FAM（5-氟尿嘧啶、多柔比星，丝裂霉素），20世纪80年代问世，由于该方案疗效仅为29%～42%，且丝裂霉素存在延迟性骨髓抑制，现在该类方案已被淘汰。第二代方案主要基于5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、顺铂和多柔比星类，出现于80年代末，包括EAP（依托泊苷/多柔比星/顺铂）、ELF（依托泊苷/甲酰四氢叶酸钙/5-氟尿嘧啶）、ECF（表柔比星/顺铂/5-氟尿嘧啶）、FP（5-氟尿嘧啶/顺铂），有效率一般在30%～60%，缓解期有所延长。经过大量临床Ⅲ试验，ECF方案在缓解率、疾病进展时间、总生存期等方面有显著优势，成为晚期胃癌的常规方案。近年第三代主要以紫杉醇类、伊立替康、奥沙利铂为代表的方案，以紫杉醇为主方案包括TCF（紫杉醇/顺铂/5-氟尿嘧啶）、DC（多西他赛/顺铂）、DCF（多西他赛/顺铂/5-氟尿嘧啶），以OXA为主方案包括奥沙利铂/甲酰四氢叶酸钙/5-氟尿嘧啶（FOLFOX）。
表柔比星50mg/m2，静脉推注，1天；顺铂60mg/m2，静脉推注，1天；5-氟尿嘧啶200mg/m2，持续静脉滴注（CIV），持续24小时，每天1次，1～21天，每21天一周期。
顺铂75～100mg/m2，静脉滴注，1天；5-氟尿嘧啶750～1000mg/m2，持续24小时，1～4天，每28天重复。
多西他赛75～85mg/m2，静脉滴注，1天；顺铂75mg/m2，静脉滴注，1天，每4周1次。有效率为33%～56%。
多西他赛75mg/m2，静脉滴注，1天；顺铂75mg/m2，静脉滴注，1天；5-氟尿嘧啶1000mg/m2，持续静脉滴注，1～5天，每4周1次。Ⅲ期临床试验有效率达36.7%，但1年生存率达40.7%，美国FDA2006年3月批准该方案用于治疗未化疗的晚期胃癌。该方案被认为是20年来胃癌化疗领域最重要的进展。
该方案有多种改良。奥沙利铂85mg/m2，静脉滴注，1天；甲酰四氢叶酸钙400mg/m2，静脉滴注，1天；5-氟尿嘧啶400mg/m2，静脉推注，1天；5-氟尿嘧啶1200mg/m2，持续静脉滴注，24小时，1～2天，每2周1次。
卡培他滨1000mg/m2，口服，每2次每天，1～14天；奥沙利铂130mg/m2静脉滴注1天，每3周1次。
伊立替康80mg/m2，静脉滴注，1天；甲酰四氢叶酸钙500mg/m2，静脉滴注，1天；5-氟尿嘧啶2000mg/m2，静脉推注24小时，1天。每周1次持续6周，休息1周。
口服替吉奥胶囊80mg/m2每天，1天2次，连服14天，停药7天；顺铂：75mg/m2，分3天静脉滴注（第1、2、3天）。每3周为1个周期。
曲妥珠单抗8mg/kg静脉滴注起始剂量，第1周期的第1天，之后曲妥珠单抗6mg/kg静脉滴注，每21天1次。
125mg/5ml；250mg/10ml；500mg/10ml。
单药静脉注射剂量一般为10～20mg/（kg·d），连用5～10天，1疗程总量为5g～7.5g。
按300～500mg/m2每日，加入生理盐水或5%葡萄糖注射液500～1000ml中缓慢滴注（2～8小时），1次/天，连用3～5天，每次静脉滴注时间不得少于6～8小时，静脉滴注时可用输液泵连续给药维持24小时。以后将剂量减半，隔日1次，直至出现毒性反应，一般总量为8～15g。
抽尽积液后将本品按体表面积一次500～600mg/m2，转动体位使药物与胸、腹膜腔多方面接触，每7～10天重复1次，2～4次为1个疗程，连用3～5次为1个疗程。
（1）胃肠道反应：用药后5～7天开始出现。早期的毒性症状为下唇内缘出现小水疱，随后口腔黏膜可出现白斑、红斑和溃疡，并伴恶心、食欲减退或呕吐。有时出现大便次数增多、水样泻或腹痛，严重时血样稀便，少数危及生命。一般剂量多不严重。
（2）骨髓抑制：周围血白细胞减少常见（大多在疗程开始后2～3周内达最低点，约在3～4周后恢复正常），血小板减少罕见。对红细胞影响很小。
（3）妇女妊娠初期3个月内禁用本药。由于本品潜在的致突、致畸及致癌性和可能在婴儿中出现的毒性反应，因此在应用本品期间不允许哺乳。当伴发水痘或带状疱疹时禁用本品。氟尿嘧啶禁忌用于衰弱病人。
2mg/支；4mg/支；8mg/支；10mg/支；20mg/支。
每次6～8mg，以生理盐水溶解后注射，每周1次，连续2周，以后每3～4周重复；也可采用10～20mg，每3～4周1次。腔内注射：尽量抽尽积液后注入4～10mg，每5～7天1次，4～6次为1个疗程。
（1）骨髓抑制：主要是白细胞和血小板下降，严重时可因血小板大量减少而产生出血倾向，一般于停药后2～4周内恢复，也有部分患者不能恢复到正常。
（2）胃肠道反应：可引起食欲减退、恶心、呕吐，但一般较轻。
（3）累积剂量超过30mg/m2时，可产生肺毒性、心脏毒性和肾毒性。肺毒性表现为间质性肺炎，出现呼吸困难、无痰干咳。心脏毒性表现为少数病例停药后突然发生心力衰竭而死亡。肾毒性往往伴有溶血性尿毒性综合征，出现血肌酐升高、血尿、蛋白尿及贫血。
10mg/支；20mg/支；50mg/支。
静脉注射，每次40～60mg/m2，每3周1次；或20～25mg/m2，连用3天，每3周为1各个疗程，总剂量不能超过450～550mg/m2。
（1）心脏毒性：最严重的毒性反应。分两种类型：①心脏急性毒性：发生于用药后数小时或数天，表现为心电图改变（S-T及T波改变）、窦性心动过缓、期外收缩等。心电图改变可于1～2周后恢复正常，偶有因心律不齐导致心动过速而死亡的。②心肌病变：严重时发生充血性心力衰竭，多出现在停药后的晚期，死亡率高。
（2）其他：脱发（停药后恢复生长）、口腔炎、恶心、呕吐、皮疹、药物热。
（3）总剂量超过550mg/m2、年龄超过70岁易发生心肌病变。
10mg/支；20mg/支；30mg/支。
10mg/支，50mg/支。
10～20mg/m2，溶于200～300ml生理盐水中，每天1次，避光2小时内滴完，连用5次为1个疗程，每疗程为200～400mg。休息3～4周后重复1个疗程。
是最常见的毒性反应，为剂量限制毒性，重复用药可加剧肾毒性。主要损害肾近曲小管，使细胞空泡化、上皮脱落、管腔扩张，出现透明管型，血中尿酸过多，常发生于给药后7～14天之间。顺铂肾小管的损伤在一般剂量下多为可逆性的；但剂量过大或用药过频，可导致药物在体内的蓄积，使肾小管损伤为不可逆的，产生肾功能衰竭，甚至死亡。一次注射剂量达50mg/m2，25%～35%的患者发生氮质血症，较大剂量和连续应用可引起严重持久的肾功能损害。使用肾毒性药物（如氨基糖苷类抗生素）、老年患者应用均可增加肾毒性。
也是剂量限制性毒性。主要表现为白细胞减少，多发生于剂量超过每天100mg/m2时，一般用药后6～26天下降，21～45天恢复。血小板减少相对较轻，用药后10～26天下降，28～45天恢复。骨髓抑制一般在3周左右达高峰，4～6周恢复。也可引起贫血。
主要为周围神经病变，表现为肢体和手、足麻木和感觉异常，停药后症状可消失。少数人表现为球后神经炎、感觉异常、味觉丧失。
用药后数分钟出现颜面水肿、喘气、心动过速、低血压、非特异性丘疹、荨麻疹。
常见且明显，出现食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等，一般静脉注射1～2小时后发生，持续4～6小时或更长，停药后3～5天消失，少数患者持续1周以上。
30mg/支。
为预防发生过敏反应，紫杉醇治疗前12小时口服地塞米松10mg，治疗前6小时再口服地塞米松10mg，治疗前30～60分钟给予苯海拉明肌注20mg，静注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。单药剂量为135～200mg/m2，在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持下，剂量可达250mg/m2。联合用药剂量为135～175mg/m2，用生理盐水或5%葡萄糖盐水稀释，静滴3小时，每3～4周给药一次。
发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多数为Ⅰ型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。几乎所有的反应发生在用药后最初的10分钟。输注时间延长到24小时，并在治疗前给予抗过敏治疗（见用法）可有效控制过敏反应的发生。
为剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见，一般发生在用药后8～10天。严重中性粒细胞减少发生率为47%，严重的血小板降低发生率为5%。贫血较常见。
周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常，严重的神经毒性发生率为6%。剂量大于250mg/m2时或与顺铂合用易产生。糖尿病患者易出现神经毒性。紫杉醇还可引起麻痹性肠梗阻和直立性低血压等交感神经功能障碍。
恶心、呕吐，腹泻和黏膜炎发生率分别为59%，43%和39%，一般为轻-中度。
2ml：20mg；8ml：80mg。
75～100mg/m2，静脉滴注，每3周1次。联合用药一般为75mg/m2。
（1）血液系统中性粒细胞减少为剂量限制性毒性，贫血常见。消化系统可有恶心/呕吐、腹泻、黏膜炎。剂量累积达400mg/m2时，可出现下肢水肿，甚至全身性水肿。脱发、指甲改变、色素沉着常见。
（2）过敏反应约见于25%患者，出现皮肤瘙痒及潮红、皮疹、发热、寒战等。
（3）注意点：为防止过敏反应和体液潴留，推荐用药前1天给予口服地塞米松8mg，每天2次，连用3～5天。
（4）禁忌证：对本药过敏者；严重白细胞减少者；严重肝功能不全者。
40mg/支；50mg/支；100mg/支。
60～100mg/（m2·d），连续3～5天，每隔3～4周重复给药，本品溶解于生理盐水250～500ml，缓慢滴注，时间不少于30分钟。
表现为白细胞下降，用药第14天降至最低点，程度与剂量相关，停药后骨髓功能可恢复。血小板减少少见。
恶心、呕吐、食欲减退，还有患者出现口腔炎、腹泻等。
如发热、寒战、支气管痉挛和低血压等，抗组胺药治疗有效。减慢输注滴速可减轻低血压症状。
2mg/支；4mg/支。
在单独或联合用药时，推荐剂量为按体表面积一次130mg/m2，加入250～500ml 5%葡萄糖溶液中输注2～6小时。没有主要毒性出现时，每3周给药1次。
（1）骨髓抑制：当单独用药时，可引起贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少，有时可达3级或4级。与5-氟尿嘧啶联合应用时，中性粒细胞减少及血小板减少等血液学毒性增加。
（2）胃肠道反应：单独应用本品，可引起恶心、呕吐、腹泻，症状有时可很严重。当与5-氟尿嘧啶联合应用时，这些不良反应显著增加。
（3）神经毒性：以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变。在累积剂量大于800mg/m2（6个周期）时，有可能导致永久性感觉异常和功能障碍。
（4）对铂类衍生物有过敏者禁用。
（5）妊娠及哺乳期间慎用。
0.5g/片。
标准用量每日2500mg/m2，分早晚两次口服，连续服用14天、停药7天为1周期。与其他药物联合使用时一般减量。
（1）最常见胃肠道反应为腹泻、恶心、呕吐、腹痛等。
（2）皮肤：在几乎一半使用希罗达的病人中发生手足综合征：表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水疱或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见，但严重者很少见。
（3）本药与亚叶酸钙合用时不良反应增多，应予以注意。
20mg规格（以替加氟计）25mg规格：14粒/盒，28粒/盒，42粒/盒。
每次40～60mg，一天2次，于早饭后和晚饭后各服1次，连服28天，之后停药14天。
与本品有关的不良反应发生率为83.78%，其中主要为血液系统68.47%（白细胞减少的发生率为45.05%，血小板减少的发生率为20.72%，多为Ⅰ、Ⅱ度下降），消化系统46.85%（恶心、呕吐39.64%、腹泻7.21%）。不良事件的发生率为2.70%，主要表现为轻度的胃肠道出血、红细胞降低，发生率低于替加氟。
440mg（20ml）/瓶。
曲妥珠单抗8mg/kg静脉滴注起始剂量，第1周期的第1天，之后曲妥珠单抗6mg/kg静脉滴注，每21天1次。
（1）第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组胺药如苯海拉明治疗。这些症状在以后的输注本药过程中很少出现。
（2）心脏毒性：临床试验中观察到使用本药治疗的患者中有心功能不全的表现。在单独使用赫赛汀治疗的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分级Ⅲ/Ⅳ级）的发生率为5%。
（3）血液毒性：单独使用本药治疗的患者中，血液学毒性反应很少出现。WHO分级Ⅲ级的白细胞减少，血小板减少和贫血的发生率＜1%。未见WHO分级Ⅳ级的血液学毒性反应。
（4）肝肾毒性：在单独使用本药治疗的患者中观察到有12%发生了WHO分级Ⅲ或Ⅳ级肝毒性反应，60%的患者其肝毒性与肝转移瘤进展相关，未见WHO分级Ⅲ或Ⅳ级肾毒性反应。
（5）腹泻：单独使用本药治疗的患者中27%发生腹泻。
1.晚期胃癌规范化疗效果优于传统支持治疗，可缓解患者临床症状、延长生存期，起到姑息治疗作用。
2.多种化疗药物联合化疗优于单药化疗。5-氟尿嘧啶及顺铂仍是晚期胃癌化疗方案的基石，ECF、DCF对晚期胃癌均有良好的疗效。
3.各种化疗方案应用中应注意联合用药的毒性反应增加，及时监控有关指标变化。
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