第2节 疾病中医证候分类的科学基础
千百年来，证候理论一直指导着中医的临床，证候分类方法也是中医临床治疗疾病的主要辨证基础。而随着近年来对疾病认识的不断深入，在中医临床实践过程中，对疾病进行证候分类的科学性是毋容置疑的。但是，这种疾病证候分类的思路要被广泛认可、接纳和融入世界主流医学体系，还需要赋予其更充分的科学内涵。中医证候理论和证候分类的科学基础一直没有获得长足的进步，有的甚至受到质疑，其主要原因是我们仍没有找到合适的方法和途径，取得合适的公认的科学数据来支持中医证候理论，并对中医证候理论进行科学的验证。
一、主观症状在疾病证候分类中的客观地位
一种疾病的诊断是依据与该疾病相关的病因、病理和病位的信息，包括与该种疾病病理密切相关的主观症状，如心悸对心脏疾病的诊断，胃痛、腹痛对于消化系统疾病的诊断，小便频数、疼痛对泌尿系统的诊断等。中医的证候分类则包括更多的临床表现，包括其他主观症状，以及舌象和脉象的变化。然而，这些看似与疾病诊断无关的临床表现正是中医证候分类的重要依据之一，却并没有作为疾病分类的主要依据。但是，可以坚信，这些非疾病诊断相关的临床信息对于疾病的发生发展，一定也有更深层次的意义。因此，探索非疾病诊断相关临床表现与诊断相关指标之间的相互关系，将产生基于疾病分类的中医证候分类依据；这种证候分类依据反过来将完善疾病分类的理论，使疾病分类理论中纳入非诊断相关的临床表现，即中医证候分类理论。
主观症状是中医辨证过程中考虑的重要因素，也是证候分类的基础之一，对客观指标（包括使用中药治疗后的疗效）有着重要影响。长期的临床实践显示，这种影响是有规律的，而这种规律则是证候分类的重要依据之一。随着医学与科技的发展，这种规律可以利用现代方法不断探求和完善，同时提供现代医学有效的诊断信息。
主观症状指通过询问所得到的与疾病相关的信息，许多也是患者就诊时最希望得到治疗的症状。中医信息，虽然有包含舌、脉、闻等客观信息，但多数是依据问诊而得到的主观信息；即使有舍症从脉的说法，但毕竟是少数。因此，主观症状在中医证候分类中起着决定性的作用。
对于主观症状在疾病发生发展过程中的作用，目前现代医学的认识很不够。多数情况认为是一些病理变化的主观反应，是从属于客观病理变化的反映，或者说是治疗效果的从属反映；例如，在具备肝脏炎症的病人，有无腰痛，有无出汗等主观症状并不影响疾病分类学的诊断和治疗；一个肝炎患者在治疗后是否出现大便的改变也不影响治疗方案的调整。虽然现代医学已经开始十分重视与主观症状相关的生命质量，但仍是作为被动反应来看待，并没有把这些作为调整疾病诊断和治疗的依据。
临床主观症状在疾病个体化中的作用，中医一直非常重视，并且是中医辨证论治的基础之一。经历过长达几千年的历史，中医辨证论治的临床效果不容忽视。即使辨证论治理论存在这样或那样的问题，但其以主观症状作为诊断治疗依据的核心内容不应受到怀疑。众多的对一种疾病分证治疗的中医临床研究报告说明以主观症状为主的分类诊断治疗效果比仅以客观指标为基础的诊断治疗效果要好。
疾病的证候分类研究的目标之一是：证明非疾病诊断相关的主观症状和舌脉象与疾病疗效存在关联性，从而提高治疗方法使用的针对性和明确治疗方法的最佳适应证来提高疗效。因此，从一种治疗方法的有效和无效结果中，对比分析他们之间疾病诊断非相关临床表现（有可能的话可以包括基因组和蛋白质组学信息）的异同规律，发现与这种治疗方法密切相关的非疾病诊断相关临床表现，将使中医证候分类依据纳入疾病疗效评价和疾病治疗方法选择依据之中，从而在疾病分类学的标准中增加中医证候分类因素，真正起到优势互补的作用。
我们在药物治疗良性前列腺增生的临床试验研究过程中，对非疾病诊断相关信息（中医证候分类依据）与药物疗效的相关性进行了分析。结果表明：良性前列腺增生的非疾病诊断相关主观症状具有一定模式特征，表现为中药的适应症状群为慢性前列腺炎偏重于整体功能低下者；对照组的西药则基本相反，整体功能偏于亢进；虽然中、西药总体疗效区别不明显，然而二者改善的患者主观症状组合有明显区分，即不同症状（证候分类）的病人适合于不同方式的治疗［11］。在应用中西医两种治疗方案随机盲法对照治疗469例类风湿关节炎患者的临床研究过程中，我们也对中医证候信息与药物疗效的相关性进行了分析，重点对比分析了以非疾病诊断相关的证候信息在有效人群和无效人群之间的不同点。结果表明：不同的治疗方案其相对应的最佳非疾病诊断相关的临床表现组合不同［12］。因而，我们提出：不同的治疗方案的最佳适应证应该包括两个方面，一是符合疾病分类的诊断标准，另一方面是具备通过分析得出的中医证候信息的组合；该信息的组合，我们认为就是疾病疗效过程中的中医证候分类的主要依据。
由此可见，主观症状对疾病客观变化的影响是可以肯定的，问题是，这种影响的科学基础是什么？如何寻找这种规律？用医学术语来说，就是：证候分类的科学依据是什么？辨证标准的制订方法和途径是什么？解决了这些问题，对于证候分类科学依据的阐释将具有重要价值。
二、疾病证候分类的科学依据
现代疾病医学诊断治疗的信息主要来自物理、化学诊断，是属于相对可以量化、可见的客观信息，包括病理诊断信息，这些信息，在疾病分类学中起决定性作用。
在现代医学与科技的影响下，中医学也充分认识到疾病分类学在临床工作中的重要性，因此，在临床实践过程中，许多医生已经在自觉或不自觉参照疾病分类学的标准和依据，并与自身特有的理论进行结合，希望在此基础上找到一种更为科学的疾病诊治方法。这也是疾病证候分类科学依据研究的目的之所在。但是，由于两种医学在理论上的差异，证候分类研究的关键问题是：始终没能找到一种与自身分类体系有效结合的途径。同样，疾病分类学也在充分利用以主观症状为主要指标的生活质量疗效评价体系，问题是：反映生命质量的许多主观症状在疾病分类诊断治疗过程中的作用仍不十分清楚。证候分类学和疾病分类学都在自觉或不自觉将对方的有关优势应用到各自的分类中，但都没有形成一整套分类学标准：证候疾病分类学标准，或疾病证候分类学标准。
以类风湿关节炎的症状为例，在现代为主的MEDLINE文献中，类风湿关节炎的症状出现率依次为：疼痛、晨僵、握力下降、骨质疏松，主要是病理变化的客观反应；但在中医文献中，除重视类风湿关节炎的共性症状外，侧重观察疾病与环境因素的关联症状，如整体功能状态、神色等，通常是非特异的病因病理所导致的，但可能客观反映患者整体、动态的变化，这些是中医证候分类的基础。
一般认为，一种特定的疾病，其病理变化的基本规律是一致的，所以治疗也是一致的。但是，这种以疾病分类学为基础的治疗学往往都是强调有效率，从来不强调有效与无效之间有无某种必然的联系，没有从这种关系中找到一种调整治疗方案、提高疗效的途径和方法。这种必然联系的信息必须从同一种疾病所表现出来的多种不同反应来考虑：主要是临床症状表现，特别是那些看来与疾病无必然联系的全身性症状，或者说与疾病相关但性质不同的症状来考虑。这种主观症状与客观指标（包括诊断的和疗效评价的指标）的关联关系，事实上就是中医证候分类的科学基础。
根据对149例慢性胃炎病人证候逐个进行定量化观察结果，表明脾胃虚弱证以食少、胃脘胀满、大便不调、神疲气短出现率最高，随着症状的加重，木糖排泄率逐渐下降；肝胃不和证以两胁胀痛、性情急躁、呃逆嗳气、烧心吞酸出现率较高，并且随症状的加重，胰功肽逐渐降低。说明脾胃虚弱证以吸收功能低下为主，肝胃不和证以水化功能失调为主。肝胃不和证多发于慢性胃病早、中期，脾虚证多见于中、后期。观察还发现临床辨证为中度证型的病人与胃黏膜活检病理诊断为中度慢性炎症的一致率为79.7%，说明证候定量化有一定的病理依据［13］。在对183例慢性胃肠病人观察的基础上，辨为六种证型，用评分法进行分级，建立数学模型，用模糊综合评判法对辨证分型分级进行综合评判，为中医辨证论治的量化研究提供了一种方法［14］。利用中医症状组合特点，我们也发现慢性胃炎症状组合与黏膜免疫、幽门螺杆菌感染的关联关系：在一定的条件下的组合（含全身症状、消化道症状等）有助于提高HP感染的判别率；而不恰当的组合，反而降低HP感染的判别率。
由此可见，当证候分类与某一疾病结合时，证候分类的生物科学基础研究就显得容易些。例如，虽然类风湿关节炎患者的证候类型与细胞因子、临床炎性检查指标以及免疫学指标暂未发现明显的关联关系，但C-反应蛋白（CRP）含量在类风湿关节炎寒证和热证之间存在明显的区别，提示C-反应蛋白可以作为寒热证候分类的微观指标之一［15］（见表1-4）。
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辨证论治是中医学理论中最核心的内容之一，其证是疾病发生、发展过程中一组具有内在联系的、能够反映疾病过程在某一阶段的病因病机［16］。辨证是将四诊所收集的有关疾病的资料，进行分析、综合，辨清疾病的原因、性质、部位和发展趋向，然后概括、判断为某种性质证候的过程，充分体现物质世界普遍联系及整体性思想。
由于每一个证都有其外象（外候）与内涵，而外候是用四诊——望、闻、问、切所获得的信息进行整理而得，很难量化，即使采用流行病学方法加以分析，亦是靠专家经验打分，最多亦只是半定量。目前中医证的研究尚未形成规范化标准，简单的实验室数据不能阐明证的本质，证的动物模型不能真正地反映人体证的特征。代谢组学具备反映和解决这些问题的“组”“群”“谱”集成的分析功能。通过检测不同时间患者的尿液或血液，对这些代谢产物进行分析，能帮助人们更好地理解病变过程及机体内物质的代谢途径和代谢状况，有助于疾病生物标记物的发现和辅助诊断。
有研究者［17］应用GC-TOF/MS技术测定健康人及不同中医证型的冠心病患者血清内源性代谢物，并用偏最小二乘方分析法（PLS-DA）分析其代谢谱，结果表明：该方法不仅可以有效区分疾病组和健康对照组，且男性患者中气虚血瘀型和痰阻心脉型亦可明显区分开来；女性患者中气虚血瘀型、痰阻心脉型和气阴两虚型冠心病患者间可明显区分开来。同时也有学者［18］以冠心病患者为研究对象，选取痰阻心脉和气阴两虚两种证型的临床病人，运用代谢组学方法研究不同中医证型冠心病间的血浆代谢物变化规律，发现两证型间多个内源性代谢物的含量存在明显差异，可能与能量代谢、氨基酸代谢和核苷酸代谢异常相关，并建立了两种证型的代谢组学诊断模型，可基于代谢组学研究结果进行中医的辨证分型。提示组学的先进技术可用于中医证候科学基础的研究。
我们利用组学研究平台和系统生物学技术，选择中医辨证代表性证候寒证和热证，也发现中医寒证和热证类风湿关节炎患者的基因组学和代谢组学信息的差异（见表1-5、1-6，图1-2～5）。
研究显示，在类风湿关节炎患者与正常对照组之间有42个基因差异表达，其中有15个基因为寒证高表达，27个为寒证低表达。此外，我们研究表明，这些差异还集中表现在信号转导、氨基酸代谢、脂肪代谢、细胞凋亡等途径的差异，提示基因组学和代谢组学技术能为疾病的中医证候分类研究提供方法学支撑［19，20］。与以单核苷酸多态性（SNP）等为切入点的现代个体化医学研究相比，疾病的证候分类具有临床操作性强、实践基础丰富、相对适合于复杂疾病的诊疗等优点。
同时，也有学者提出：一种疾病，其基本病理可以是一致的，但其临床症状和基因表达谱可以存在较大差别，呈现出显著的个体化［21］。因此，从基因表达谱的系统分析，主观症状与基因组信息的相关性分析来探索主观症状集合（中医证候类型）与基因表达的相关关系，从而发现主观症状与疾病发生、发展、诊断、治疗的关系，提高防治疾病的科学水平可以认为是目前证候科学基础研究又一重要内容。但是，由于基因组学研究中的诸多不确立性（基因数量、表达方式、研究方法等），使得疾病个体化的基因表达谱研究仍处于初步阶段。类似的情况同样也存在与主观症状组合（中医证候类型）与蛋白质组学的关联关系研究中。
由此可见，证候实质的生物学基础研究，和“表型-基因型”的关联关系研究相似，可看作为医学研究中一个长期的、根本性的问题。如果能根据这种症状与指标间的关联性来明确同一疾病的不同治疗方法，从而提高疾病的治疗效果，不论对于西医学还是中医学来讲都具有重要的意义，这也是进行证候科学基础研究的意义之所在。