七

四十七、淀粉样变心肌病Ⅱ型综合征 amyloid cardiomyopathy Ⅱ syndrome

【同义名】

心脏淀粉样变性病Ⅱ型、淀粉样变Ⅱ型、Allensworth综合征。

【溯源与发展】

1969年首先由Allensworth等描述，故称Allensworth综合征，是在淀粉样变心肌病基础上以持久性房性静止为特征的综合病征。

【遗传学特点】

系谱分析，其遗传方式属AD。

【发病机制】

发病机制及主要病理改变与淀粉样变心肌病Ⅰ型综合征相同。病理改变以心房病变更为突出，心房组织中有淀粉样物质沉着，导致心房壁变厚、僵硬，失去收缩性（图1-1-47）。

【临床表现】

与淀粉样变心肌病Ⅰ型综合征相比，发病年龄略小，多在30岁以后发病，一般没有皮肤损害，周围神经病变、胃肠病变和肾脏病变轻微。突出表现为持续性心动过缓，严重时可导致Adams-Stokes综合征。

查体可见心脏增大，轻度心力衰竭，一般不呈进行性加重，且可经休息及限盐后可好转。

【辅助检查】

1.心电图示持久性房性静止（无P波），QRS波群正常为特征性改变。

2.心房内心电图示心房无心电活动。

3.心导管检查示右心房内压力在舒张早期有一定下降，右心室充盈有一定受限。心排血量稍降低。

【诊断与鉴别诊断】

本征极为罕见，且临床表现缺乏特异性，故诊断较难。遇有持久性心动过缓，而心电图上无P波时，应考虑到本征之可能。确认有赖于组织活检。

本征除与常见的引起心动过缓原因如病毒性心肌炎、原发性心肌病、冠心病等进行鉴别诊断外，还应与Fredriksen综合征、缩窄性心包炎、限制型心肌病等相鉴别。

【治疗与预后】

无特殊治疗方法，采取对症治疗，如营养心肌，纠正心力衰竭应卧床休息，限制盐摄入，必要时可用利尿剂，一般效果较好。严重心动过缓可植入起搏器，以防Adams-Stokes综合征发作。

预后较好，经治疗后症状可缓解，无生命危险之虞。

（田野　邓开伯　张开滋　杨晓静）

参考文献

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四十八、遗传性出血性毛细血管扩张综合征 hereditary hemorrhagic telangiectasia syndrome，HHTTS（MIM：187300）

【同义名】

Rendu-Qsler-Weber综合征、Osler出血性毛细血管扩张症。

【溯源与发展】

1864年首先由Sutton报道。其后1896年Rendu、1901年Osler和1924年Weber又分别进行详细描述，故而得名。这是一种全身性的血管发育异常，以皮肤和黏膜（包括内脏）的毛细血管扩张并导致反复出血为特征的一种毛细血管壁异常所致的出血性疾病。

【遗传学特点】

经系谱分析，其遗传方式属AD。致病基因定位于9q34.1。为编码endoglin基因（ENG，OMIM：131195）突变，群体患病率1/10 000～2/10 000。

【发病机制】

本征为先天性血管发育异常。皮肤和黏膜的毛细血管和小静脉卷曲、扩张、管壁变薄。小静脉缺乏肌层和弹力纤维层，重者仅有一薄层内皮，血管无解剖学上的支持结构，也无收缩能力。由于血管结构脆弱、自发或受轻微外伤后即可破裂出血。

【临床表现】

本征为最常见的伴出血倾向的遗传性血管病，主要表现为扩张的毛细血管破裂所致的反复发作的黏膜出血，以鼻出血为最常见和最早期症状，见于80%～90%的病例。患者的止血和凝血功能正常，故能经受各种手术。由于慢性失血，常合并缺铁性贫血。肉眼可见的病变为3mm左右直径的毛细血管扩张，呈扁平淡紫色，用玻片压之褪色。形态自针尖至结节状甚至蜘蛛痣样均有，可发生于鼻黏膜、唇、齿龈、颊黏膜、上腭、舌两侧、面部、躯干、手掌和足跖面。毛细血管扩张儿童期即可见且随年龄增长而增多和扩张；40～50岁时达高峰，此时出血也最严重。毛细血管扩张亦可发生在消化道、呼吸道和泌尿生殖道，导致便血、咯血和血尿。同一部位可发生反复出血。患者肺、肝、脾和脑内可有动静脉瘘，且随年龄增多和加重。可导致出血和感染，表现为反复咯血、肺部感染、颅内出血、脑栓塞和脑脓肿。肺内动静脉分流可导致血氧饱和度下降、杵状指和红细胞增多。

心血管损害：发生率100%。出血性毛细血管扩张。

【诊断】

国际HHTTS基金科学委员会拟定了确诊HHTTS的Coracao标准，包括四个方面的内容：符合下述两项标准之一，即可诊断本病：①鼻出血：多为自发性和反复性；②毛细血管扩张：多为自发性，特征性位于唇、舌、口腔、手指和鼻等部位；③内脏损害：为胃肠道、肺、脑、肝和脊柱等处动静脉畸形；④家族史：一级亲属患有HHTTS。

确诊HHTTS：满足上述3个诊断标准；疑似HHTTS；满足2个诊断标准；阴性HHTTS；少于2个诊断标准。

【鉴别诊断】

本病需与各种出血性疾患如血友病、血小板疾病等鉴别。也应与血管角质瘤、血管蜘蛛痣、老年性血管瘤鉴别。

【防治】

HHTTS的治疗目标是控制局部症状，监控和预防由动静脉畸形引发的器官损害。

对鼻出血目前没有有效治疗方法，可采取多种方法控制鼻出血（如鼻孔填塞、电或化学烙术、血管结扎、激光和激素治疗等）。皮肤损伤一般不需要治疗，但若皮肤毛细血管扩张影响美观或引起频繁出血，则可采用激光消融术和局部用药。

约10%的HHTTS患者死于肺、脑动静脉畸形，所以应对HHTTS患者应长期随访。

附【病例】赵氏遗传性出血性毛细血管扩张综合征

先证者，赵××，女，39岁，诊断：遗传性毛细血管扩张综合征。经家系调查，绘制系谱（图1-1-48A、图1-1-48B），其祖母（Ⅰ2）、大姨（Ⅱ2）、母（Ⅱ4）、大哥（Ⅲ4）、大姐（Ⅲ5）、二侄女（Ⅳ2）均为遗传性毛细血管扩张综合征患者。

（肖传实　王红宇　李俊伟）

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四十九、遗传性血管神经性水肿综合征 hereditary angioneurotic edema syndrome

【同义名】

Cicardi综合征、遗传性血管水肿、C1酯酶抑制因子缺乏症。

【溯源与发展】

1982年Cicardi等报道31个家系104例，继后他们还报道22%C1酯酶抑制因子（C1-INH）功能缺陷，78%C1-INH虽具有抗原活性但功能活性很大，因而得名。我国于1986年由钱雪治等报道。现已明确为一种罕见的补体缺陷遗传病，截至1990年我国已报道16例。

【遗传学特点】

经系谱分析，其遗传方式属AD。致病基因定位于11q11-q13.1，为C1-INH抑制基因（C1-INH，OMIM：606860）突变。

【发病机制】

由于C1酯酶抑制因子（C1-INH）生物合成缺陷，当其缺乏时，血清C15增多导致血管扩张，通透性增高，另一方面可消耗C2和C4，活化补体产生C2b具有激肽样作用，导致血管扩张。C1-INH缺乏，还能导致C1增多，进一步影响血管通透性。

【临床表现】

均在青少年或青春期发病，以感冒、寒冷、劳累、外伤、精神刺激等为诱因，夏季发病少，冬季增多，无明显变态反应病史。其特点呈突然发作性，无发热，以唇、面部、四肢、呼吸道、胃肠道的急性皮下及黏膜水肿，严重的喉水肿可引起急性喉阻塞，可致窒息死亡（图1-1-49）。

心血管损害：发生率100%，喉部及全身血管水肿。

【治疗】

甲睾酮对50%以上患者可预防，男性应用氟羟甲基睾丸素，女性应用羟甲烯龙有效，达那唑（danazol）不仅有效，还可提高α1抗胰蛋白酶、Ⅻ和Ⅸ因子水平。氨甲环酸可使70%患者发作减轻。抗过敏药、肾上腺素及激素效果欠佳。如果发生急性重症喉水肿，应当机立断采取气管切开，以挽救生命。

（邓开伯　李广镰　张戴巍　张继旭）

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五十、肥大性血管瘤综合征 hypertrophic hemangioma syndrome

【同义名】

Klippel-Trenaunay综合征（Klippel-Trenaunay syndrome，KTS）、Klippel-Trenaunay-Weber综合征（MIM：149000）、血管-骨肥大综合征、肥大性疣状瘤、骨肥大性静脉曲张瘤综合征、Parkes-Weber 综合征、ollier-Klippel-Trenaunay综合征、肥大性血管扩张、骨肥大痣、痣-静脉曲张骨肥大、骨肥大性静脉曲张痣综合征、血管-骨质增生综合征、增生性血管扩张症、皮肤脊髓血管瘤。

【溯源与发展】

1900年首由Klippel和Trenarnay报道，嗣后，1907年Parker Weber 报道了类似的病例。1911年Weber综合自己的病例，作了系统的描述。后学者根据临床表现称为肥大性血管瘤综合征或血管-骨肥大综合征，亦称Klippel-Trenaunay-Weber综合征。截至2000年国外已有300余例报道。

【遗传学特点】

家族性发病，经系谱分析其遗传方式属AD。现有报道的多数为散发病例。

【发病机制】

发病机制不详。一般认为由致病基因导致多系统异常。也有人提出胚胎期发育异常学说、血管学说，神经学说。

【临床表现】

先天性或出生后不久发病，呈现毛细血管瘤、静脉曲张，受累肢体的肌肉、骨骼肥大、伴营养性溃疡和水肿，导致四肢不对称。其他尚有下肢、臀部静脉扩张或曲张等损害，可造成继发性异常。

Klippel和Trenaunay提出本征有三大主要症状；①节段性分布的及遍整个下肢的血管痣；②从出生或婴儿期开始出现的早期的静脉曲张，单独限于患侧；③患侧所有受损组织肥大，特别是骨组织，在大小、长度、宽度及厚度上均增加。

Mullins归纳为下列表现：

（1）血管异常：

①鲜红斑痣；②先天性动静脉瘤；③毛细血管瘤；④海绵状血管瘤；⑤先天性静脉曲张；⑥淋巴管瘤；⑦上述情况的任何联合。

（2）软组织和骨的营养改变：

①软组织肥大或萎缩；②骨组织肥大或萎缩。

（3）合并症：

①水肿；②静脉炎；③栓塞；④患肢过长或过短所致脊柱代偿性弯曲或髋关节损伤；⑤患部功能障碍；⑥淤滞性皮炎；⑦溃疡；⑧受损骨的各种类型脱钙；⑨受损部位多汗；⑩高血压；感觉异常。眼部表现有单侧先天性青光眼，眼球陷没，结膜毛细血管扩张，虹膜缺损，视网膜静脉曲张及脉络膜血管瘤等（图1-1-50A、图1-1-50B）。

【诊断和鉴别诊断】

1.诊断

（1）表皮毛细血管畸形（通常是葡萄酒色斑），多在一侧肢体呈局灶性分布，不一定完全累及整个肢体，偶尔在肥大的一侧肢体以外部位也可以存在。

（2）静脉曲张和畸形，通常伴有肢体外侧胚胎期残留静脉，可无深静脉畸形。

（3）骨与软组织增生、肥大，可累及双侧肢体，增生并不一定要增长、增粗，可仅为骨皮质增厚、骨密度增高，而软组织增生也可以不显著。以上特征符合任意两项，即可诊断。诊断困难者X线和CT检查有特殊诊断意义，可以发现患侧骨组织增长和增粗，可资诊断。

2.鉴别诊断

（1）Silve综合征：

四肢肥大发生在同侧，不伴有血管瘤。

（2）脑三叉神经性血管瘤综合征（MIM：185000）：

面部有焰色痣，三叉性神经血管瘤，青光眼。

【防治与预后】

应根据每个患者不同的表现采用个体化治疗。如弹性绷带包扎或穿用循环减压袜治疗适用于症状轻者或作为手术治疗后的辅助治疗，当有脊柱弯曲或有跛行时可用矫形鞋矫正；对于小面积血管瘤可采用电灼、冰冻疗法、放射治疗或激光治疗；当有静脉曲张、动静脉瘘者可行手术治疗，肢体长度相差较大时需手术矫形，并发脊髓压迫或蛛网膜下腔出血时，应作相应处理。

目前尚没有能够彻底治愈KTS的方法，但此病为良性病变，一般很少出现严重并发症，及时治疗，预后尚佳。但对于罕见的合并有消化道出血、脾血管瘤、脊髓压迫或有肢体坏死、心力衰竭者，如处理不当，可带来严重后果。

（宋盛晗　张望德　刘权章　张开滋）

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五十一、脑三叉神经性血管瘤综合征 angiomatosis encephalotrigeminal syndrome（MIM：220023）

【同义名】

Sturge-Weber综合征、颜面扁平血管瘤、皮肤软脑膜血管瘤、第四斑痣错构瘤病。

【溯源与发展】

1951年首次由Bonse报道，1953年Sturge和Weber结合自己的病例作了详细描述，而得名Sturge-Weber综合征。

【遗传学特点】

家族性发病的经系谱分析，其遗传方式属AD。有散发病例报道。

【发病机制】

发病机制不详。一致认为由致病基因导致而发病。

【临床表现】

面部焰色样（血管瘤）痣，皮肤、脑、视网膜血管瘤。惊厥，局灶性癫痫发作，智力低下。单侧软脑膜血管瘤伴同侧面部血管瘤和同侧大脑皮层脑回钙化。皮肤血管瘤常位于三叉神经分布区，一般分布在一侧。瘤体扁平，不凸出皮肤表面，呈鲜红色或紫红色。青光眼，病变对侧肌肉抽搐（图1-1-51）。X线、CT显示大脑皮质呈双轨线，如火车轨样钙化。

【诊断和鉴别诊断】

依据面部焰色样痣和三叉神经分布区内的血管瘤，即可诊断。

相鉴别的疾病：①皮肤色素斑——神经纤维瘤（MIM：162200），它具有牛奶咖啡斑、多发性神经瘤；②结节硬化症（MIM：191091），它具有皮脂腺瘤、偏瘫、舞蹈样动作、共济失调；③Von Hipple-Lindau综合征（MIM：193300），它具有小脑血管瘤。依据各自特点，可与之鉴别。

【预防与防治】

应加强婚育的优生指导。

重点是对青光眼、癲痫的药物治疗，疗效不满意，可行颅内减压，松解粘连处，必要时对病变脑皮质进行切除术。

（刘权章　张开滋　慈书平）

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五十二、多发性血管球瘤综合征 glomus tumors multiple syndrome

【同义名】

血管神经肌瘤、球血管瘤。

【溯源与发展】

1941年首次由Kaufman和Clark报道，嗣后，逐渐有报道。

【遗传学特点】

家族性发病的经系谱分析，其遗传方式属AD。但有散发病例报道。

【发病机制】

发病机制不详。一般认为致病基因导致而发病。

【临床表现】

出生时即起病，但在婴儿期才表现出来，7岁后发病率逐渐增加，儿童发病比成人高10倍。动静脉发生短路后形成瘤体，呈蓝色或正常肤色的小结节。无包膜瘤体，由一些大而宽的不规则的血管球组成。病灶往往与海绵状血管瘤相似，但本征的特点是多层血管瘤细胞排列在充满血的腔内。少数结节较大而软，数目不一。局限型病例群集分布于手或足区，血管球瘤多发生于指（趾）甲下；泛发型呈全身分布，但不发生于指（趾）甲旁。一般无自觉症状，偶有疼痛或触痛，如瘤体多时可出现血小板减小（图1-1-52）。

【诊断和鉴别诊断】

依据临床特征表现，即可诊断。

相鉴别疾病，海绵状血管瘤。

【预后与防治】

因是动脉短路而衍生的良性皮肤肿瘤，瘤体可用手术切除。一般预后较好。

（刘权章　王福军　张开滋　张继旭）

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五十三、淋巴水肿综合征 lymphedema syndrome

【同义名】

先天性淋巴水肿、家族性淋巴水肿、遗传性淋巴水肿、Nonne-Milroy综合征、Milroy综合征、Meige淋巴水肿、Dredge综合征。

【溯源与发展】

1880年Nonne首次报道家族性淋巴水肿病例，1892年Milroy报道一家系87名成员中36人患病；其后Meige报道了青春期发病的家族性患者；1957年Kimnouth报道107例原发性淋巴水肿，17%有家族史；1966年Ersck报道在家族成员中的发病率28%。国内亦有少数病例报道。总发病率不详。

【遗传学特点】

多数学者认为，其遗传方式属AD；有少数学者报道为XD方式遗传。

【临床表现】

本征为原发性淋巴水肿，表现为先天性淋巴回流受阻，淋巴液积聚而致水肿。

本征可分为以下七型：

1.先天性肢体淋巴水肿

据Kinmonth 1982年统计，在948例原发性淋巴水肿病例中，先天性者占115例占12%，其中男性占37%，女性占63%，其临床特点为出生后即出现下肢淋巴水肿，呈散发性。值得注意是有6例女孩并发性腺发育不全，作性染色体检查5例为XO属卵巢发育不全（Turner综合征），1例为XY，属女孩化睾丸发育不全（Swyer综合征）。凡是原发性肢体淋巴水肿的小孩，都应作性腺染色体检查。

2.遗传性淋巴水肿

1880年Nonne首次报道，1892年WF Milroy报道1男性31岁患者，出生后双小腿远侧水肿，呈可凹陷性，追访250年的6代97个家族成员中，其中男12名女7名，3名性别不详共22名患病，这可能是家族成员与正常人结婚，遗传性消失之故，而得名Nonne-Milroy综合征，又名Milroy病。临床特点为出生即发病，女性较多见，随增龄而加重，水肿常限于下肢，多为单侧性。Kinmonth总结948例中，Milroy病型只有32例占3.4%，男女比例为12︰20，除1例是上肢性外，其余全部是下肢淋巴水肿，水肿既坚硬又为凹陷性，持续不退，男性患者生殖器常受累。可伴乳糜性腹水，胸膜积液（图1-1-53）。

3.早发型淋巴水肿（lymphedema praecox)

早发型是原发性肢体淋巴水肿中最多见的一型，由Meige详加描述，而得名Meige病，由青春期发生又称青春期遗传淋巴水肿（hereditary lymphedema with onset about praecox），Kinmonth报道948例中35岁以前发生者为685例，占72%，其中男性占23%，女性占77%。大多数20岁左右发病，这可能与女性青春发育期盆腔淋巴液改变和妊娠等因素有关，起病时多数患者无明显诱因，少数在外伤、感染、虫咬后发病，初起从踝部逐渐向上蔓延到下肢，初为凹陷性，夜间水肿可消退，嗣后发展为坚实性水肿，抬高肢体也难减轻，肢体变为肿大，日久皮肤变厚，粗糙角化，有时合并营养性溃疡，或继发淋巴管炎、丹毒感染及蜂窝织炎。

4.迟发型淋巴水肿

因发病多在35岁之后而得名。据Kinmonth报道此型占15.6%，比早发型少得多，其中男性占29%，女性占71%。临床症状性质与早发型相似，除有淋巴系统障碍外，尚有心血管畸形，如表浅的血管瘤、先天性心血管畸形，骨关节异常，肝内胆汁淤积，性器官发育不良，肢体短少等。

5.遗传性淋巴水肿伴黄甲（hereditary lymphedema with yellow nails)

最早表现为指甲生长速度减慢，指甲光滑向一边弯曲，指甲护膜消失。甲板淡黄且甲缘色较深，部分分离的指甲可出现驼峰。水肿在指甲变化后发生，累及小腿，偶见于面部、两手或全身，也可出现胸膜渗出及支气管扩张。

6.遗传性淋巴水肿伴双行睫（hereditary lymphedema with distichiasis)

本型还称Dredge综合征，除迟发型淋巴水肿与双行睫外，可伴下睑外翻，颈蹼，脊柱病变伴或不伴硬膜外囊肿，腭裂、房间隔缺损，肺动脉狭窄等。

7.遗传性淋巴水肿伴睑下垂（hereditary lymphedema with ptosis)

本型特征为下肢淋巴水肿及双眼上睑下垂。

【辅助检查】

淋巴管造影和放射性核素检查，可见淋巴管发育不良型、单侧淋巴管过度发育型、双侧淋巴管过度发育型。

【治疗】

1.非手术治疗

（1）保护患肢皮肤，预防及治疗损伤和感染。

（2）抬高患肢向心性按摩及机械按摩。

（3）穿弹力袜，以减轻症状。

（4）药物治疗：利尿剂，肾上腺皮质酮作淋巴管内注射治疗淋巴结纤维化阻塞的淋巴水肿。

（5）辐射热疗法。

2.手术治疗

（1）淋巴管成形状。

（2）真皮瓣埋藏术。

（3）正常组织移植术。

（4）切除病变组织植皮术。

（5）淋巴管静脉吻合术。

（李广镰　张戴巍　周圆圆　张开滋）

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五十四、双行睫-淋巴水肿综合征 distichiasis-lymphedema syndrome（OMIM：153400）

【同义名】

双睫-淋巴水肿综合征

【溯源与发展】

1964年首次由Falls和Kertesz报道，嗣后，报道较多，成为一个独立的综合征。

【遗传学特点】

家族性发病的，经系谱分析，其遗传方式属AD，表型差异很大。亦有散发病例报道，但表型不完全。

致病基因是Forkhead家族中的Foxc2，定位于16q13。

【发病机制】

目前认为是由于致病基因导致发病的。

【临床表现】

100%有双行睫，其中一排睫毛代替睑板腺；66%有淋巴水肿，尤以双膝以下明显；62%有脊柱畸形，46%有硬膜囊肿。其他，尚有身材矮小，眼睑下垂、眼裂过小，翼状颈皮，悬雍垂裂，隐睾，双子宫等畸形（图1-1-54）。

心血管损害：38%有心脏缺陷，以房、室间隔缺损多见。

【诊断】

依据特征性双排睫毛，淋巴水肿的临床表现，即可诊断。

【治疗】

对双排睫毛、硬膜外囊肿应保守治疗。如果多余睫毛刺激眼睛发生感染，淋巴水肿产生压迫症状，则应手术治疗。

（傅松滨　张开滋）

参考文献

1.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，678-679

2.Kaarthigeyan K，Ramprakash M，Kalpana G.Distichiasis-lymphedema syndrome with optic disc pit.Indian J Ophthalmol，2011，59（1）：71-72

五十五、软骨发育不良综合征 achondroplasia syndrome（MIM：100800、120140）

【同义名】

软骨发育不良、软骨发育不良性侏儒、软骨营养不良。

【溯源与发展】

1978年首次由Parrot报道，嗣后，报道渐多。

【遗传学特点】

家族性发病的，经系谱分析，其遗传方式属AD。致病基因定位于4p16.3。多数为基因新发生突变。群体发生率约1/1.2万。

【发病机制】

目前认为是致病基因导致软骨母细胞生长、成熟发育障碍，导致软骨内成骨发生受阻。

【临床表现】

软骨发育不良，短肢型侏儒（躯干近于正常，而四肢短粗，尤以上臂、大腿严重明显）。巨头、面部宽，面容粗陋，塌鼻梁，上颌骨发育不良，下颌前凸。腰部脊柱前凸，臀后翘。手足短而宽，手呈三叉状，关节松弛。膝关节伸展过度，而肘关节伸展和旋展受限。常有膝内翻、弓形腿或髂内翻畸形，导致患者走路呈摇摆状态（图1-1-55）。孕期羊水过多。

心血管损害：低度，多为房、室间隔缺损。

【诊断】

依据头大，面容丑陋，摇摆样步态，尤其特征性短肢型侏儒，即可提示诊断。结合X线片示颅底短小，颅顶及面骨相对较大，与正常人相反从胸椎到腰椎弓的距离逐渐变窄。髂骨嵴短而圆，骶坐切迹变小，股骨最近端呈卵圆形、半透明。骨盆变扁、变窄。管状骨短，直径增粗，骨干皮质增厚，干骺端明显增粗的特异性表现可确诊。

【鉴别诊断】

应与软骨外胚层发育不良，致死性侏儒、软骨发育低下鉴别。

【治疗与预防】

无有效疗法，对症治疗。

应加强优生优育指导。如妊娠应做B超检查，可作出产前检查，应行剖宫术，以防患儿出生，杜绝代代相传。

（刘权章　张开滋）

参考文献

1.刘权章.临床遗传学彩色图谱.第2版.北京：人民卫生出版社，2006，309-310

2.姜海鸥，黄雪霜，全庆丽，等.软骨发育不良一家系的FGFR3基因突变分析.广东医学，2012，33（13）：13-16

3.Comstock JM，Putnam AR，Sangle N，et al.Recurrence of achondrogenesis type 2 in sibs：additional evidence for germline mosaicism.Am J Med Genet A，2010，152（7）：1822-1824

4.Grigelioniene G，Geiberger S，Papadogiannakis N，et al.The phenotype range of achondrogenesis 1A.Am J Med Genet A，2013，161（10）：2554-2558

五十六、Adams-Oliver综合征 Adams-Oliver syndrome（OMIM：614814，616028）

【溯源与发展】

1945年首次由Adams和Oliver报道了一家系两代8例患者，而得名。截至2007年已报道了85例。

【遗传学特点】

家族性发病的，经系谱分析，其遗传方式属AD。个体差异显著，某些病例缺乏外显率。

但有3个家系，遗传方式属AR。

【发病机制】

目前认为是致病基因导致发病的。

【临床表现】

轻度生长缓慢，后顶骨区头皮先天性发育不良，或伴该处皮下骨缺损；年龄较大患者的顶骨区可见单个或多个、圆形或椭圆形无发区，后部头皮可见弯曲静脉。肢体远端有程度不等的截断畸形，多见于小腿、足、手、指、趾；皮肤呈大理石样，有的皮肤过薄、色素沉着。其他尚有小头、唇裂、阴道闭锁等畸形（图1-1-56）。

心血管损害：多为房室间隔缺损，29%出现左心梗阻性损害，肺动脉高压、门脉高压。

【诊断】

依据特征性先天性皮肤发育不良，肢体远端截断畸形的临床表现，即可诊断。

【治疗与预后】

多数病例预后良好。

无特殊治疗方法。为保护颅脑，对缺头皮和头发者，可考虑施行外科移植术。

（傅松滨　田野）

参考文献

1.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，349-350

2.Verduck P.Clinical and molecular analysis of nine families with Adams-Oliver syndrome.Eur J Hum Genet，2003，11：457

3.Stittrich AB，Lehman A，Bodian DL，et al.Mutations in NOTCH1 cause Adams-Oliver syndrome.Am J Hum Genet，2014，95（3）：275-284

4.Iftikhar N，Ahmad GFI，Janjua SA，et al.Adams-Oliver syndrome.J Coll Physicians Surg Pak，2014，24（2）：76-77

5.Digilio MC，Marino B，Baban A，et al.Cardiovascular malformations in Adams-Oliver syndrome.Am J Med Genet A，2015，167（5）：1175-1177

6.Hassiem F，Cavanna AE.Multiple tics in a patient with adams-oliver syndrome.J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2015，27（1）：80

五十七、Antley-Bixler综合征 Antley-Bixler syndrome，ABS（OMIM：210750，207410）

【溯源与发展】

1975年首次由Antley和Bixler报道，嗣后，Delozier小组和Robinson小组都曾有报道。Schinzel小组第1个报道了先证者的同胞患病，至今已报道了50余例。

【遗传学特点】

ABS具有异质性。至少有4种病因：①属AD遗传的FGFR2基因突变，临床表现有骨骼异常，但没有类固醇生成的改变或生殖器异常；②属AR遗传的POR基因突变，定位于7q11.23，临床表现有生殖器异常的典型的尿类固醇改变（孕烯醇酮、孕酮升高，17-α羟化酶缺乏和21-羟化酶缺乏引起的代谢水平升高），POR基因突变也可引起由羊毛甾醇14-α脱甲基酶减少导致的骨骼异常；③两性遗传，FGFR2基因突变引起骨骼异常，其他基因突变导致固醇合成的改变；④宫内使用氟康唑，可抑制固醇合成过程中的关键酶——羊毛甾醇14-α脱甲基酶。

【发病机制】

目前认为是由于基因突变导致而发病。

【临床表现】

短头，额前结节，囟门大，颅缝早闭，中面部发育不良，低鼻梁，突眼，鼻后孔狭窄或闭锁，耳发育不全，外耳道狭窄。桡肱骨结合，手指不能外展，腕、踝、髋、膝关节活动受限；蜘蛛样指伴指间关节扩大、弯曲皱褶数目增多，股骨弓形弯曲易骨折，其他尚有胸腔、盆腔狭窄，生殖器三边形等（图1-1-57）。

心血管损害：低度，多为房间隔缺损。

【诊断】

依据颅缝早闭，鼻后孔闭锁，桡骨肱骨结合等临床表现，即可诊断。

【治疗】

无特殊疗法，对症治疗。应加强优生优育指导。

（傅松滨　张开滋）

参考文献

1.Cragun DL.Undetectable inaternal serum uE3 and postnatal abnormal sterol and steroid metabolism in Antley-Bixler syndrome.Am J Med Gener，2004，129：1

2.Lahiri S，Ghoshal B，Nandi D.A case of Antley-Bixler syndrome.J Clin Neonatol，2012，1（1）：46-48

3.Gençay I，Vargel I，Büyükkoçak U，et al.Anesthetic risks associated with Antley-Bixler syndrome.J Craniofac Surg，2013，24（1）：21-23

4.Adachi M.Compound heterozygous mutations of cytochrome P450 oxidoreductase gene（POR）in two patients with Antley-Bixler syndrome.Am J Med Genet，2014，128：133

5.Boia ES，Popoiu MC，Puiu M，et al.Antley-Bixler syndrome：surgical management of ambiguous genitalia-a case report.Med Princ Pract，2014，23（4）：384-386

五十八、Costello综合征 Costello syndrome（OMIM：218040）

【溯源与发展】

1977年首次由Costello报道，嗣后，逐有报道。截至2007年已有100余例报道。

【遗传学特点】

家族性发病的，经系谱分析，其遗传方式属AD。目前报道的病例绝大多数为散发，亲代的年龄较大。

曾有两个家族中发现同胞患病，这很可能是生殖腺为嵌合体所致。

【发病机制】

目前认为是致病基因导致发病的。

【临床表现】

出生后即有生长缺陷，智力低下，吸吮差，肌张力低，癫痫发作。头大、面容丑陋、斜视、眼裂下斜、内眦赘皮、耳低位、耳垂厚、大嘴、巨舌、牙齿异常、牙龈增生、塌鼻梁、球根状短鼻。皮肤松弛，皮色深，黑色素沉着，浓眉，头发稀疏卷曲；指甲薄而深陷，掌和足底角化过度、足纹、掌纹深；颈短，手指过伸；2～15岁出现口腔、鼻腔及肛门区域的乳头状瘤等（图1-1-58）。

心血管损害：52%有肺动脉狭窄，房间隔缺损，室间隔缺损，心室内膜增厚，肌厚型心肌病以及各种心律失常。

【诊断】

依据丑陋面貌和各种先天性畸形的临床表现，可提示诊断。

【治疗】

无特效疗法，可对症治疗。

应加强优生优育指导。

（傅松滨　张开滋）

参考文献

1.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，127-128

2.Hennekam RCM.Costllo syndrome：an overview.Am J Med Genet，2003，117：42-43

3.Peixoto IL，Carreno AM，Prazeres VM，et al.Syndrome in question.Costello syndrome.An Bras Dermatol，2014，89（6）：1005-1006

4.Guvenc O，Sengul FS，Saygi M，et al.Hypertrophic cardiomyopathy and Costello syndrome：review of recent related literature with case report.Turk Kardiyol Dern Ars，2014，42（8）：767-770

5.Alfieri P，Caciolo C，Piccini G，et al.Behavioral phenotype in Costello syndrome with atypical mutation：a case report.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2015，168：66-71

6.Johnson B，Goldberg-Strassler D，Gripp K，et al.Function and disability in children with Costello syndrome and Cardiofaciocutaneous syndrome.Am J Med Genet A，2015，167：40-44