三

八、尖头并指(趾）Ⅰ型综合征 acrocephalosyndactyly type Ⅰ syndrome（MIM：101200）

【同义名】

尖头并指（趾）畸形Ⅰ型、尖头并指（趾）综合征Ⅰ型、并指型尖头综合征、Apert综合征。

【溯源与发展】

1906年首次由Apert报道9例，因之得名Apert综合征。1920年Park和Powers又报道20例并详加描述，认为是一个独立的综合征。1960年Buckley指出此并指为骨性融合，多见于2～4并指。我国于1966年黄少勇等开始报道，目前已有少数病例报道。Blank及高桥认为，本征为常染色显性遗传，由冠状缝过早闭合而形成的尖头、颅骨、耳骨发育畸形、伴并指（趾）为特征的综合征。

【遗传学特点】

家族性发病经系谱分析，其遗传方式属AD。多数为新发生突变，致病基因定位于8p11.12-p12，为FGFR1基因突变，具有遗传异质性。定位于10q25-q26，为FGFR2。P253R突变类型的面部手术效果好，而S252W突变的患者并指更为严重。

【发病机制】

目前认为是一种遗传性先天性畸形，Blank指出在高龄夫妇新生儿中发生率高，尤其是与生育年龄过高有重要关系，认为老年机体代谢产物是一种化学异常刺激物，而导致双亲生殖细胞发生基因突变，由于基因多效性，而产生多系统发育缺陷。

【临床表现】

各骨缝间早闭，尤其是冠状缝融合导致大囟门向上隆起，颅顶短而高耸，呈塔形尖头，枕骨扁平，颜面骨形成异常，眼上缘发育不全，形成眼眶浅，眼球突出，眼睑裂缝向下或向外倾斜，眼距宽，斜视，鼻短而呈钩形，上颌发育不全，下颌突出，面部不对称，高腭弓，伴正中沟、软腭裂、悬雍垂裂，牙齿拥挤，牙错位，呈特殊面容。皮肤遍生痤疮，智力正常或迟钝，听力丧失，手足骨或软组织的并指（趾）畸形，最常见累及第2至第5指（趾），指（趾）关节强直，肘关节强直，指甲畸形，严重者有内脏器官畸形（图1-1-8A、图1-1-8B）。

心血管损害发生率为10%～20%，常见的为室间隔缺损、法洛四联症、主动脉缩窄和传导阻滞等改变。

【诊断】

具有典型的面貌，颅面骨异常，伴有并指（趾）畸形，即可考虑诊断，如有AD遗传家族史，更有助于确诊。

【鉴别诊断】

需与下述疾病相鉴别：①尖头并指（趾）畸形Ⅱ（MIM：201000，肥胖，性功能低下）；②尖头并指（趾）畸形Ⅲ型［MIM：101400，头颅不对称，轻度并指（趾）］；③尖头并指（趾）畸形Ⅴ型（MIM：101600，拇指宽而短，脚趾大，2、3趾并趾）。

【治疗】

对颅骨早期愈合者，应行颅骨减压术，防止视力和智力低下发生和发展，并指和心血管畸形者可行矫正手术，美容治疗可改善面貌异常，口腔治疗也是非常重要的，如出现精神迟缓，特殊教育可有所帮助。

（张开滋　田野　邢福泰　杨波　刘权章）

参考文献

1.成琦，周启星.Apert尖头并指综合征手指畸形的矫正.中华外科杂志，2005，20（21）：440-441

2.刘权章.临床遗传学彩色图谱.第2版.北京：人民卫生出版社，2006，339-340

3.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，164-165

4.王秋丽，马岩，吕红艳.新生儿尖头并指（趾）畸形综合征1例.临床荟萃，2014，29（8）：907

5.Linss G.Acrocephalosyndactyly Ⅰ（Apert syndrome）.Hautarzt，2000，51（9）：685-687

6.Wallis-Crespo MC，Enid GB.Pathology teach and tell：acrocephalosyndactyly type Ⅰ（Apert syndrome）.Fetal Pediatr Pathol，2004，23（2-3）：191-197

7.Herman TE，Siegel MJ.Apert syndrome with omphalocele.J Perinatol，2010，30（10）：695-697

九、尖头并指(趾）Ⅲ型综合征 acrocephalosyndactyly type Ⅲ syndrome（MIM：101400）

【同义名】

尖头并指（趾）畸形Ⅲ型、Saethre-Chotze综合征。

【溯源与发展】

1906年首次由Saethre报道，其后由Chotze等详加描述，现称Saethre-Chotze综合征。因患有尖头、并指（趾）畸形，亦称尖头并指（趾）Ⅲ型。

【遗传学特点】

家族性发病的经系谱分析，其遗传方式属AD。完全外显但有不同的表现度。基因定位为10q25。

皮纹学多数为通贯手。

【发病机制】

不明。可能为致病基因导致的多系统发育异常。

【临床表现】

头盖骨骨性融合，小头畸形，尖头状，前额倾斜，枕骨平坦，上睑下垂，眼距宽，斜视，弱视，泪管异常，钩鼻中隔偏斜，低耳位，上颌侧切齿畸形，前发际低，手指弯曲、短指或并指，拇指外翻，桡尺骨性联合，有隐睾及肾脏畸形（图1-1-9）。

心血管损害低度，多为房、室间隔缺损。

【诊断】

根据临床特征及X线检查显示各种骨骼畸形，可做出诊断。但诊断时应与Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ型尖头并指（趾）综合征（MIM：101200，201000、101600）相鉴别。

【治疗】

有颅内压增高的患者应及时进行开颅减压术，以改善症状。对一些患者可早期进行美容手术，可改善脸容外观。

（刘权章　田野　王福军　孟庆华）

参考文献

1.刘权章.临床遗传学彩色图谱.第2版.北京：人民卫生出版社，2006，341-342

2.肖传实，张开滋，刘权章，等.临床综合征学.北京：科学技术文献出版社，2009，55-56

3.Evans CA，Christiansen RL.Cephalic malformations in Saethre-Chotzen syndrome.Acrocephalosyndactyly type Ⅲ.Radiology，1976，121（2）：399-403

4.Goho C.Dental findings in Saethre-Chotzen syndrome（acrocephalosyndactyly type Ⅲ）：report of case.ASDC J Dent Child，1998，65（2）：136-137

十、颅面骨发育不良综合征 craniofacial dysostosis syndrome

【同义名】

Ⅰ型颅面骨发育异常、Crouzon颅面骨发育不良、颅面部发育不全、Crouzon综合征（OMIM：123500）、鹦鹉头、尖头症、狭颅症、Virchow尖头综合征、Apert-Crouzon综合征、Vogt尖头并指（趾）综合征。

【溯源与发展】

1912年首次由法国的Crouzon报道母子二人头部畸形，1915年又再次报道一家系，故得名为Crouzon综合征。此后陆续有报道，1938年Atkinson结合自己病例和收集共86例做了综合报道，其中有家族史56例，散发18例。1952年Kake、1958年Bertelseu、1966年Vulliamy、1972年Hall等学者报道的病例，都证实为遗传病。国内于1953年范鸿简首次报道1例，1966年卢筱英报道本征的X线特征，1984年刘祖洞等报道一家系五代17人患病的大家系。其特点是遗传方式属AD，眼球突出、眼眶过浅、外斜视、下颌骨突出及鹦鹉头面容为特征的综合征。

【遗传学特点】

家族性发病的经系谱分析，其遗传方式属AD。外显率有差异，表型不一，属于轻症的可能由于修饰基因的作用或宫内环境的影响造成。致病基因FGFR2定位于10q25-q26。约1/4病例为新基因突变引起。本征伴棘状微黑（CAN）是由FGFR3基因Ala391Glu突变所致。CAN与颅缝早闭、突眼、中面部发育不全、鼻后孔闭锁、脑积水和棘状微黑有关。后者主要在少年时期形成。

【发病机制】

本征发病机制是由基因突变所致。

正常人主要颅面骨缝于婴儿5～6个月开始闭合，而本病颅面骨缝过早愈合，与胚胎期神经嵴细胞的异常诱导有关。Posmillow给妊娠第8天的大鼠服用大量维生素A，可致使神经嵴细胞受限，造成颅面骨发育不全，由此推论，控制本病遗传因子的作用方式可能与此类似。

【临床表现】

颅骨面骨畸形，颅缝早闭，造成尖头或短头，上眼眶变浅，形成眼球突出，外斜视和其他前眼或后眼异常，鹦鹉头面容。由于上颌骨发育不全，外观上面中部1/3发育不良，呈凹形面容而显得下颌突出。

颅内早闭程度不同，可有颅内压增高，可出现呕吐、抽搐及头痛症状，随年龄增长脑组织生长也缓慢，症状也相随减轻。有的因上气道窄、软腭下塌、会厌发育小等能引起上呼吸道梗阻。智力发育受限。

心血管损害发病率低，最常见为主动脉缩窄、主动脉瓣狭窄、动脉导管未闭。继发有心肌炎、心包炎等（图1-1-10A、图1-1-10B）。

【诊断】

根据临床表现及头颅X线检查，即可作出诊断。Nagen提出分为5型。Ⅰ型：局限于头部，即头颅狭小症。Ⅱ型：颅面骨同时受累，即颅面骨发育不全症。以上两型可有或无四肢畸形。Ⅲ型：仅侵犯面部即下颌面骨发育不全症。Ⅳ型：仅两眶距过远。Ⅴ型：其他一些罕见异常。

【治疗】

当视乳头出现水肿，严重影响视力，应及时施行颅内减压术；若突眼严重而致角膜暴露，可做眼睑缝合或在颅内减压同时做眶顶骨切除。

（田野　张开滋　刘权章　王福军　王江）

参考文献

1.黄萼籬.颅面骨发育不全综合征3例报告.临床儿科杂志，1992，1：36

2.任在镐，李润春，刘祖洞，等.从颅面骨发育过程探讨颅面骨发育不全症手术矫治合适年龄.浙江医科大学学报，1996，6：263-266

3.刘权章.遗传学彩色图谱.第2版.北京：人民卫生出版社，2006，338-339

4 .张开滋，肖传实，邢福泰，等.临床心血管遗传病学.北京：科学技术文献出版社，2011，132-134

5.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，467-168

十一、下颌-面骨发育不良综合征 mandibulofacial dysostosis syndrome(MIM：154500）

【同义名】

下颌-面骨发育不全、第一腮弓综合征、多发性面部畸形综合征、Berry-Franceschetti-Klein综合征、Franceschetti综合征、Tranceschetti-Klein综合征、Treacher-Collins 综合征。

【溯源与发展】

1846年首次由Thomson报道，1900年、1923年分别由Berry、Treacher、Collins和Dires等相继报道，1944年Franceschetti进行报道，对本征作了详细描述并正式提出本征概念，于1949年由Klein将本病分为五型，此后文献称Franceschetti综合征或Franceschetti-Klein综合征。1958年McKenaie认为本征造成头颈部有八种异常，因而分为八型。国内于1964年俞诺报道1例，此后有少数报道。其特点为头面部多种畸形伴耳聋为特征的综合征。

【遗传学特点】

家族性发病的经系谱分析，遗传方式属AD。完全外显，具有不同的表现度，致病基因定位于5q32-q33.1。为TCOF1基因突变，表现度不一。在某些家系内发现死胎，此种基因可能具有致死效应。

【发病机制】

致病基因导致第一腮弓发育不全或异常。

【临床表现】

面貌特殊为睑裂向外下斜，30%有下眼裂，约50%缺损的内侧无睫毛，约35%有一舌状头发伸向面颊，虹膜或脉络膜裂，50%口角与耳屏之间有耳下垂物，耳漏或耳前凹陷，30%无外耳道，听小骨畸形致传导性耳聋，小耳畸形，钩鼻，小下颌，颧弓发育不良，30%有腭裂，错等，有智力障碍（图1-1-11A、图1-1-11B）。

心血管损害发生率约为10%，多为房室间隔缺损、动脉导管未闭。

【诊断】

依据面部的特殊性表现，结合X线检查示面部骨骼的多发畸形，可作出诊断。

由于表现度不同，临床上可分为完全型、不完全型。

【鉴别诊断】

需要鉴别的疾病有：①Negar肢端面骨发育不全：除下颌发育不全外，尚有轴前上肢缺损及其他异常，为AR遗传；②Wildervanck-Smith综合征：伴有轴前、轴后上下肢缺损及其他异常，呈散发性，遗传方式未明。

【治疗】

新生儿期因下颌畸形需加强喂养，耳聋需配助听器，面部进行手术治疗，以达到美容效果，心血管畸形应预防和治疗并发症或行矫正手术。

（张开滋　田野　刘权章　李成文）

参考文献

1.黄汝太.下颌面骨发育不全合并弱视1例.中国中医眼科杂志，2001，4：52

2.刘权章.临床遗传学彩色图谱.第2版.北京：人民卫生出版社，2006，348-349

3.陈春荣，杨文杰.实时三维彩超诊断胎儿下颌面骨发育不全综合征1例.中国超声医学杂志，2008，6：535

4.张开滋，肖传实，邢福泰，等.临床心血管遗传病学.北京：科学技术文献出版社，2011，134-135

十二、腭-心-面综合征 velo-cardio-facial syndrome，VCFS（MIM：192430）

【同义名】

22q11.2微缺失综合征、22q11.2片段缺失综合征、Di George综合征、Shprintzen综合征、圆锥动脉干异常面容（conotruncal anomalies face syndrome，CAFS）。

【溯源与发展】

1965年Di George首先报道了一例患者有甲状腺功能减退和继发于胸腺发育不良的细胞免疫功能缺陷的患者。其后，陆续报道了一些与本征相关的畸形，包括典型的第3、第4咽囊缺陷，心脏和面部的某些畸形等。1978年首次由Shprintzen报道一组具有腭裂或腭咽功能不全、心血管异常、特殊面容和智力障碍的儿童病例，并定义为Velo-Cardio-Facial综合征。现已证实，具有VCFS的患者以及符合Di George主要特征的大多数患者都具有染色体22q11.2的片段缺失，表明此两种综合征实际是同一遗传缺陷引起的不同表现型。

VCFS是人类常见的多发畸形综合征，发病率占活产新生儿的1/2000～1/4000，其表型复杂多样。

【遗传学特点】

家族性发病的经系谱分析，其遗传方式属AD。

1.染色体

（1）22q11.2微缺失（microdeletion）：

VCFS的主要发病机制是由于减数分裂期间，22q11.21～22q11.23区域的8个低拷贝重复序列（low copy repeats，LCRs），介导了同源染色体的不平衡重组，导致了一条22号染色体长臂的微缺失，使得该区域等位基因的单倍剂量不足（haploinsufficiency）。其中85%～90%的患者出现了3Mb典型缺失（typical deleted region，TDR），10%～12%出现位于TDR内1.5Mb近端嵌套缺失（proximal nested deletion），少数患者出现了除此之外的不典型缺失（atypical deletion）。

（2）22q11.2微重复（microduplication）：

Ensenauer等首先报道了22q11.2微重复存在，他发现这些患者的表型和VCFS相似。随后，一些学者相继报道了22q11.2微重复的患者。

（3）其他染色体畸形：

一些学者发现其他染色体的畸形，如4q35、8p23、10p14、17q13，在这些区域都存在基因的缺失和重复，这使得VCFS的基因型更加复杂。

2.22q11.2的基因

22q11.2区域包含有40多个基因，但是大部分基因的功能及信号途径没有被阐明，只有少数被认为与VCFS相关的候选基因进行了深入研究。

（1）TBX1基因：

TBX1被认为是VCFS的主要候选基因，在小鼠模型中已普遍证实。TBX1是T-box家族成员之一，编码DNA结合转录因子，在胚胎咽弓发育系统中起重要作用，表达在外胚层、内胚层以及中胚层的核心部位。TBX1也可以表达在第二心区，其突变会产生圆锥动脉干异常面容、先天性心脏缺陷、胸腺和甲状旁腺发育不全以及腭咽部异常四方面的表型。Yagi等发现TBX1移码和错义突变导致患者典型VCFS表现，而Gong等却发现单独的TBX1突变或单倍缺失未导致VCFS表型的产生。TBX1突变产生的外显率可能会有差异，也可能是因为并非单一基因控制表型，多个基因的单倍剂量不足才是导致VCFS的原因。另外，TBX1的表达修饰基因（如Fgf8、Fgf10、Cbx2、Pitx2）的变异也会引起咽弓发育异常而导致VCFS的产生。

（2）CRKL基因：

CRKL也是VCFS的重要候选基因。Crk1编码的连接蛋白能作用于FgfRs1和FgfRs2，转导受体酪氨酸激酶（receptor-type tyrosine kinases，RTKs）下游的Fgf8细胞内信号途径，影响胚胎期神经嵴细胞及咽弓形态形成。Guris等发现Crkl-/-小鼠死于胚胎期，出现脑神经、主动脉和室间隔缺损，并伴有胸腺、甲状腺及甲状旁腺的发育不良；合并Tbx1杂合性缺失就会出现典型的心脏缺损。

（3）HIRA基因：

HIRA原来命名为TUPLE1，编码的蛋白被认为是组蛋白基因表达的负调节因子，且与组装核小体、调节染色质结构及细胞周期的进程等有关，对生物体的基本发育过程（特别是早期胚胎发育）产生了重要的调节作用。Hira在神经嵴以及由神经嵴发育而来的组织中大量表达，其突变所引起的许多表型与VCFS的表型一致，如心脏发育缺陷、胸腺发育不全等。

（4）GSCL基因：

GSCL是含有同源结构域的基因，编码的是DNA特异序列结合蛋白，能结合靶基因转录启动子上游的TAATCC序列调节转录。GSCL的转录启动子上游就有3个这样的序列，因此认为它有自身转录调节的作用。GSCL主要表达在早期胚胎发育的脑桥和原生殖细胞，也可表达在成熟组织，如脑、眼、胸腺、甲状腺区、胃肠、膀胱和睾丸。推测GSCL的表达异常间接作用于神经嵴发育的组织，直接作用于脑部引起行为及精神异常。

（5）UFD1L/CDC45L基因：

UFD1L编码的蛋白能降解泛素融合蛋白。Ufd1L可以表达在多个组织，在心脏流出及神经嵴衍生的咽弓间充质和主动脉弓的表达较高。

（6）COMT基因：

COMT是引起精神障碍的重要候选基因，编码儿茶酚-0-甲基转移酶，此酶能使儿茶酚胺类物质失活，低活性的COMT158Met会导致认知障碍和精神紊乱，如注意缺陷多动障碍、精神分裂症等。

【发病机制】

McKusick著《人类孟德尔遗传》一书的论述，Di George综合征（MIM：188400）和VCFS（MIM：192430）均属常染色体显性遗传单基因病。1992年，Driscoll DA等在VCFS，Scrambler等在VCFS及DiGeorge综合征病例发现均有染色体22q11.2片段的微缺失，所以亦称22q11.2片段的微缺失综合征。这两个综合征的一些患者表现型有较大差异。故在鉴别诊断时，应对患者的父母进行染色体检测，以确定是否为携带者，以利于进行婚育的优生指导。

【临床表现】

VCFS临床表型复杂多样，可出现180多种畸形，主要包括腭咽部发育异常，100%有腭裂，其中以次生腭黏膜下裂为最常见，占70%；全层裂占30%，腭咽闭合不全和语音障碍等。异常面容，常见为前额隆凸、丰满，脸较长，鼻根宽，鼻梁宽而鼻翼窄，人中较平坦，耳大，下颌小而后缩。绝大部分患者都学习差，尤其抽象思维、理解力、数学计算和视觉运动能力低下。少数有神经精神紊乱，但智力测定表明仅有50%有智力障碍（低度和中度智力低下）。胸腺及甲状旁腺发育不良，包括免疫功能低下、T细胞数养活、低血钙等。婴儿期肌张力低下，吞咽无力。有的身材矮小，小手、手指细长无力，腭裂引起的传导性耳聋等（图1-1-12A～图1-1-12C）。各个患者之间的表型存在差异，没有一个患者可以出现所有畸形，每种畸形也并不都出现所有患者。另外，VCFS表型多样化使其与其他综合征容易重合，如Noonoan综合征、Williams综合征、斯-里-奥综合征、VAER综合征、CHARGE综合征，这也是需要鉴别的疾病。

心血管损害：85%以上有心血管畸形，主要是圆锥畸形。室间隔缺损为最常见，占59%～65%；其次为右位主动脉弓，约占52%；法洛四联症，约占21%；主动脉断离和永存动脉干等。此外，可见肺动脉瓣狭窄、动脉导管未闭、左锁骨下动脉迷失和持续性左上腔静脉引流等。

【诊断】

主要依据腭裂、心血管畸形、特殊面容和学习能力较差四大特征，即可作出初步诊断。更精细的是通过分子遗传学检测方法进行诊断。主要有定量荧光PCR、微卫星标记、FISH、aCGH、MLPA等，但各有优缺点。荧光原位分子杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）是国内外公认的检测22q11.2微缺失较好的方法，但是其探针较少，不能检测一些非典型缺失和22q11.2以外的染色体畸变。多重连接依赖探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）在检测基因拷贝数及断裂点位置方面已经成为一种具有较高可靠性的技术。

【鉴别诊断】

虽然1984年据Greenwood的统计单纯腭裂者中亦有4.3%～9.1%伴有心血管缺损，但这些腭裂患者的脸容和智力正常，故易和本征相鉴别。对于同时有心血管和面部畸形Williams综合征、Noonan综合征、斯-里-奥综合征、VAER综合征、Pierre-Robin综合征等，则必须进行染色体和基因检查以便做出正确的诊断。

【治疗与预后】

VCFS属于多系统性的疾病，患者一般根据临床症状，从出生到成年需要经过多阶段的多专科综合治疗。

除8%的患者死于心脏病（绝大多数在生后6个月内死亡）外，其余多可存活。故应及时进行腭裂和心血管缺损修补手术，以及进行特殊的智力训练，以减轻或预防症状，提高患者的生活质量和学习工作能力。

（张开滋　刘权章　傅松滨　田野　李树林）

参考文献

1.白馨芝，肖永义，李树林.软腭-心-面综合征.中华医学遗传学杂志，1994，11（2）：97

2.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.人民卫生出版社，2007，292-295

3.王国民，吴忆来，陈阳，等.腭-心-面综合征的诊断与治疗的临床研究.口腔颌面外科杂志，2007，17（4）：324-327

4.肖传实，张开滋，刘权章，等.临床心血管综合征学.北京：科学技术文献出版社，2009，216-217

5.乌丹旦.腭-心-面综合征的研究新进展.口腔颌面外科杂志，2011，21（6）：439-442

6.Ensenauer RE，Adeyinka A，Flynn HC，et al.Microduplication 22q11.2，an emerging syndrome：clinical，cytogenetic，and molecular analysis of thirteen patients.Am J Hum Genet，2003，73（5）：1027-1040

7.Robin NH，Shprintzen RJ.Defining the clinical spectrum of deletion 22q11.2.J Pediatr，2005，14（1）：90-96

8.Paylor R，Lindsay E.Mouse models of 22q11 deletion syndrome.Biol Psychiatry，2006，59（12）：1172-1179

9.Driscoll DA，Boland T，Emanuel BS，et al.Evaluation of potential modifiers of the palatal phenotype in the 22q11.2 deletion syndrome.Cleft Palate Craniofac J，2006，43（4）：435-441

10.Shprintzen RJ.Velo-cardio-facial syndrome：30 years of study.Dev Disabil Res Rev，2008，14（1）：3-10

11.Gothelf D，Frisch A，Michaelovsky E，et al.Velo-cardio-facial syndrome.J Ment Health Res Intellect Disabil，2009，2（2）：149-167

12.Antshel KM，Hendricks K，Shprintzen R，et al.The longitudinal course of attention deficit/hyperactivity disorder in velo-cardio-facial syndrome.J Pediatr，2013，163（1）：187-193

13.Williams HJ，Monks S，Murphy KC，et al.Schizophrenia two-hit hypothesis in velo-cardio facial syndrome.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2013，162（2）：177-182

十三、心-面-皮肤综合征 cardio-facio-cutaneus syndrome（MIM：115150）

【同义名】

CFC综合征。

【溯源与发展】

1986年由Reynolds等首次报道8例患者。1991年Bottani结合文献资料和自己的病例进行了综述。嗣后，逐有报道。

【遗传学特点】

家族性发病的经系谱分析，其遗传方式属AD。致病基因定位于7q34。已报道的病例多数为散发。

【发病机制】

根据已报道的病例中，由致病基因作用使胚胎多系统发育异常。也与患儿出生时父龄较高（平均39岁以上）的“父亲年龄”效应的事实有关。

【临床表现】

生长发育迟缓，智力低下。肌张力低下。80%头大，100%前额隆凸，颞额狭窄。头发卷曲，有的稀疏、易碎，眉弓发育不良。眼球震颤，100%眼眶浅，外眼角下斜。塌鼻梁，耳大、耳廓畸形。外胚层发育不良，皮肤斑点性角化过度（图1-1-13A、图1-1-13B）。

心血管损害发生率77%，常见为肺动脉狭窄、房间隔缺损。

【诊断】

根据临床特征和X线、CT检查示轻度脑积水，脑皮质发育不良和脑干萎缩，脑电图异常，可作出诊断。

【预后】

预后一般不良，应加强婚育的优生指导。

（刘权章　张开滋）

参考文献

1.肖传实，张开滋，刘权章，等.临床心血管综合征学.北京：科学技术文献出版社，2006，104-105

2.张开滋，肖传实，邢福泰，等.临床心血管遗传病学.北京：科学技术文献出版社，2011，144-145

3.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，130-131

4.Grebe TA，Glericuzio C.Neurologic and gastrointestinal dysfunction in cardio-facio-cutaneous syndrome：identification of a severe phenotype.Am J Genet，2000，95：135-136

5.Thergaonkar RW，Bhat V.Cardiofaciocutaneous syndrome.Med J Armed Forces India，2013，69（2）：175-177

6.Bryan ZT，Missall TA，Stieren S，et al.Clinicopathologic evaluation of cardio-facio-cutaneous syndrome：overcoming the challenges of diagnosing a rare genodermatosis.Pediatr Dermatol，2015，32（1）：23-28

7.Karaer K，Lissewski C，Zenker M.Familial cardiofaciocutaneous syndrome in a father and a son with a novel MEK2 mutation.Am J Med Genet A，2015，167（2）：385-388

十四、胎儿面综合征 fetal face syndrome

【同义名】

Robinow综合征（MIM：180700、268310），Robinow侏儒症。

【溯源与发展】

1969年首次由Robinow报道一家系其母及三个子女患特征性侏儒病例。其后报道渐多，尤其1982年Shprintze报道一家系父子垂直传递的病例。我国于1991年魏星等首先报道，国内仅有少数病例报道。患者以身材矮小、面容异常、头颅增大为特征。

【遗传学特点】

家族发病的经系谱分析，其遗传方式属AD或AR。但后者有严重肢中部和肢端侏儒症，多发的肋骨和椎体异常，桡、尺骨脱位，近端桡骨和远端尺骨重度发育不良，嘴更似三角形。散发病例多见。有人认为有遗传异质性。

AR型是由ROR2基因突变引起的，定位于9q22，编码酪氨酸激酶样受体orphan受体2。

【发病机制】

为致病基因导致发病。

【临床表现】

患者头颅增大，与躯干不成比例。面容如8周岁时的胎儿、前额突出、额中部可见血管痣。眼裂长、眼距宽、鼻梁低平。长人中，上唇弯曲而下唇小呈三角形鱼嘴样。可伴唇或腭裂、高腭弓。出牙延迟、排列错乱、齿龈过度增重，轻中度小颌、耳畸形。患者身材矮小、肢体短缩，尤以上肢前臂为明显。手足短而宽、掌指骨发育不良或后缺失。可同时伴脊椎畸形、多发性肋骨缺损、骨盆硬化、关节脱位等。除少数病例外，患者多有性腺发育不良，如小阴茎、阴囊发育不良、隐睾，小阴唇、小阴蒂甚至阴蒂缺如。性功能检查示原发性性功能不全。肝脾肿大、双侧肾畸形、脐疝等也有报道（图1-1-14A～图1-1-14C）。

心血管损害：少数患者合并心血管畸形，无特异性，房或室间隔缺损、法洛四联症、动脉导管未闭均有报道。

【诊断】

主要依据胎儿样面容、身材矮小、肢体短缩和性发育不良。

【治疗与预后】

本病为非致死性畸形，且除手术矫治骨骼等畸形外，无其他良法。

（张开滋　田野　刘权章　刘晓媛）

参考文献

1.张开滋，肖传实，邢福泰，等.临床心血管遗传病学.北京：科学技术文献出版社，2011，221-222

2.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，131-132

十五、非对称性哭泣面容综合征 asymmetric crying facies syndrome

【同义名】

心面综合征（MIM：125520），先天性嘴角降肌发育不良综合征。

【溯源与发展】

1931年Parmelee曾描述过患者哭泣时明显的面部异常。1960年Hoefnagel等首次将此种面部异常作为独立疾病报道，并命名为“非对称性哭泣面容”。1969年Cayler报道14例本病患者，因其均伴有心血管畸形，故命名为“心面综合征（cardiofacial syndrome）”。1972年Pape等报道44例，其中34例有其他系统明显畸形，10例有心血管畸形，认为本病除累及面部和心脏外，还可累及多系统。本病主要特征为患者两侧下唇不对称，以哭泣时明显，由于本病病因主要为一侧嘴角降肌发育不良，故亦称为“先天性嘴角降肌发育不良综合征（congenital hypoplasia of depressor anguli oris muscle syndrome）”。其特征为患者两侧下唇不对称，以哭泣时明显，并累及心血管系统及其他系统异常。

【遗传学特点】

家族性发病的报道很多。亦有许多散发病例，故作为完整的疾病来说，本征的遗传方式尚不能确定，但AD报告较多，1987年Rao等报道与15号染色体臂间倒位有关，但未被众多学者公认。

致病基因定位于22q11。

【发病机制】

近年认为是单侧嘴角降肌先天性发育不良或缺失，致使下唇不对称地被牵拉到健侧。引起嘴角降肌发育障碍的原因未明，是单纯的先天性肌肉发育不良抑或支配这些肌肉的面神经分支先天缺失尚有争论。

【临床表现】

患者因患侧嘴角降肌发育不良或不发育，下嘴唇不能向下运动，故哭泣时或大笑时下唇不对称地被牵拉到健侧；而不哭泣时两侧下唇对称，面容正常。肌电图检查可见患侧肌张力降低或消失，对外界刺激无反应，可因之而致语言障碍。据1973年Perlman对41例本病患者的统计，病变累及左侧下唇者为34例（83%），累及右侧者仅7例。患者除下唇不对称外，无鼻唇沟改变及闭眼功能障碍，与先天性面神经受损者的面部表现不同。20%以上的病例伴有口周器官损害，如软腭闭锁、唇裂、腭裂、下颌发育不良及耳畸形等。此外，小头、小眼等颅面部畸形，脊柱裂、杵状足、桡骨或拇指发育不良等骨骼畸形，肾缺失，皮肤血管瘤，多乳头和智力障碍等亦有报道。

心血管损害：最常见者为室间隔缺损，此外，可见法洛四联症、房间隔缺损、大动脉转位、三尖瓣闭锁、心室发育不良、肺动脉发育不良和毛细血管瘤（图1-1-15）。

【诊断】

患儿哭泣时有特征性的两侧下唇不对称；肌电图发现单侧嘴角降肌肌张力异常，即可作出诊断。

【鉴别诊断】

本病需与神经性面瘫作鉴别。本病患儿出生时多无分娩创伤；额纹、鼻唇沟深度和闭眼正常；两侧对称；无喂养障碍；肌电图除嘴角降肌外面部神经活动正常，可与脑神经功能不全的面瘫相鉴别。

【治疗与预后】

下唇不对称随患者年龄增长可逐渐减轻，不需特殊治疗。治疗主要针对伴发畸形，尤其是心血管病损，一旦确诊，应及时手术治疗。不伴畸形者，预后良好。由于本病有明显的家族发病倾向，故对患者的家族成员应做遗传学检查和婚育的优生指导。

（张开滋　边云飞　杨晓静　杨慧宇）

参考文献

1.张开滋，肖传实，邢福泰，等.临床心血管遗传病学.北京：科学技术文献出版社，2011，222-223

2.Girisha KM，Phadke SR.Anotia and facial palsy：unusual features of cardiofacial syndrome.Indian J Pediatr，2005，72（6）：525-526

3.Rai B，Mallick D，Thapa R，et al.Cayler cardiofacial syndrome with situs inversus totalis.Eur J Pediatr，2014，173（12）：1675-1678

十六、耳聋-眼病-白发综合征 deafness-oculopathy-white hair syndrome

【同义名】

耳聋-白发-眼病综合征、Waardenburg综合征、Klein-Waardenburg综合征（MIM：193500，193510）、Mende综合征、胚胎固定综合征、部分白化病与耳聋综合征。

【溯源与发展】

1946年首由Mende加以描述，1947年首由Klein报道局限性白化病伴耳聋的病例。1951年荷兰眼科医生Waardenburg报道眼向内眦移位、耳聋及局限性白化病的病例，并提出作为独立的综合征。鉴于上述学者贡献，该综合征以其姓名命名。继后陆续有报道。1965年Pugel报道一家系连续6代患病，其遗传方式属AD。我国于1980年徐冠杰首先报告1例，之后有少数报道。最初认为本征仅限于荷兰人，以后才发现各种人种均能发病，但仍以荷兰人患病较多。其特点是先天性耳聋，眼眦与泪点移位，白额发或灰白发，局部皮肤色素减退为特征的综合征。

【遗传学特点】

家族性发病的经系谱分析，其遗传方式属AD。可能有遗传异质性（图1-1-16A）。

根据症状分为四型：Ⅰ型（MIM：193500，有内眦移位）；Ⅱ型（MIM：193510，无内眦移位）；Ⅲ型（MIM：148820，无内眦移位，有上肢畸形），Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型为AD型；Ⅳ型为AR型（MIM：277580，为变异型Waardenburg综合征，无耳聋，有肠梗阻）。Ⅰ型基因（PAX3基因）定位于染色体2q37.3，约1/3为新发生的突变；Ⅱ型的基因（MITF基因）定位于染色体3p14.1-p21.3。

【发病机制】

致病基因导致胚胎发育异常，形成多系统受损。

【临床表现】

20%～40%患者有先天性单侧或双侧耳聋。其程度不等。典型患者100%可见内眦和泪点外移，35%虹膜变色或发育不良。70%～100%可见眉毛向内侧增生，几乎连成并眉，20%～30%患者睫毛和眉毛过早变成灰白色，以及额发变灰或变白。白发区可扩延增大。80%～100%患者鼻梁低平，生长延迟，眼距增宽。Ⅱ型的患者只有耳聋、白发，但无内眦外移等眼部病变，亦无智力低下，鼻梁低平现象（图1-1-16B）。

心血管损害：发生率约10%。部分患者有先天性心血管畸形，以房间隔缺损常见。

【诊断】

依据先天性耳聋、内眦外移、额部白发的临床表现，结合家族史，即可以明确诊断。

【治疗】

尚无特殊疗法。除非伴有心血管畸形，预后尚可，一般不影响寿命。

（张开滋　刘权章　李成文）

参考文献

1.轩维存，吴家骅.耳聋白发眼病综合征.中华医学遗传学杂志，1992，9（1）：44

2.张开滋，肖传实，邢福泰.临床心血管遗传病学.北京：科学技术出版社，2011，137-139

十七、突眼-巨舌-巨人综合征 exophthalmos-giant tongue-giant syndrome

【同义名】

Bechwith-wiedemann syndrome，BWS（OMIM：130650）。

【溯源与发展】

1964年首由Wiedemann报道，1969年Bechwith作了详细描述，嗣后，逐有报道，截至2007年前已报道了200余例。

【遗传学】

大多数病例为散发，但有10%～15%的病例为常染色体显性遗传伴有母系传递的倾向。BWS综合征是由于定位于11p15区部分基因异常引起的，该区是基因组内的一个高度保守区。遗传（改变基因结构的因素）和非遗传（影响基因的功能/表达不改变基因结构的因素）均起一定作用。位于11p15上的基因形成两个独立控制的印记区域。

区域1包含来源于父系的胰岛素样生长因子（IGF2）和其他胰岛素样生长因子基因和转录子。增加胰岛素样生长因子表达的机制包括母亲获得的11p15染色体的易位和转化，父亲11p15染色体的复制，父亲的单亲二倍体（占BWS的20%）以及印记的异常，这些均可导致BWS综合征。

区域2包含几个印记基因，如CDKNIC（10%的散发病例有此基因的突变，40%的显性遗传病例由此突变引起），KCNQ10T1基因（LIT1），一个父方表达的转录子，调节区域2的其他基因的表达。（LIT1的印记丢失是40%～50%的WBS原因。）

【发病机制】

一般认为是致病基因导致的。目前，能证实70%BWS的发病机制。在多例同卵双胞胎（多为女性）中BWS的发生机制并不一致，其原因不清楚。经辅助生殖技术受孕后的胎儿更有可能发生BWS，但其绝对风险还是很低的。

【临床表现】

轻到中度的智力低下。体格高大，肌肉发达；巨舌，常突出口外；眼突出，牙咬合错位，外耳有异常的浅状裂隙，耳轮后缘有压痕；双肾过大，其髓质发育不良；胰腺过多增生，胰岛过多，胎儿期1/3～1/2呈低血糖症；新生儿易患红细胞增生症，脐突出，直肠扩张；其他尚有轻度小头畸形，偏身肥大，肝大；易患各种肿瘤（图1-1-17A～图1-1-17C）。

心血管损害：局灶性心肌病、心脏错构瘤等。

【诊断】

依据典型临床表现：突眼、巨舌、耳皱褶、脐膨出、巨体，即可作出诊断。

【治疗】

无特殊治疗，对巨大舌体可部分切除。

应观察肿瘤的发生、发展，采取相应的措施。

参考文献

1.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，170-173

2.Weksberg R.Beckwith-Wiedemann syndrome demonstrates a role for epigenetic control of normal development.Huto Mol Gener，2003，12：61-62

3.Follmar A，Dentino K，Abramowicz S，et al.Prevalence of sleep-disordered breathing in patients with Beckwith-Wiedemann syndrome.J Craniofac Surg，2014，25（5）：1814-1817

4.Batra M，Valecha UK.Anesthetic management of tongue reduction in a case of Beckwith-Wiedemann syndrome.J Anaesthesiol Clin Pharmacol，2014，30（4）：562-564

5.Aguiar C，Correia-Costa L，Eden P，et al.Cystic fibrosis and beckwith-wiedemann syndrome：a case report.J Clin Med Res，2015，7（3）：186-188