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第三节 黏脂贮积症
一 概述
黏脂贮积症（Mucolipidosis，ML）是一种溶酶体功能紊乱的遗传代谢病，由于溶酶体中转移酶或水解酶的缺乏，使不同的黏脂质不能完全降解，而在各种组织内沉积而引起的不完全相等的一组疾病。该病临床表现与黏多糖贮积症类似，主要影响骨骼系统、心血管系统、中枢神经系统、眼、皮肤等，但实验室检查尿中黏多糖并不增加。ML目前尚无确切治疗方法，骨髓移植与造血干细胞移植仍处于研究阶段。
二 病因
按照缺陷酶及表型的不同将黏脂贮积症分为Ⅰ～Ⅳ4型。黏脂贮积症Ⅰ型因 NEU1基因突变导致溶酶体α神经氨酸苷酶缺乏或活性降低，影响涎酸糖蛋白代谢从而大量贮积，故也称作涎酸酶缺乏症（sialidosis）；Ⅱ型、Ⅲ型因UDP-N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移酶缺乏，引起识别亚基异常，不能在相应酶的寡糖链上形成识别标志，致使在粗面内质网形成的多种酸性水解酶不能到达溶酶体中，而分泌到细胞外；Ⅳ型因 MCOLN1基因突变引起阳离子通道mucolipin-1异常，影响晚期内涵体与溶酶体间或溶酶体携带小分子与细胞膜间的融合，影响前者中内容物的降解或排出。
三 主要分型与临床表现
黏脂贮积症属于常染色体隐性遗传病。各型主要累及的器官及病情轻重不一，有各自的特征（表2-3-1）。黏脂贮积症Ⅰ型患儿常在1岁起病，表现为Hurler综合征样面容（前额高，眼间距宽、眶上嵴突出、内眦有赘皮、眼睑肥厚，扁平鼻梁、鼻孔上翻，齿龈增生等）；骨骼方面为多发性成骨不全；智力发育迟缓，常为语言发育迟缓，伴听力障碍；患儿有特征性的角膜浑浊和皮肤樱红斑点。部分可出现肌张力低下、共济失调和末梢神经炎症状，年长儿可出现惊厥。Ⅱ型患儿出生时即可发现异常，如先天性髋关节脱位、男性婴儿腹股沟疝、特征性面容、骨骼异常、运动受限和全身性肌张力低下等。Ⅱ型患儿由于全身性肌张力低下，生后6个月出现头部支撑不良等外观异常，部分病例可有重度智力低下。1岁左右可出现心脏收缩期杂音、短颈、胸廓畸形及小头畸形等。患儿反复发生呼吸道感染、肺炎和中耳炎，一般于2～8岁因感染和（或）心力衰竭死亡，少数能存活至10岁。Ⅲ型临床表现与Ⅱ型相似，但病情发展缓慢，患儿大多可存活到成人，无智力障碍或有轻度智力低下，病理改变相对较轻，根据上述特点可与Ⅱ型鉴别。Ⅳ型常在1岁后出现特征性的角膜浑浊，并且有智力低下、精神异常表现，但很少骨骼改变，也无Hurler综合征样面容。
表2-3-1 黏脂贮积症的分型及临床特点
四 骨科相关临床表现
除黏脂贮积症Ⅳ型较少累及骨骼系统外，Ⅰ～Ⅲ型的骨科相关临床表现与黏多糖贮积症ⅠH型（Hurler综合征）接近，参考“黏多糖贮积症”章节。
五 辅助检查
（一）尿液检查
1.黏多糖测定主要用于本病与黏多糖贮积症的鉴别。
（1）尿黏多糖定性试验：结果应为阴性，尿斑无颜色改变。
（2）24h尿黏多糖测定：患者每天尿中排出的黏多糖应处于正常范围，无明显升高。
2.涎酸寡糖测定黏脂贮积症Ⅰ型患者尿中涎酸寡糖明显升高。
（二）血液检查主要为酶活性测定
测定末梢血中淋巴细胞或骨髓细胞中的酶活性，黏脂贮积症Ⅱ型、Ⅲ型患者β-氨基己糖苷酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶活性增高。
（三）病理活检及细胞培养
黏脂贮积症Ⅳ型患者角膜活检示有特殊包涵体；Ⅰ～Ⅳ型取肝、皮肤或其他结缔组织进行细胞培养，成纤维细胞在光学显微镜可发现细胞内有脂质包涵体，电子显微镜检查可见溶酶体肿胀，其内充以有包膜的致密物质。组织化学染色可进一步明确。
（四）影像学检查
除黏脂贮积症Ⅳ型很少骨骼系统受累外，Ⅰ～Ⅲ型的X线表现与MPS接近。B型超声用于宫内检查时，可发现胎儿有无骨关节畸形、肝脾肿大和脑积水等异常。
（五）产前检查通常不作为正常妊娠的常规检查
对于既往生育黏脂贮积症患儿的女性，再次怀孕时可行羊水及羊水细胞酶活性测定。若羊水中β-氨基己糖苷酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶活性增高，羊水细胞中这些酶活性降低，则产前诊断可以确定。
六 诊断
（一）体格发育障碍
黏脂贮积症Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型患儿大多在1周岁以后呈现生长落后、矮小身材；特征性面容；Ⅰ、Ⅲ型关节变形逐渐加重，脊柱后凸或侧凸等；Ⅱ型患儿出生时即可出现上述部分特征。
（二）智能障碍
患儿精神神经发育在1周岁后逐渐迟缓，以Ⅱ型最重，Ⅲ型最轻。
（三）眼部病变
Ⅰ、Ⅳ型大部分患儿在1周岁左右即出现角膜混浊。
（四）其他
常见肝脾肿大、耳聋、心脏瓣膜病变损伤等。
（五）骨骼X线检查
Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型患者中可见颅骨增大，蝶鞍浅长；脊柱后、侧凸；椎体呈楔形或扁平状，胸、腰椎椎体前下缘呈鱼唇样前突；肋骨的脊柱端细小而胸骨端变宽，呈飘带状；尺、桡骨粗短，掌骨基底变尖，指骨远端窄圆。双能X线吸收检查提示全身骨量减少。
（六）尿液黏多糖检测
结果为阴性，Ⅰ型患者尿涎酸寡糖明显升高。
（七）细胞学检查
结缔组织细胞内有脂质包涵体，电子显微镜检查可见溶酶体肿胀，其内充以有包膜的致密物质。
（八）酶学分析
末梢血中淋巴细胞或骨髓细胞中的酶活性，黏脂贮积症Ⅱ型、Ⅲ型患者β-氨基己糖苷酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶活性增高。
（九）基因诊断
DNA分析黏脂代谢的各种酶的编码基因突变类型。
具有上述第（一）～（七）项可临床诊断为本病，具有（八）和（九）可确诊本病分型。
七 治疗
目前尚无根治黏脂贮积症的方法，也没有酶替代治疗方法。造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）尚未证实能改善患者预后。Lund等曾于2014年报道22例黏脂贮积症Ⅱ型患者行HSCT治疗，但经67个月随访仅有6例（27%）存活，大部分患者因疾病进展发生心血管事件死亡，中位存活时间为27.6个月。
对于生后诊断黏脂贮积症的患者，骨骼、心血管系统、眼等病变的对症治疗，有助于改善患者生活质量。针对踝、膝、腕、肘等关节的强直，患者通常可以耐受目前推荐的低强度物理治疗；剧烈的伸展运动不仅无效，而且可能损伤周围关节囊和肌腱，应予避免。对于先天性髋关节发育不良的黏脂贮积症患者，目前已有青少年和成年人行双侧髋关节置换术成功的报道。腕管综合征通常需要行松解术处理，但有术后再次复发的可能。在疾病进程中可能出现逐渐加重的骨质疏松与骨痛。有研究指出，Ⅲ型黏脂贮积症患者每月1mg/kg静脉输注双膦酸盐达1年，可显著改善疼痛及提高活动功能，但骨吸收过程不能被很好抑制。目前此治疗方案缺乏大规模临床研究，治疗指征及治疗终点也未确定。患者需定期进行骨扫描及骨转换指标检查，以监测代谢性骨病。脊柱方面，患者可能出现寰枕关节不稳或颈椎管狭窄，或进展性脊柱胸腰段侧后凸，但具体治疗方案、手术指征及具体手术方法目前鲜少报道。2000年英国Haddad等报道1例6岁女性，诊断为Ⅲ型黏脂贮积症，于13岁左右出现快速进展的胸腰段脊柱侧凸，遂行前路椎间盘切除、内固定融合术后即刻矫形效果良好，但无长期随访结果。
黏脂贮积症患者术前必须进行详尽评估，包括心电图、超声心动图、动脉血气和肺功能监测等。患者可因短颈出现颈部活动受限，或因寰枢椎不稳定需限制颈部活动，同时常因结缔组织病变导致气管柔软度降低、气道黏膜增厚，故气道管理非常复杂，必须在有儿科专科麻醉及重症监护的三级医疗机构进行。对于瓣膜受累的患者，在外科手术（包括牙科手术）之前给予预防性抗生素，以防止细菌性心内膜炎发生。
定期进行专科检查对黏脂贮积症患者管理至关重要。超声心动图检查能发现进行性瓣膜功能不全；至少每年一次的眼科评估，对于监测角膜、视网膜病变也均有重要意义。
先证者父母（先证者：第一个被发现或来就诊的患者）进行遗传咨询，及时的产前诊断，必要时终止妊娠，是防止患儿出生、降低患病率的唯一途径。
【典型病例】
北京协和医院脊柱外科于2011年诊治1例黏脂贮积症合并脊柱侧后凸患者。
临床资料
男性，17岁，因“发现腰背部不平14年，加重伴腰背部疼痛3年”入院（图2-3-1）。
图2-3-1 患者术前大体照片，可见明显躯干右偏
全脊柱正侧位X线片
脊柱侧后凸畸形，L 2～L 4侧凸Cobb角32°，L 1椎体楔形变，椎体前方高度下降，T 11～L 3后凸Cobb角61°（图2-3-2）；胸腰椎MRI示胸腰段脊柱后凸，椎体前方发育不良，呈楔形或不规则形，椎体前下缘呈类似“鱼唇”样前突，T 12/L 1至L 3/4多个节段腰椎间盘向后膨出（图2-3-3）。
图2-3-2 术前全脊柱正侧位X线片
脊柱腰段侧后凸，冠状面Cobb角32°，矢状面L 1椎体前方高度下降，T 11～L 3后凸Cobb角61°
图2-3-3 患者术前胸腰段脊柱MRI
胸腰段脊柱后凸，T 12/L 1至L 3/4多个节段腰椎间盘向后膨出
初看这些影像学表现，似乎是严重退变的脊柱，我们请儿科会诊后，怀疑为代谢性疾病，故进行尿、血酶学检查。查尿甲苯胺蓝染色（-）；血α-甘露糖苷酶915.6nmol/（h·ml）（正常范围13.7～67.7nmol/（h·ml）），血β葡糖苷酸酶754.2nmol/（h·ml）（正常范围10.7～33.7nmol/（h·ml））。结合患者特殊外观，影像学表现不同于通常的脊柱侧后凸，其椎体的骺板不规则，椎间隙有类似退变的表现，经我院多科会诊，最终诊断为黏脂贮积症。
治疗
为防止侧后凸继续发展，改善矢状面生理曲度，重建躯干平衡，予全麻下行后路脊柱矫形椎弓根螺钉内固定植骨融合术（T 10～L 4）。因此类患者椎体、椎弓根发育不良，术中L 1左侧椎弓根发育差，未能置钉。术后患者恢复良好（图2-3-4），复查脊柱X线示冠状面Cobb角2°，矢状面腰后凸Cobb角14°（图2-3-5）。
图2-3-4 患者术后大体照片，躯干偏移明显改善
图2-3-5 术后全脊柱正侧位X线片
脊柱侧后凸改善，内固定位置良好
（林友禧 沈建雄）
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