第二章　代谢及内分泌疾病合并脊柱侧凸

内分泌及代谢系统是人体发育和维持正常功能的重要组成部分。目前认为大多数代谢性疾病是单基因遗传异常，一般为常染色体隐性遗传。代谢性疾病症状多样，早期较隐匿，发病时间不一，但可累及多系统。一般可随着患儿的生长逐渐明显，导致脏器损害、心肺功能障碍、形体样貌改变、肌肉骨骼受累、运动能力下降、心理智力异常，危害患者身心健康，甚至危及生命。

目前，代谢性疾病主要分类包括：①酸碱失衡；②代谢性脑病；③钙代谢障碍；④DNA修复缺陷性疾病；⑤糖代谢异常；⑥高乳酸血症；⑦铁代谢障碍；⑧脂代谢异常；⑨吸收不良综合征；⑩代谢综合征Ⅹ； 线粒体病； 磷代谢紊乱； 卟啉病； 蛋白缺乏疾病等。随着基因检测和分子生物学的进展，很多代谢性疾病已被证实是先天性代谢缺陷，即存在基因突变和（或）合成通路障碍导致的酶功能异常，且可依据某条代谢通路上不同酶的缺乏将之分为不同的亚型。其中一些通路可影响肌肉和骨骼的正常发育，从而导致骨骼系统异常。

本章将着重对小儿骨科和脊柱外科领域内我们可能碰到合并脊柱侧凸的少见综合征如黏多糖贮积症、黏脂贮积症、糖原贮积病、Gilbert综合征、Wilson病等逐一描述并讨论。代谢病患者常有着外观、体征、实验室检查和影像学的改变。通常包括特殊体态、行为改变、合并多脏器受累、生化指标特异性改变等，脊柱侧/后凸形态和常见的特发性脊柱侧凸在X线上也可能有所差别，临床上，当我们读X线片时，发现侧凸类型与通常看到的青少年特发性脊柱侧凸不同，有些“怪异”时，需要警惕有无代谢性疾病的可能，或合并有代谢性疾病。根据以上这些变化，可以引导我们进一步进行肌电图、肌肉活检、血尿的酶学、代谢物的检测以及基因筛查，最终获得诊断。更重要的是，大部分代谢性疾病出生时即可进行筛查，包括血液、尿液、皮肤和心脏检查等，因此注重新生儿检查和早期诊断、早期治疗，可以更好地提高治疗效果。早期的诊断有时也能预防疾病的进一步发展。

由于这类疾病多为少见或罕见病，目前尚没有大规模关于描述代谢病引起脊柱畸形手术治疗的文献，主要以个案为主。本章将基于北京协和医院骨科诊治的典型病例和相应文献综述，总结在诊治步骤、术前准备、麻醉、术中情况和围手术期管理等方面的得失经验，因为一些少见疾病对全身影响较大，比如心肺功能异常、围手术期药物反应等，手术治疗过程中可能存在一定的特殊风险，通过这些病例期望对读者有所帮助，以提高诊疗的安全性。

经过临床实践、多学科会诊和文献学习，我们还将对这些少见代谢性疾病病例的整体治疗和药物治疗进展进行描述。基因异常和酶缺乏导致的部分代谢疾病目前已有酶替代药物进行治疗，效果良好，但由于价格昂贵等因素在国内还没有得到广泛应用，所以在这一领域还有更多的工作要做，摸索出综合治疗方案，提高患者的身体功能和生活质量。另外，代谢性疾病需要增强营养和健康管理，特别是针对婴幼儿，而且根据基因型以及代谢水平制订个体化治疗方案很重要，以帮助患者正常生长发育。

最后，少见病患者还需要更多的资料总结和长期随访，少部分国家有丰富的罕见病数据库可供查询并应用于疾病诊治、医疗决策。在2016年底国际罕见病与孤儿药大会（ICORD）、罕见病发展中心（CORD）、北京协和医院（PUMCH）共同举办的第十二届国际罕见病与孤儿药大会暨第六届中国罕见病高峰论坛的基础上，将建立一个罕见病队列注册登记研究。我国各省市各家医院如果诊断了罕见病，就注册登记到平台上进行整合。通过注册登记研究，能够建立一个标准的国家资源库、信息库、生物样本库、临床资料库，标准建立很重要，不光是一个资源库，同时也是一个学习的知识库。有了这样的资源，为未来孤儿药的开发、患者得到有效的治疗提供基础。因此，通过介绍这些代谢性疾病合并脊柱系统改变的病例，希望广大骨科医生能够善于发现并正确诊断，积极进行中国自己的病例报道、积累更多的临床资料和更长期的随访，以不断加深我们对相关疾病的认识，提高治疗效果，促进患者健康。

黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）是一组先天性遗传病，由于溶酶体内多糖降解酶缺乏，使酸性黏多糖不能完全降解而积聚在机体不同组织，造成骨骼畸形、智能障碍、肝脾肿大、心血管病变等一系列临床症状和体征。脊柱后凸或侧后凸为其常见骨科表现。本病尚无彻底根治的方法，造血干细胞移植和酶替代疗法有助于延长患者生存期，提高生活质量。

黏多糖贮积症是由于溶酶体中某些酶的缺乏，使不同的酸性黏多糖不能完全降解，在各种组织内沉积而引起的不完全相同的一组疾病。黏多糖又名葡糖胺聚糖（glucosaminoglycan），是构成细胞间结缔组织的主要成分。它是由糖醛酸和N-乙酰己糖胺或其硫酸酯组成的双糖单位的重复序列大分子，是多阴离子多聚体的糖胺多糖，其中的主要成分有硫酸皮肤素（dermatan sulfate，DS）、硫酸类肝素（heparan sulfate，HS）、硫酸角质素（keratan sulfate，KS）、硫酸软骨素（chondroitin sulfate，CS）和透明质酸（hyaluronic acid，HA）等。这些黏多糖的降解必须在溶酶体中进行，已知有10种酶参与其降解过程，其中任何一种酶的缺陷都会造成葡糖胺聚糖链的分解障碍而积聚体内，引起细胞结构异常和功能异常。

根据临床表现和酶缺陷，黏多糖贮积症可以分为Ⅰ～Ⅶ等6型。除Ⅱ型为性连锁隐性遗传外，其余均属常染色体隐性遗传病。黏多糖贮积症Ⅰ型最常见，临床表现也最典型。Ⅰ型又按症状轻重分为ⅠH型、ⅠS型，原Ⅴ型已改称ⅠH/S型。ⅠH型预后最差，患儿常在10岁以前死亡，ⅠS型病情最轻，ⅠH/S型介于二者之间。患者一般出生时正常，常在1周岁左右发病，其共同特征是出现生长落后、身材矮小、特殊面容及骨骼系统异常等（图2-2-1）。

面容特征主要包括表情淡漠、头大、面部丑陋、眼裂小、眼距宽、鼻梁低平、鼻孔大、唇厚、前额和双颧突出、毛发多而发际低。

骨关节受累在躯干主要表现为脊柱后凸或侧凸、胸廓畸形，在肢体主要为关节畸形，包括膝外翻、爪形手等。

此外还有肝、脾肿大，角膜混浊，耳聋，心脏增大等症状。各型主要累及的器官及病情轻重不一，有各自的特征（表2-2-1）。

黏多糖贮积症的各亚型骨科相关临床表现见表2-2-2。

常发生于颈枕交界区或C ₁/C ₂，其病因主要为C ₁和齿突发育不良、齿突后方黏多糖贮积、硬膜增厚等，可引起脊髓病变、四肢瘫痪甚至引起死亡。黏多糖贮积症Ⅳ型患者常因寰枢椎不稳而使症状进行性加重（图2-2-2）。

常发生于胸腰交界区，患者下胸部出现“驼背”，在X线片侧位上，后凸顶椎常出现后脱位和前方楔形变，椎体呈“鸟嘴”样改变。严重后凸患者可因胸腰段脊髓压迫引起下肢肌力下降或感觉异常（图2-2-3）。

表现为髋外翻、Shenton线不连续、股骨头内上缘不规则骨化、髋臼外上缘骨化不良。股骨头逐渐吸收，呈碎片状。随患者年龄增长出现继发性骨关节炎，引起剧烈疼痛及功能障碍。

在黏多糖贮积症Ⅰ型和Ⅳ型中最常见，病因常为胫骨近端外侧骨骺发育不全。

黏多糖贮积症是儿童腕管综合征的常见病因。其原因为屈肌支持带和腱鞘出现黏多糖贮积而引起腕管狭窄。患者可出现疼痛、麻木等症状，在儿童患者，家长常发现患儿手动作不协调、用手频率减少、咬手指或指甲、对触摸反应过敏或不敏感等。

尿斑处呈紫蓝色环状或点状者为阳性，正常人尿斑无颜色改变。

正常人每天尿中排出的黏多糖为3～25mg。黏多糖增多症患者尿中的黏多糖常超过100mg/24h。由于各类型黏多糖增多症所缺乏的酶不同，其尿中排出的黏多糖成分及数量均有所差异。黏多糖贮积症Ⅰ、Ⅱ及Ⅶ型尿中的黏多糖为硫酸软骨素和硫酸类肝素，其中以Hurler综合征最为显著，黏多糖贮积症Ⅲ型患者尿中只有硫酸类肝素；黏多糖贮积症Ⅳ型为硫酸角质素，随年龄增大有逐渐减少的趋势；如前所述原Ⅴ型已改称ⅠH/S型；黏多糖贮积症Ⅵ型主要为硫酸软骨素。

可测定尿中各种酶的活性，各型黏多糖增多症均有相应的酶活性降低。

各型黏多糖增多症均可在末梢血或骨髓的淋巴细胞和中性粒细胞内见有大小不等、形态各异的深紫色黏多糖颗粒，即Reilly小体。黏多糖增多症Ⅵ型除白细胞以外，尚可在血小板内见到Reilly小体。

测定末梢血白细胞中的酶活性，是诊断和鉴别各型黏多糖增多症的主要依据。

1.X线检查

（1）头颅：出生后6个月以内基本正常，其后逐渐出现颅缝早闭，前囟门闭合延迟。头颅前后径增大呈舟状。脑脊膜增厚可引起阻塞性脑积水，可使头颅进一步增大，蝶鞍前后径增大；有蛛网膜下囊肿者，可出现蝶鞍增大。颅骨板致密、板障增厚，颅底及眶顶也有硬化。蝶窦、乳突与鼻窦发育及气化不良，下颌骨粗短，钩状突发育不良，呈扁平或凹陷，髁窝变浅、不规则。牙齿小、排列稀疏不齐，磨牙常位于下颌支内。

（2）脊柱脊髓：椎体上下缘呈双凸或椭圆形，齿状突短小，可有寰枢关节半脱位，伴颈枕交界处脊髓压迫，胸椎下段和腰椎上段（常为T ₁₂～L ₂）椎体短小呈卵圆形，其前下缘变尖，呈“鸟嘴”样突起，常出现后凸畸形或侧后凸畸形。

（3）胸廓：肋骨脊柱端细小，中段至胸骨端逐渐增宽，呈“船桨”样改变。锁骨内侧段明显增粗，外侧段较细并上翘。肩胛骨位置升高，略呈等边三角形，下角变尖，肩胛盂浅而小，甚至消失。肱骨头扁小，颈-干角变小，甚至可呈直角，可有内翻畸形。

（4）骨盆：髂骨翼外展，髂骨基底部内下方变窄，坐骨闭孔呈椭圆形，耻骨联合增宽。髋臼外上缘呈斜坡状，髋臼变浅，髋臼角增大。股骨头扁小致密，股骨头骺核扁小或不规则，且出现时间较晚，股骨颈细长，颈-干角增大呈外翻。

（5）长骨：上肢改变较下肢明显。由于骨干的塑形障碍，致使骨干粗而短，两端逐渐变细，骨皮质变薄，骨髓腔增大。干骺端可见横条形发育障碍线，骨骺小、不规则，或出现迟延。

（6）短骨及腕部：掌（跖）、指（趾）近端增粗，远端变尖，呈弹头样。末节指骨（尤其是拇指）远端变尖细，呈爪样屈曲畸形。腕骨不规则，骨化延迟，骨化中心小，且数目少于同龄儿童，尺桡骨远侧端发育障碍，腕端关节面呈“Ⅴ”形改变。

2.CT与磁共振（MRI）可准确地了解包括大脑、脊柱骨（软骨）、关节、呼吸道及心血管系统等结构改变的程度和范围。二者均可清楚地显示颅骨发育不良、大脑白质改变、脑积水蛛网膜下腔狭窄、蛛网膜囊肿、颅颈关节的硬脑膜增厚、脊髓压缩等。但在脑白质检查方面，磁共振较CT更为敏感和可靠，通常病程越长CT与磁共振检查的改变越明显。

3.B型超声用于宫内检查时，可发现胎儿有无骨关节畸形、肝脾肿大和脑积水等异常。

活体组织检查显示肝细胞、皮肤或结缔组织中的成纤维细胞所含的黏多糖代谢酶活性显著降低（图2-2-4）。

通常不作为正常妊娠的常规检查。对于生有甘露糖苷增多症患儿的女性，再次怀孕时可行羊水黏多糖浓度及羊水细胞的酶活性测定，如果羊水黏多糖浓度明显增高羊水细胞酶活性显著降低，则产前诊断可以确定。

患儿大多在1周岁以后呈现生长落后、矮小身材；关节进行性畸变，脊柱后凸或侧凸，常见膝外翻、爪状手等改变。患儿头大，面容异常，前额和双颧突出，毛发多而发际低，眼裂小，眼距宽，鼻梁低平，鼻孔大，下颌较小，唇厚。

患儿精神神经发育在1周岁后逐渐迟缓，但ⅠS型患儿大都智能正常。

大部分患儿在1周岁左右出现角膜混浊，角膜基质中的黏多糖以KS和DS为主，Ⅲ型酶缺陷无角膜病变。ⅠS型可发生青光眼。

常见肝脾肿大、耳聋、心瓣膜损伤、动脉硬化等。随着病情进展，可发生肺功能不全、颈神经压迫症状和交通性脑积水等继发病变。

颅骨增大，蝶鞍浅长；脊柱后、侧凸；椎体呈楔形，胸、腰椎椎体前下缘呈鱼唇样前突；肋骨的脊柱端细小而胸骨端变宽，呈飘带状；尺、桡骨粗短，掌骨基底变尖，指骨远端窄圆。

1.甲苯胺蓝呈色法阳性是作为本病的筛查试验。

2.醋酸纤维薄膜电泳可区分尿中排出的黏多糖类型，以便协助分型。

3.氯化十六烷基铵代吡啶试验可见24小时尿黏多糖总量增高（正常为3～25mg）。

骨髓或周围血淋巴细胞用瑞氏或吉姆萨染色时，在胞质中可见到紫色深染颗粒（Reilly小体），对诊断有辅助价值。

采用外周血白细胞、血清或培养成纤维细胞进行酶学分析，各型MPS的确诊都应依据酶活性测定。

DNA分析黏多糖代谢的各种酶的编码基因突变类型。

具有上述第（一）～（七）项可临床诊断为本病，具有（八）或（九）可确诊本病并分型诊断。

目前尚无彻底根治黏多糖增多症的方法，但内科治疗可延长患者生存期，提高其生活质量与功能。目前临床上最常使用的是造血干细胞移植（hematopoietic stem cell tranplantation，HSCT）和酶替代疗法（enzyme replacement treatment，ERT）。分子伴侣治疗以及基因治疗仍处于研究阶段。

指采集足够数量的造血干细胞后，进行严密分型配型，再移植到受体的治疗过程。这种疗法对黏多糖增多症Ⅰ型、Ⅵ型有一定的疗效，但对黏多糖增多症Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型治疗效果很差。在患者没有出现临床症状时接受移植，可以达到最大的治疗效果，如维持正常发育和认知功能；若患者已出现临床症状或体征，即使接受移植治疗时年龄很小，也只能稳定或减慢疾病的进程。因此，疾病的类型和接受移植治疗时患者的疾病阶段是决定疗效和预后效果的重要因素。

通过静脉注射，向患者体内注射含有缺失酶的药剂，替代缺失的酶从而达到治疗效果。随着重组DNA技术的发展，使在体外生产溶酶体酶成为可能。重组酶可以通过甘露糖-6-磷酸受体途径转运到患者体内，由体细胞进行内在化，并转移到溶酶体内，进而降解积累的底物。目前，美国FDA已批准若干种治疗用重组人蛋白药物上市，包括治疗黏多糖增多症Ⅰ型的α- L-艾杜糖苷酸酶（Laronidase），治疗MPS Ⅱ型的艾杜硫酸酯（Idursulfase），治疗黏多糖增多症ⅣA型的艾洛硫酶α（elosulfase alfa），治疗黏多糖增多症Ⅵ型的加硫酶（Galsulfase）。虽然ERT治疗对某些黏多糖增多症安全有效，患者耐受也较好，但治疗费用非常昂贵，平均每个患者治疗费用为10万～50万美元/年；此外，重组蛋白质不能穿过血脑屏障，不能缓解中枢神经系统的症状。

1.分子伴侣治疗能增强缺陷溶酶体酶的残留活性。在生理条件下，天然小分子伴侣能够启动内质网降解途径清除错误折叠的蛋白质。研究表明，这些分子伴侣的作用方式为可逆地结合错义突变的酶的活性位点，校正蛋白的错误折叠并递送到溶酶体，在溶酶体的酸性环境中，分子伴侣被释放，突变的酶执行其功能。这种方法已被用来治疗Fabry病、Ⅰ型Gaucher病、Pompe病、GM1神经节苷脂贮积病、Tay-Sachs病和Sandoff病。此外，分子伴侣能够穿过血脑屏障，有治疗中枢神经系统疾病的潜在可能。

2.基因治疗通过分析黏多糖增多症患者编码缺陷酶的基因突变，将正常的酶基因转染细胞后再移植到患者体内发挥酶的作用。体内基因治疗策略是直接注射基因转移载体到组织，达到治疗黏多糖增多症的目的。目前在动物模型研究中已取得良好的效果。实验显示非病毒型的载体RVs（gamma-retroviruses）的基因治疗方法可以纠正神经系统的某些缺陷，但它不能通过血脑屏障。而另一种新型载体AAV（adeno-associated virus）比前者更有应用前景。如AAV9家族载体可以穿透血脑屏障，随血液或脑脊液进入中枢神经系统和外周神经系统改变内皮细胞，神经元细胞和胶质细胞。该基因治疗方法已在各种动物实验，犬类、猪乃至非人灵长类实验中取得较好的治疗效果。而且，AVV9载体有可能通过鼻内途径进行中枢神经系统障碍的改善。

部分经HSCT治疗后的黏多糖增多症Ⅰ型患者齿突可正常发育，但C ₂后方黏多糖持续贮积，此时需要行手术治疗。对于无颈椎不稳的患者可行单纯减压。一些学者提出对于黏多糖增多症Ⅳ型患者行预防性颈枕交界区减压及融合。目前的观点是对于无症状患者，若脊髓有效空间（space available for the cord，SAC）<14mm或颈椎不稳>8mm，则建议行减压及融合；若颈椎不稳位于5～8mm，但临床证据提示神经损害的患者，也建议手术治疗。

支具治疗通常对黏多糖增多症患者的胸腰段后凸或脊柱侧凸无效，并可能限制胸廓发育、影响患儿生活质量。研究显示，胸腰段后凸> 40°的MPSⅠ型和MPSⅣ型患者，后凸进展的可能性大，因此有学者建议胸腰段后凸> 40°的患者无论是否经HSCT治疗，均应手术治疗。目前对于MPS患者的胸腰段后凸或脊柱侧凸尚无统一的手术指征。一般认为后凸> 70°或侧凸> 50°，或出现神经损害者，应手术治疗。也有学者认为应尽量延缓脊柱手术时间，使发育不良的椎体充分发育以降低手术难度。手术方法上一般首选联合前后路脊柱融合术。文献报道，黏多糖增多症患者行单纯后路脊柱融合术存在较高的内固定失败及再手术的风险。术后佩戴3～6个月支具并密切随访，以观察是否有假关节、曲轴现象、附加现象等并发症出现。

黏多糖增多症患者属于麻醉高风险患者，全麻手术前须行颈椎动力位片以评估颈椎稳定性，在麻醉及摆放体位时注意患者颈部体位，无论患者是否进行脊柱手术均推荐术中脊髓监测。患者因巨舌或腺样体及扁桃体肥大可出现上气道扭转，同时可能合并颞下颌关节僵硬、口鼻腔分泌物增多，给气管插管带来极大困难。心血管方面可合并瓣膜功能不全、主动脉狭窄乃至心肌病，呼吸系统方面可合并气管软骨发育不全及限制性通气功能障碍，因此术前须由内科及麻醉科医师详细评估，术后建议经过ICU过渡，待病情稳定后再返回普通病房。

北京协和医院脊柱外科于2008年收治1例黏多糖贮积症合并脊柱后凸患儿。

男性，7岁，发现腰背部不平6年，查体脊柱胸腰段后背隆起，双膝外翻畸形，四肢肌力及感觉均正常，病理反射阴性（图2-2-5）。

脊柱胸腰段后凸，T ₁₂前滑脱，L ₁-L ₃椎体前方高度下降呈“鸟嘴”样，T ₁₁-L ₃局部后凸Cobb角79°；胸腰椎MRI示胸腰段脊柱后凸，T ₁₂/L ₁及L _1/2节段腰椎间盘向后膨出（图2-2-6）。在外院查24小时尿黏多糖升高，血半乳糖胺-6-硫酸酯酶降低。经儿科遗传代谢病专家会诊，诊断为黏多糖贮积症Ⅳ型。拟行后路脊柱手术治疗，因患儿家属存在顾虑，未行手术。

北京协和医院脊柱外科仉建国教授于2013年8月诊治1例黏多糖贮积症合并脊柱后凸患儿，行一期后路全椎体切除、钛网椎体间融合、内固定植骨融合术，术后恢复良好。

患儿，男性，2岁，因“发现腰背部不平2年”入院。

1岁时因“右侧腹股沟疝”在外院行手术治疗。查体见患儿眉弓间距增宽、巩膜稍浑浊、牙齿稀疏，语言能力较差，脊柱胸腰段后凸，四肢肌力及感觉均正常，病理反射阴性。

脊柱胸腰段后凸，L ₁前滑脱，L ₂～L ₄椎体前方高度下降呈“鸟嘴”样，T ₁₁～L ₃局部后凸Cobb角46°；胸腰椎MRI示胸腰段脊柱后凸，L _1/2及L _2/3节段腰椎间盘向后膨出（图2-2-7）。查外周血芳基硫酸酯酶B，结果为6.5nmol/mgPr，远低于正常值，经我院多科会诊后考虑黏多糖贮积症Ⅵ型可能性大。

为防止椎体滑脱及脊柱后凸继续进展，避免神经损害，同时改善矢状面躯干平衡，于全麻下行后路L ₂椎体切除（VCR）矫形内固定、钛网椎间融合、植骨融合术（T ₁₂～L ₅），手术过程顺利。术后患者恢复良好，复查脊柱X线矢状面腰后凸Cobb角18°（图2-2-8）。术后7个月随访，内固定位置良好（图2-2-9）。

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