成骨不全（Osteogenesis imperfecta，OI）又称“脆骨病”，是一组基因型及表型均呈高度异质性的相对罕见遗传代谢性骨病，属于遗传性结缔组织病，主要表现为反复轻微外力下骨折、进展性骨骼畸形及生长发育迟缓等。

成骨不全的发生主要是由于组成Ⅰ型胶原的α1或α2前胶原（Pro-α1或Pro-α2）链的基因（即 COL1A1和 COL1A2）的突变，导致Ⅰ型胶原合成障碍，结缔组织中胶原量尤其是Ⅰ型胶原含量下降，胶原是骨骼、皮肤、巩膜及牙本质等组织的主要胶原成分，因而这些部位的病变更明显。Ⅰ型胶原蛋白主要分布在骨骼、牙本质、真皮、筋膜、巩膜、器官被膜和纤维软骨中，是骨组织中含量最丰富的重要基质蛋白，占骨有机质90%以上。Ⅰ型胶原是由2条相同的α1链和l条α2链构成的三螺旋结构，每条肽链均包含连续的三肽（Gly.Xaa. Yaa）重复序列，其中Gly代表甘氨酸，Xaa多为脯氨酸，Yaa多为羟化脯氨酸。3条α链经过脯氨酸与赖氨酸的羟化以及糖基化形成前胶原。其中，脯氨酸-4-羟化酶介导脯氨酸残基成为4羟基脯氨酸，脯氨酸-3-羟化酶使α1链第986位的脯氨酸残基羟化为3羟基脯氨酸，赖氨酸羟化酶使赖氨酸成为3羟基赖氨酸，4羟脯氨酸对于胶原的折叠和稳定性具有重要作用，这些步骤均在内质网中进行。前胶原在前胶原肽酶的作用下切除N端、C端成为胶原，胶原再通过赖氨酸氧化酶介导的赖氨酸-羟赖氨酸共价交联，形成致密的胶原纤维。

在骨骼方面主要是成骨细胞生成减少或活力减低，不能产生碱性磷酸酶，或者两种情况均兼而有之。以致骨膜下成骨和软骨内成骨受到障碍，不能正常成骨。组织学的改变是松质骨和皮质骨内的骨小梁变得细小，并钙化不全，其间尚可见成群的软骨细胞，软骨样组织和钙化不全的骨样组织。而骨的钙盐沉积进行正常。上述的病理变化造成骨质脆弱和骨质软化。

85.90%的成骨不全呈常染色体显性遗传，目前成骨不全共发现19种致病基因。 COLlAl和 COLlA2基因突变是成骨不全最主要的致病原因，由 COLlAl和 COLlA2基因单倍剂量不足或结构异常导致。近年来，随着分子生物学的不断进展，一些常染色体隐性遗传成骨不全被证实与Ⅰ型胶原的翻译后修饰、折叠、交联缺陷有关，包括 FK506、 CRTAP、 P3H1、 PPIB、 SERP1NH1、 SERP1NF1、 SP7/OS等突变，导致骨骼钙化和成骨细胞的发育异常。 PLS3基因突变可引起X连锁显性遗传的青少年特发性骨质疏松，但目前致病详细机制不明。

其中Ⅰ型系由于 COLlAl单倍剂量不足引起的非骨骼畸形、蓝色巩膜型。Ⅱ型为围产期致死型，致病基因可为 COLlAl、 COLlA2、 CRTAP、 P3H1、 PPIB。Ⅲ型为存活患者中最为严重的类型，表现为反复骨折、进展性骨骼畸形，其致病基因包括 COLlAl、 COLlA2、 BMPl、 CRTAP、 FKBP10、 P3Hl、 PLOD2、 PPIB、 SERPINF1、 SERPINH1、 TMEM38B、 VI7NTl、 CREB3Ll。Ⅳ型临床变异度较大，轻重程度介于Ⅰ型与Ⅲ型之间，患者巩膜颜色多正常，致病基因有 COLlAl、 COLlA2、 WNTl、 CRTAP、 PPIB、 SP7、 PLS3。Ⅴ型为 IFITM5基因所导致，以骨间膜钙化为主要表现。

分型标准主要参照2010年第9届国际骨骼发育异常协会（International Skeletal Dysplasia Society）制定的成骨不全分型标准，见表1-6-1。

成骨不全的主要临床表现包括低骨量、骨强度下降、骨折风险增高，严重者可导致骨骼畸形、生长发育迟缓。目前的流行病学资料显示，成骨不全的发病率约为1∶20000～1∶15000，其中绝大多数患者遗传方式为常染色体显性遗传。由于骨量减少、骨折风险增高，随着年龄增长，反复骨折、骨折畸形愈合往往导致患者出现严重的四肢屈曲畸形及脊柱侧凸、后凸，患者行动能力明显下降、生活质量严重受损。成骨不全还可以累及骨骼外的富含胶原的多个系统，骨骼外表现主要包括蓝色巩膜、听力障碍、牙本质发育不全、关节韧带松弛，其他少见并发症还包括心肺功能障碍、心脏瓣膜反流等。

成骨不全的4项主要诊断标准是：

1.骨质疏松和骨的脆性增加

2.蓝巩膜

3.牙质形成不全（dentinogenesis imperfecta）

4.早发性耳硬化（premature otosclerosis）

上述4项中出现2项特别是前2项，即可诊断。结合影像学检查有助于诊断。

X线主要表现为骨质的缺乏及普遍性骨质稀疏。①长骨表现为细长，骨小梁稀少，呈半透光状，皮质菲薄如铅笔画。髓腔相对变大，严重时可有囊性变。骨两端膨大呈杵状，可见有多处陈旧性或新鲜骨折，有的已经畸形连接，骨干弯曲。一些畸形是因肌肉附着处牵拉所致，如髋内翻、股骨及胫骨呈弓形。某些患者在骨折后会形成丰富的球状骨痂，其数量之多，范围之广，使人会误诊其为骨肉瘤。另有一些患者的骨密质较厚，称“厚骨型”。②颅骨钙化延迟，骨板变薄，双颞骨隆起，前囟宽大，颅底扁平。乳齿钙化不佳，恒齿发育尚可。③椎体变薄，呈双凹形，骨小梁稀少，椎间盘呈双凸形代偿性膨大。可以有脊柱侧凸或后突畸。④肋骨从肋角处向下弯曲，常可见多处骨折。骨盆呈三角形，盆腔变小。⑤关节主要有以下4种改变：部分患者因骨软化可引起髋臼和股骨头向骨盆内凹陷；骨干的膜内成骨发生障碍可致骨干变细，但由于软骨钙化和软骨内成骨依然正常，而使组成关节的骨端相对粗大；部分患者骨骺内有多数钙化点，可能由于软骨内成骨过程中软骨内钙质未吸收所致；假性假关节形成，由于多发骨折，骨折处形成软骨痂，X线片上看上去很像假关节形成。⑥骨骼：早发型与晚发型成骨不全的骨损害表现有所不同。早发型者多表现为全身长骨的多发性骨折，伴骨痂形成和骨骼变形；晚发型者有明显骨质疏松、多发骨折，长骨弯曲或股骨短而粗呈“手风琴”样改变。骨干过细或骨干过粗，骨呈囊状或蜂窝样改变。长骨骨密质缺损毛糙。肋骨变细、下缘不规则或弯曲粗细不一，手指呈花生样改变。牙槽板吸收。脊椎侧凸，椎体变扁，或椎体上、下径增高，也可表现为小椎体、椎弓根增长。颅骨菲薄，缝骨存在，前后凸出，枕部下垂。四肢长骨的干骺端有多数横行致密线，干骺端近骺软骨盘处密度增高而不均匀。

可发现晚发型成骨不全病灶处有增生性骨痂形成，有时酷似骨肿瘤。

超声检查胎儿的骨骼系统可早期发现先天性骨发育障碍性疾病。三维超声可得到立体解剖定位，故优于二维超声检查，前者更易发现头、面部和肋骨的畸形。

有时可以有血碱性磷酸酶（ALP）的增加，主要是外伤骨折后，成骨细胞活动增加所致。极严重者可有血浆钙及磷的减低。患者血钙、磷和ALP一般正常，少数患者ALP也可增高，尿羟脯氨酸增高，部分伴氨基酸尿和黏多糖尿。有2/3的患者血清甲状腺T ₄升高。由于甲状腺素增高，白细胞氧化代谢亢进有血小板聚集障碍。

分子诊断对于明确OI分型、个性化治疗、判断预后、产前诊断等方面具有重要意义，以往明确诊断时通常采用传统的Sanger测序。近年来，二代测序（next generation sequencing，NGS）技术由于具有高通量、时间短、精确度高、信息量大等特点，对于OI这类致病基因数量较多或是候选基因外显子较多的罕见病致病基因突变的鉴定具有重要意义。

本病是一种先天性疾病，无特殊治疗。主要是预防骨折，要严格的保护患儿，一直到骨折趋势减少为止，但又要防止长期卧床的并发症。对骨折的治疗同正常人。但骨折愈合迅速，固定期可缩短。在矫正畸形方面，近年来有人将畸形的长骨多处截断，穿以长的髓内针，纠正对线，并留在骨内以防止再骨折。如骨密质太薄，手术有困难时，可用异体骨移植。对耳硬化患者，可做镫骨切除。50%～70%的患儿有脊柱侧凸畸形，可用支架保护。若脊柱侧凸超过60°时，应矫正后作脊柱融合术。对老年妇女可应用雌激素以减少严重的骨质疏松。

生长不足是成骨不全的临床特征之一，一些成骨不全患者的GH/IGF-1轴功能低下。生长激素对成骨不全有一定疗效，可加大可交换钙钙池，钙含量增加（男性更明显），有利于骨钙化。生长激素可促进胶原合成，治疗12个月后，骨的纵向生长速度增加（骨龄无变化）、骨折率减少。这是由于生长激素可增加骨钙素合成，促进钙化，使骨密度升高。Ⅲ、Ⅳ型的成骨不全患儿（1～4岁）存在生长停滞期。应用0.1～0.5U/（kg·d）的生长激素治疗，每周6天，6个月后可增加剂量，不少患儿骨的直线生长速度增加。

是指用完全正常的细胞通过骨髓移植来转换携带突变基因的细胞。用聚合酶链反应分析法对全部骨组织进行分析结果显示尚不能肯定置换能够成功。目前尚未弄清正常细胞需达到何种程度才能减轻临床症状，理想治疗尚在探索之中。

使用双膦酸盐（如帕米膦酸二钠，pamidronate）注射可改善3岁以下重症成骨不全患者的预后。双膦酸盐类药物是人工合成的焦磷酸盐类似物，系焦磷酸分子中链接两个磷酸根的氧原子被碳置换为P-C-P结构，并对该原子的侧链进行化学修饰后产生的一类化合物。其结构非常稳定，体内还没有能够将其水解的酶类，且耐高温，对许多化学物质都很稳定。肠道吸收后，迅速进入骨组织吸附于羟基磷灰石晶体表面，抑制骨表面破骨细胞的形成和活化，从而抑制骨吸收。长期临床研究提示双膦酸盐（BPs）是治疗OI患者最有效的药物，可以增加骨密度、降低骨转换指标、降低骨折率、改善生活质量等。每个循环3天，共治疗4～8个循环，双膦酸盐的总用量为12.4mg/kg，经治疗后，BMD增加86%～227%，Z值从（-6.5±2.1）降至（-3.0±2.1），骨折率下降。药物遗传学研究表明静脉帕米膦酸对Ⅰ型低龄患者的骨折率降低更为明显，对Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型OI患者的腰椎压缩性骨折改善程度相当，Ⅲ、Ⅳ型OI患者的腰椎压缩性骨折改善程度相当。阿仑膦酸和唑来膦酸作为第三代BPs的代表，均能够增加骨密度、改善生活质量，短期安全性较好，但其对骨折率的改善和长期疗效尚未得到明确证实。口服双膦酸盐药物吸收差，为减少不良反应及增加吸收率要求空腹服药，200ml清水送服，服药30分钟内不能平卧，主要不良反应为食管炎、食管溃疡，对于有食管憩室、食管裂疝患者忌用。

有报道表明，生长激素联合双膦酸盐的治疗优于双膦酸盐的单独治疗。那么其他联合治疗，如双膦酸盐联合PTH1-34、双膦酸盐联合 SOST/DKK1抑制剂等是否也同样优于一种药物的治疗效果，目前仍未见相关的研究报道。

1.许多成骨不全患儿伴有长骨冠状面和或矢状面弯曲胫骨矢状面弯曲超过40°，并伴有屈伸运动幅度减小，则容易发生骨折。应告知患儿父母，患儿发生骨折的危险性较大，若长骨弯曲超过40°可能需要手术干预。

2.成骨不全患儿出现背痛常表现胸、腰椎多处压缩性骨折和（或）脊柱侧凸。治疗包括热疗和对症处理。疼痛明显者可应用药物止痛。如：①降钙素对骨折和骨质疏松所引起的疼痛有效；②非甾体类药物（如布洛芬缓释片和吲哚美辛等）及外用霜剂（如吲哚美辛、依托芬那酯等）。

针对成骨不全合并脊柱畸形的患者，需要根据脊柱畸形的程度、侧凸角度进展的情况结合患者骨骼发育的程度综合考虑。一般来说，畸形进展缓慢，角度<10°，可以保守观察，10°～20°，也可选择保守治疗，但由于患者肋骨强度差，不能将力量传到脊柱上，使用支具矫形反而可能促使胸廓塌陷，对患者不利。

对于轻型成骨不全患者，可在快速生长期过后，发育接近成熟时再手术（>13岁）。对于严重的成骨不全患者在7～13岁时，侧凸度数较大（>35°），进展迅速，则宜尽早手术干预。Ⅲ型Ⅳ型成骨不全，在7～8岁时，生长发育潜力已经较小，若畸形加重，应及时手术干预，防止进一步进展。此类患者在手术前进行内分泌科的会诊相当重要，部分患者经过双磷酸盐治疗后，骨密度有一定改善，手术更加安全。

手术中应选择多节段的固定，操作轻柔，在显露和置钉过程中避免用力过大，造成肋骨、脊柱骨折。有时需要联合应用多种固定方法，如钉、钩的合用，以尽可能减少局部应力集中，造成椎弓根、椎板骨折，而影响手术安全和有效性。另外，撑开、加压时不易力量太大，以免造成骨折。

成骨不全治疗的希望在于使用成骨性干细胞和生物材料作矫形修复。重组的人骨形成蛋白-2（rhBMP-2）已试用治疗成骨不全模型动物。Ⅰ、Ⅳ型成骨不全患者可长期存活，而Ⅱ、Ⅲ型患者的主要死亡原因是心衰、呼吸道并发症或神经损害、颅内出血及意外创伤等。随着分子生物学技术的进展，单基因骨病成骨不全症的遗传机制被越来越深入地研究，除Ⅰ型胶原编码基因外，更多新型致病基因被发现，疾病的发病机制逐渐被深入认识，这些有意义的研究不仅有助于成骨不全症的产前诊断，而且对于今后干细胞移植治疗和疾病靶向治疗具有重要价值。但目前OI的遗传学研究仍面临许多挑战，OI致病基因型与表型之间的关系、OI临床分型如何拓展、新基因突变与胶原代谢的具体关系、基因突变在OI诊断及治疗中的应用等均有待进一步的深入研究。

北京协和医院脊柱外科于2016年9月收治1例男性患者，12岁，既往多次骨折病史，入院诊断为成骨不全、脊柱侧凸。

患者因“发现背部不平3年余”入院（图1-6-1），既往多次骨折病史（图1-6-2）。入院查体行走步态欠稳，体型发育异常，巩膜呈淡蓝色，右侧剃刀背高2.5cm，右肩较左肩高2.5cm；左侧肘关节挛缩畸形，左侧中指、环指近端指间关节轻微挛缩，右侧踝关节内翻畸形（图1-6-3）。

脊柱侧凸畸形，正位片脊柱主胸段凸向右侧（T ₄～T ₁₀，顶椎T ₇），Cobb角90°，AVT 100mm，AVR Ⅲ度，胸腰段凸向左侧（T ₁₁～L ₄），Cobb角70°，AVT 36mm，AVR Ⅱ度，RissorⅣ，TS 36mm；右肩较左肩高28mm。侧位片胸弯50°，腰弯90°，胸腰段20°后凸（图1-6-4），全脊柱三维CT重建显示严重脊柱侧凸畸形，椎体楔形变，伴有部分椎体融合（图1-6-5）。

采取后路脊柱矫形内固定植骨融合术（T ₂～L ₁），患者患有成骨不全，结缔组织发育异常，术前即预计手术出血较多，术中见椎旁肌呈纤维化，张力极大，弹性差、脆性高，因此显露非常困难，耗时较长、出血较多。见胸段脊柱严重右侧凸伴后凸畸形，椎体旋转明显且畸形极为僵硬，后方结构紊乱。

由于患者顶椎区椎弓根发育不良，椎板结构差，不能安全找到固定点，如按照传统的置钉、置棒，存在椎弓根置钉困难、椎弓根钩放置不稳，造成神经损伤的可能，且术后发生拔钉、断棒的风险很高，故决定采用凹侧双棒分步矫形、凸侧加固的方法进行操作，以分散撑开力。凸侧部分加压，虽然不是标准的固定方式，但此方法同样起到了部分矫形作用，同时选择大量自体骨及同种异体骨，增加融合率。术后矫形效果良好，躯干平衡恢复良好（图1-6-6），全脊柱正侧位片示：胸弯52°，腰弯45°，侧位片胸后凸32°，腰前凸58°，无胸腰段后凸（图1-6-7）。

［1］Campbell BG, Wootton JA, Macleod JN, et al. Canine COL1A2 mutation resulting in C-terminal truncation of pro-alpha2(I) and severe osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res, 2001, 16(6): 1147-1153.

［2］Obafemi AA, Bulas DI, Troendle J, et al. Popcorn calcif i cation in osteogenesis imperfecta: incidence, progression, and molecular correlation. Am J Med Genet A,2008, 146A(21): 2725-2732.

［3］Marini JC, Forlino A, Cabral WA, et al. Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type I collagen: regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans.Human mutation, 2007, 28(3): 209-221.

［4］Lapunzina P, Aglan M, Temtamy S, et al. Identification of a frameshift mutation in Osterix in a patient with recessive osteogenesis imperfecta. Am J Hum Genet, 2010, 87(1): 110-114.

［5］van Dijk FS, Zillikens MC, Micha D, et al. PLS3 mutations in X-linked osteoporosis with fractures. N Engl J Med, 2013, 369(16): 1529-1536.

［6］WarmanML, Cormier-Daire V, Hall C, et al. Nosology and classif i cation of genetic skeletal disorders: 2010 revision. Am J Med Genet A, 2011, 155A(5): 943-968.

［7］Forlino A, Cabral WA, Barnes AM, et al. New perspectives on osteogenesis imperfecta. Nat Rev Endocrinol, 2011, 7(9): 540-557.

［8］Bregou Bourgeois A, Aubry-Rozier B, Bonafé L, et al. Osteogenesis imperfecta: from diagnosis and multidisciplinary treatment to future perspectives.Swiss Med Wkly, 2016, 146: w14322.

［9］O’Donnell C, Bloch N, Michael N, et al. Management of Scoliosis in Children with Osteogenesis Imperfecta. JBJS Rev, 2017, 5(7): e8.

［10］Marr C, Seasman A, Bishop N. Managing the patient with osteogenesis imperfecta: a multidisciplinary approach. J MultidiscipHealthc, 2017, 10: 145-155.

［11］Biggin A, Munns CF. Long-Term Bisphosphonate Therapy in Osteogenesis Imperfecta. Curr Osteoporos Rep, 2017, 15(5): 412-418.

［12］Wallace MJ, Kruse RW, Shah SA. The Spine in Patients With Osteogenesis

Imperfecta. J Am Acad OrthopSurg, 2017, 25(2): 100-109.

［13］Piantoni L, Noel MA, Francheri Wilson IA, et al. Surgical Treatment With Pedicle Screws of Scoliosis Associated With Osteogenesis Imperfecta in Children.Spine Deform, 2017, 5(5): 360-365.

［14］Dahan-Oliel N, Oliel S, Tsimicalis A, et al. Quality of life in osteogenesis imperfecta: A mixed-methods systematic review. Am J Med Genet A, 2016,170A(1): 62-76.