Loeys-Dietz综合征（Loeys-Dietz syndrome，LDS，OMIM ID #609192）是一种常染色体显性遗传的结缔组织病，可广泛累及全身多个器官或系统。来自美国Johns Hopkins大学医学院的两位学者Loeys和Dietz，在对马方综合征进行研究时发现有一部分疑似马方综合征的患者，其表型和马方综合征有固定差异。两位学者系统总结了10个家系，共16位患者的临床及遗传学特征后，于2005年首次提出了一种由编码1型或2型转化生长因子β受体基因（ TGFBR1或 TGFBR2）杂合突变引起的新的综合征，该异常表型包括心血管、颅面部、神经及骨骼系统的广泛改变，随后人们便以此两人名字命名此综合征。

Loeys-Dietz综合征与其他知晓度更高的综合征如Marfan综合征、Ehlers-Danlos综合征（血管型）及Shprintzen-Goldberg综合征等有部分共同的特征，极易误诊漏诊，因此真实发病率难以统计。实际上，由于Loyes-Dietz综合征是新近刚被定义的一种综合征，部分之前被诊断为马方或类马方综合征的患者，很可能就是Loeys-Dietz综合征患者。Loeys-Dietz综合征累及全身结缔组织，可影响人体的心脏、血管、骨骼、关节、皮肤、内脏器官（小肠、脾、子宫等）等多个系统及器官，典型临床表现为包括动脉迂曲和动脉瘤、眼距过宽及腭裂或悬雍垂裂在内的三联征。

Loeys-Dietz综合征是由于转化生长因子β（transforming growth factor β，TGFβ）信号通路异常所致。与该通路异常相关的基因包括 TGFBR1， TGFBR2， SMAD3， TGFB2及 TGFB3。其中，超过90%的Loeys-Dietz综合征由编码转化生长因子受体1或2（ TGFBR1或 TGFBR2）基因突变所致。TGFβ通路参与调控体细胞增殖、分化，还能够协助调控细胞外基质形成、蛋白质折叠及其他细胞间隙分子的构成，对于维持组织的强度及组织的修复至关重要。TGFβ通路的细胞间信号转导由配体与受体结合后起始，配体-受体蛋白复合体通过SMAD相关蛋白介导的下游信号传导通路控制特定基因的转录及调节细胞的增殖。

TGFβ信号通路相关基因的突变会导致通路中信号频率升高。过度活化的TGFβ通路可干扰细胞外基质及多系统及器官的形成，导致Loeys-Dietz综合征的各种症状及体征。

Loeys-Dietz综合征为常染色体显性遗传病，先证者有50%的概率将致病基因遗传至下一代。然而，约75%的Loeys-Dietz综合征患者是由前述相关基因的新发突变所致，仅约25%的患者有阳性家族史。

Loeys-Dietz综合征主要由四组临床表现组成：血管扩张迂曲、骨骼系统改变、特殊面部畸形及皮肤症状。妊娠相关并发症也较为常见。

主动脉根部，特别是窦部的扩张是Loeys-Dietz综合征患者最重要的临床表现（图1-5-1）。初次就诊时，约2/3的患者已经出现主动脉根部瘤，且最终所有Loeys-Dietz综合征患者都会出现主动脉根部扩张。动脉迂曲通常是全身性的，但在头颈部血管最常见。此外，与正常人群相比，Loeys-Dietz综合征患者中先天性心脏病，包括主动脉瓣二瓣化畸形、房间隔缺损、动脉导管未闭等的发生率显著增加。

Loeys-Dietz综合征的骨骼系统表现与马方综合征有部分重叠，包括关节过度松弛、细长指、鸡胸或漏斗胸以及脊柱侧凸畸形（图1-5-2、图1-5-3）。患者还可伴有手部和足部的屈曲挛缩，即马蹄内翻足及屈指畸形。与马方综合征不同，Loeys-Dietz综合征患者的肢体长度及上下部量比例基本正常。其他常见表现还包括颈椎不稳及腰椎滑脱。

约75%的Loeys-Dietz综合征患者伴有面部畸形，这些患者被归类为Loyes-Dietz综合征1型（图1-5-4）。眼距过宽、腭裂和悬雍垂裂是主要的诊断性特征。颅缝早闭也较为常见。其他颅面部表现包括小下颌、巩膜蓝染、斜视、高腭穹及牙列拥挤。

皮肤表现包括天鹅绒样、半透明皮肤，浅静脉异常明显，易出现瘀斑（图1-5-5）。患者伤口不易愈合，易形成营养不良性瘢痕。约25%的Loeys-Dietz综合征患者有这些皮肤表现，但无明显的颅面部畸形，被归类为Loeys-Dietz综合征2型。

早先报道的Loeys-Dietz综合征分型仅局限于上述两型。近年来，随着 SMAD3、 TGFB2及 TGFB3突变的发现，以及对于临床表型更加全面、系统的总结，Loeys-Dietz综合征分型增加至5型，其基因诊断信息如下（表1-5-1）。

LDS的诊断需综合分析患者的临床表现、家族史及基因诊断结果。目前尚未建立公认的诊断标准，下述患者需考虑到LDS的诊断，并建议其行基因检测：

1.具有典型的LDS三联征的患者，包括：眼距过宽，腭裂或悬雍垂裂，主动脉和（或）周围动脉瘤或迂曲样改变。

2.患者有主动脉和（或）周围动脉瘤（特别是早发性主动脉瘤，及早年猝死病史），伴有其他特征性改变，包括细长指、屈曲指、畸形足、颅缝早闭（任何类型），巩膜蓝染，皮肤菲薄伴萎缩性瘢痕、易发生瘀斑、关节过度活动，以及主动脉瓣二瓣化畸形、动脉导管未闭、房间隔缺损及室间隔缺损等先天性心血管疾病。

3.患者的临床表现与Ehlers-Danlos综合征（血管型）相似，其Ⅲ型胶原的生化特性未见异常，但是伴有典型的皮肤改变（皮肤菲薄、萎缩性瘢痕、易发生瘀斑）及关节过度活动。

4.患者具有类马方综合征表型，无晶状体脱位，伴有主动脉及骨骼系统改变（细长指、漏斗胸、脊柱侧凸），但是患者不满足马方综合征的Ghent诊断标准和（或） FBN1突变的基因筛查结果为阴性。

5.家系中出现常染色体显性胸主动脉瘤，特别是过早出现主动脉和（或）周围动脉夹层的家系，主动脉根部以上的病变（包括颅内动脉），主动脉和（或）周围动脉迂曲，伴有房间隔缺损/室间隔缺损/动脉导管未闭。轻度的马方样骨骼系统改变也可能出现。

Loeys-Dietz综合征的表型与马方综合征相似。马方综合征是由 FBN1突变造成的，该基因位于15q21染色体，负责编码原纤维蛋白-1。马方综合征具有特征性的骨骼、眼部及心血管系统表现，还具有硬膜扩张、肺部及皮肤改变。约60%的马方综合征患者伴有晶状体脱位，而LDS患者无此表现。细长指在马方综合征人群中极为常见，但在LDS患者中相对不常见。在2型LDS患者中，皮肤改变与血管型Ehlers-Danlos综合征相似。当怀疑患者为血管型Ehlers-Danlos综合征，但是其胶原的生化检查正常，且无 COL3A1基因突变，那么需转而考虑到LDS 2型这一诊断，并行 TGFBR1及 TGFBR2基因检测以明确诊断。LDS有部分颅面部及骨骼系统改变与Shprintzen-Goldberg综合征重叠，但是主动脉瘤、动脉迂曲、腭裂/悬雍垂裂及明显的皮肤改变在后者中罕见或缺如。Shprintzen-Goldberg综合征的遗传基础尚不明确。

关于Loeys-Dietz综合征患者的手术治疗，现有文献主要集中在主动脉疾病的治疗上，关于脊柱侧凸的报道较为罕见。2010年，Erkula报道了65例Loeys-Dietz综合征患者，其中脊柱侧凸的发生率为46%，平均Cobb角为（29.6±17.9）°，胸弯最为常见。其中部分患者接受了支具治疗，3例患者接受后路矫形内固定植骨融合手术，1例患者接受了生长棒植入手术。但是该研究并未提供指征及预后方面的详细信息。

2017年，Bressner报道了至今为止最大的Loeys-Dietz综合征病例系列（图1-5-6）。该研究中62%的患者合并脊柱侧凸畸形（88/141），胸弯及胸腰弯最为常见。在接受支具治疗的患者中，73%的患者（11/15）侧凸进展，47%的患者（7/15）后来接受了手术治疗。作者认为患有LDS的脊柱侧凸患者的支具治疗效果差于正常人群，支具治疗的主要意义为推迟手术，而不是矫形。

9例患者接受了24人次手术治疗，其中包括生长棒手术16人次，融合手术8人次。63%的手术（15/24）出现了并发症，其中脑脊液漏7人次，出血量超过全身血量20%发生11人次，作者认为此两种并发症发生率高与LDS患者血管脆性增加及硬膜扩张发生率高有关。此外，作者发现LDS患者多合并椎弓根发育不良、骨量降低及韧带松弛，远端侧凸进展及内固定相关并发症的发生率较高。在决定行脊柱融合手术时需考虑到这些不利因素，并向患者及家属充分、详细的交代病情。

后路融合手术治疗Loeys-Dietz综合征患者的脊柱侧凸畸行是合理、可行的，可按照相关专科理论及经典策略实施矫形手术。患者对手术的耐受性通常是满意的，但是手术并发症发生率较高，需特别警惕脑脊液漏及大出血。此外，由于Loeys-Dietz综合征患者的结缔组织质量及愈合能力较差，推测其植骨不融合、内固定相关并发症及切口愈合不良的发生率高于正常人群，融合范围的选择可稍激进，围术期多学科团队管理可为患者带来显著获益。关于手术时机及术式的选择，目前尚无指南或共识可供参考，有待于今后进一步研究。

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