HLH是由多种致病因素导致淋巴细胞、单核吞噬细胞系统异常激活、增殖、分泌大量炎症因子引起的严重甚至致命的炎症状态，可以看作细胞因子病。其发生与NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的细胞毒功能缺陷有关，发病机制的根本环节在于免疫调节障碍或免疫应答失控。NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞功能障碍可见于家族性HLH，也可见于获得性HLH。在小鼠模型组中，CD8 ⁺T细胞释放INF-γ是触发HLH表型表达的重要因素。一系列研究也观测到了HLH患者血浆中INF-γ相关蛋白质定量要高于其他条件下的炎症反应。正常情况下CD8 ⁺T淋巴细胞受到抗原刺激产生大量细胞因子，致敏T细胞对抗原直接杀伤作用，细胞因子具有协同杀伤作用。当这种状态持续表现时，T细胞表现为难以抑制的过度激活及增殖，最终发展为HLH。HLH免疫基础被认为是细胞功能缺陷导致炎症因子大量释放所致的组织和器官损伤、衰竭。

原发性HLH是由于基因突变引起免疫清除功能障碍所致的多系统炎症反应。1999年，发现了第一个与HLH相关基因缺陷是穿孔素基因突变，随后动物实验也表明细胞毒T细胞功能缺陷导致异常T细胞活化从而产生大量细胞因子导致疾病的发生及进展。NK细胞和CTL产生的细胞毒颗粒在介导靶细胞溶解方面发挥关键作用，其中穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzyme）为重要组成部分和效应分子。研究表明，NK细胞和CTL中的细胞毒颗粒必须有序经历合成、成熟、极化、转运、对接、引爆和融合等多个环节和阶段，最终才能通过NK细胞和CTL与靶细胞间形成的免疫突触进入靶细胞，导致靶细胞的裂解和凋亡。各种家族性和遗传性免疫缺陷症相关基因编码蛋白产物正是上述多个环节所必须的关键。例如，穿孔素基因（PRF1）缺陷所致2型FHL，细胞毒颗粒中穿孔素含量显著降低，为常见FHL类型，约占15%~50%。3型FHL的致病基因UNC13D编码Munc13-4蛋白，为引爆细胞毒颗粒与靶细胞膜融合的关键蛋白，为细胞毒颗粒内容物分泌所必需蛋白，因此UNC13D基因缺陷引起细胞毒颗粒与靶细胞融合无能，导致HLH的发生。FHL是一种常染色体隐性遗传病，包括多种基因突变，目前已经报道的有4种。免疫缺陷相关HLH包括契-东综合征、格里塞利综合征、X连锁淋巴组织增生综合征等。目前发现与原发HLH密切相关基因有12种。具体详见原发性HLH章节。

继发性HLH（sHLH）一般多发生于年长的儿童或成人，没有家族史或已知的HLH遗传缺陷。可由外源性因素如病毒、细菌、寄生虫、真菌，内源性产物如组织损伤、代谢产物，风湿性疾病及恶性疾病如恶性淋巴瘤、急性白血病等引起。sHLH与自身免疫功能异常有关，通常可以发现患者的细胞毒性T淋巴细胞及NK细胞的细胞毒功能存在缺陷，并且NK细胞数量明显降低、细胞毒性T淋巴细胞数量明显升高，均提示预后不良。

又称为感染相关性HLH（infection-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，IAHS）。感染是HLH的最常见触发因素，IAHS大多数为病毒诱发，特别是EB病毒（EBV）感染，此外细菌（包括分枝杆菌等不典型细菌）、寄生虫（如利什曼原虫）、真菌、支原体和立克次体等均可诱发HLH。需要注意的是，IAHS中特别是EBV-HLH的病例中可能存在一定比例的淋巴瘤或原发性HLH。EBV是感染相关HLH最常见的致病原。EBV引起HLH的具体机制至今未完全清楚，有研究认为EBV感染导致T细胞与NK细胞免疫调节失衡，可引起CD4 ⁺/CD8 ⁺细胞比例异常，细胞与体液免疫紊乱最终启动T细胞或NK细胞过度激活，引发细胞因子风暴。此外，EBV感染可能是原发性疾病患者的触发驱动因素，其中X连锁淋巴组织增殖性疾病（X-linked lymphoproliferative disease，XLP）患者显著高危。Marsh等报道，60%淋巴信号活化分子相关蛋白（SAP）基因缺陷的患者以及30%的X-连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）基因缺陷的患者可发展成为EBV-HLH。Pachlopnik等发现XLP-1和XLP-2感染EBV触发HLH的概率分别为92%和83%。因此，对考虑EBVHLH而抗病毒治疗效果不佳、应尽早进行HLH相关基因筛查以排除原发性HLH。HLH相关基因检测阴性的EBV-HLH患者不能除外原发HLH可能。

HLH常见于血液系统恶性肿瘤，其中淋巴瘤是常见病因，非霍奇金淋巴瘤占绝大多数，尤其是T细胞或NK细胞淋巴瘤。在超过80%的T细胞和（或）NK细胞淋巴瘤病例可检测到EBV，其感染的T细胞、NK细胞呈单克隆或寡克隆增殖，但在B细胞淋巴瘤中很少检测到，因此EBV感染的T细胞、NK细胞在淋巴瘤相关噬血细胞综合征发展中起主要作用。HLH可先于恶性肿瘤诊断之前，也可在肿瘤的治疗过程中出现，可由淋巴细胞转化丧失抑制性免疫功能而直接引起免疫活化所致，也可由疾病本身或治疗诱发的骨髓功能衰竭所致。其可能机制与肿瘤细胞产生的细胞因子所致免疫功能异常及感染触发有关。

风湿免疫相关HLH也称为巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS），在儿童最常见于全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，SJIA），成人主要为成人 Still病（AOSD）、系统性红斑狼疮（SLE）等。风湿免疫相关HLH的确切发病机制尚未完全阐明，疾病本身的免疫功能异常或免疫抑制剂的应用均有可能导致HLH。MAS与其他类型HLH相比，促炎性细胞因子IL-1β水平升高，IL-6、TNF-α浓度也高于其他类型HLH。有研究发现，SJIA相关MAS中可存在HLH相关基因杂合子突变，从而引起NK细胞功能下降，穿孔素表达下降，导致可溶性白介素2受体（sIL-2R）、CD163升高，除此之外还可能合并一些风湿性疾病（如幼年特发性关节炎、川崎病等）的常见表现。如何区别MAS和HLH，可能取决于最先侵犯器官为免疫系统还是血液系统，具体详见MAS章节。

细胞毒颗粒介导的杀伤途径是NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞清除病毒、细菌、肿瘤等致病因素的重要机制。在正常免疫反应中，外来抗原由抗原递呈细胞递呈给T细胞，NK细胞和CTL细胞在刺激下增殖活化，获得分泌细胞因子和细胞毒功能，通过穿孔素/颗粒酶依赖的途径杀伤异常细胞。当某个环节使细胞毒功能受损时，免疫系统就会失去平衡，导致CD8 ⁺T细胞持续收到活化、增殖信号，在这种情况下，T细胞持续增殖，产生大量IFN-γ。高水平的IFN-γ 则持续激活巨噬细胞，分泌超量 IL-12、IL-1、IL-6、IL-10、IL-18 和 TNF-α。IL-10刺激CTL细胞扩增，产生IFN-γ，促进初始CD4 ⁺T细胞分化成产IFN-γ的Th1细胞。IL-18和IL-12协同作用，促进IFN-γ合成和T细胞活化。这些细胞因子再引起其他淋巴细胞和炎症细胞进一步活化、增殖、募集，形成细胞因子风暴，使T淋巴细胞及巨噬细胞本身都处于失去控制的活化状态，Th1与Th2细胞比例失衡，巨噬细胞吞噬功能增强，导致大量淋巴细胞和巨噬细胞浸润器官，包括肝、脾、淋巴结、骨髓、中枢神经系统，最终发展成HLH的严重状态。目前我们已经认识到，免疫调节异常、免疫活性细胞积聚、炎性细胞因子大量产生，在HLH发病机制中起核心作用（图2-1，见彩插）。

HLH 发生时细胞因子，如 IFN-γ、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、TNF-α、MIP1-α、sCD25等高水平表达。IL-1、IL-6和TNF-α引起持续发热。TNF-α和IFN-γ等抑制骨髓造血是造成血细胞减少的主要原因，过度增殖活化的巨噬细胞和组织细胞吞噬血细胞及继发弥散性血管内凝血（DIC）等均可导致血细胞减少。TNF-α升高可以抑制脂蛋白脂肪酶水平，导致高甘油三酯血症。活化的巨噬细胞不仅能分泌铁蛋白，还可激活纤溶酶原，导致低纤维蛋白原血症。活化的淋巴细胞则可产生大量可溶性IL-2受体（sCD25）。肝脾肿大、肝功能损害、神经系统症状则与淋巴组织细胞浸润脏器，或大量细胞因子直接对受累脏器组织的细胞毒作用有关。