纵观器官移植医学发展史，随着临床外科血管吻合技术、器官保存技术、免疫抑制药物的发现及合理应用、移植排斥反应的诊断和治疗等的发展，促进了器官移植的稳步发展，同时也为ABO血型不相容器官移植（ABO incompatible organ transplantation）发展奠定了基础。

对于血管吻合技术在器官移植术中的应用，如果所选用的缝线材料和缝合技术不当，吻合后的血管很容易出现狭窄，从而导致血流通过缓慢；而缝线作为异物的存在又破坏了血管内皮的完整性，导致人体凝血机制的非正常激活。这些不良反应的结局就是感染或者血栓形成，血管再次阻塞，极易出现移植物因供血不足而逐渐失活坏死，甚至导致患者更严重的后果。而对于ABO血型不相容器官移植，术前一般会进行血浆置换等血液净化处理，处理后患者体内的凝血因子也会大大减少，如果在移植过程中血管吻合不当，就会很容易出现吻合口渗血，甚至大出血。因此，血管吻合技术在器官移植术中很重要，其技术的日渐成熟在一定程度上促进了器官移植的发展。

回顾血管吻合技术的发展史，早在1762年，著名医生Lambert就对一个肱动脉的小破裂口进行了缝合，完成了第一例人体血管缝合术。而在此之前，面对破损的血管出血，医生们只能对破裂的血管进行结扎，这是一个历史性的进步。而最早进行血管吻合的是Nicolai Eck，于1877年，他将一只狗的下腔静脉与门静脉进行了侧-侧吻合，并进行了间断缝合，随后又将门静脉与下腔静脉做了一个端-侧吻合。1899年，Kummell做了第一例人体动脉的端-端吻合。在这些实践的基础上，不少学者进行了血管缝合技术的研究，包括连续缝合及间断缝合、单纯缝合及褥式缝合等。直到1902年，Carrel从刺绣前对布料的固定突发灵感，发明了“三点法”血管吻合术，见图1-1（a）、图1-1（b）。三点法吻合就是在需要吻合的两端血管横截面上取等边三角形的三个顶点作为固定，如此经过稍稍牵拉，吻合操作就变成了对三个吻合平面的操作。之后，经过Carrel反复试验并改进血管吻合术，于1908年，他将一名父亲的动脉与其患病女儿的腿部静脉吻合，实现了“第一次现代输血”，并在这次手术中成功将动脉和静脉进行吻合。1912年，瑞典卡罗林斯卡医学院将当年的诺贝尔生理学或医学奖授予Carrel，以表彰他发明的吻合技巧以及由此获得验证的器官移植的可能性。Carrel的“三点法”血管吻合术不仅突破了血管吻合技术的瓶颈，而且奠定了现代血管吻合的基本原则，也促进了器官移植的发展。

器官保存（organ preservation）是指在离体无血供状态下供移植用的器官保持活力的措施。器官保存是器官移植学的三大支柱之一，安全有效地保存器官是器官移植成功的先决条件。器官保存的目的是最大限度地减少缺血对离体器官造成的各种损伤，使离体的组织或者器官保持最大的活力，以便完成组织和器官的运送、组织配型和手术准备，并于血供后迅速恢复其生理功能，减少移植物的功能延迟和无功能的发生，保证移植物的长期存活。

对于器官保存，原则上，有两类方法可以延长离体缺血器官的活性。一是尽可能降低细胞对维持代谢必需物质的需求或增加其耐受力；二是设法不断地供给维持细胞活性所必需的最低限度的营养物质。前者是低温，后者是保存液的持续灌流。而实际应用的有效方法则是上述两原则的综合运用。

器官保存技术始于20世纪50年代初期，在其以后的近20年，人们一直把冷贮存视为首要的方法，试图通过低温抑制细胞代谢来延长器官存活时间。最初的方法是将离体器官放于冷溶液中，这叫做单纯表面冷却法。但在器官的中心较深部位降温较差，整个器官降温不均匀。后来改用冷（0～4℃）的灌洗液，从离体器官的动脉迅速灌入，作短暂冲洗，这样不仅可洗净血管内的残留有害物质，而且最主要的是器官的中心温度均匀地降到了10℃以下（15℃是最高限）。然后将其保存于1～4℃的溶液中，直到进行移植器官血管重建开始。这种方法叫做单纯低温灌洗保存方法。灌洗和保存是采用冷生理盐水或一种仿细胞外液的电解质溶液，如林格氏液、乳酸林格氏液，对肾脏的保存时间仅限于5小时。但如此短的器官保存时间实在难以满足临床需要。1969年，Collins创建了仿细胞内液型液，并成功地将狗的肾脏保存了30小时，在临床上Collins也取得良好的效果。可以说Collins将冷贮存做了一个具有转折性的改进，结束了仿细胞外液保存器官的历史。1967年，Belzer等用机器持续灌流法保存狗肾达24～72小时，使保存时间较原来的冷贮存法显著提高。但还是不能满足在器官移植中的需要。随后，于1988年，Belzer等人又创制了一种新的器官保存液，取名UW保存液（the University of Wisconsin solution，UW） ^［1］，其成分有乳糖钾盐、KH ₂PO ₄、MgSO ₄、棉糖、腺苷、谷胱甘肽、胰岛素、青霉素、地塞米松、别嘌呤醇、羟乙基淀粉等。该保存液能连续冷保存胰腺、肾脏达72小时，肝脏30小时或更长，这是保存液发展史上的一个突破性进展，在一定程度上推动了器官移植的发展。

近年来，器官移植的成功率之所以逐年提高，是因为免疫抑制药物的发现及在器官移植中的合理应用。纵观免疫抑制药物的发展史，其发展历程虽然不长，却在器官移植发展中起着很重要的作用。

1949年，Philip S.Hench发现了糖皮质激素，并阐明了其结构和生物学效应。1954年，Hume首次在器官移植手术后使用糖皮质激素，并取得较好的疗效。糖皮质激素类药物主要用于免疫抑制治疗的诱导和维持阶段，对单核巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞均有较强的抑制作用。与其他免疫抑制剂联用可有效降低排斥反应的发生率。在发生急性排斥反应时，大剂量激素的冲击治疗可使绝大多数急性排斥反应逆转。尽管免疫抑制剂的发展很快，但糖皮质激素仍是目前基础免疫抑制方案中的重要药物。

1953年，美国医生Robert S.Schwartz和英国医生Roy Calne先后在狗的肾移植中使用6-巯嘌呤，虽然后来因在临床应用中发现副作用而停止使用，但在1962年，Robert S.Schwartz和Roy Calne再次使用巯嘌呤的衍生物硫唑嘌呤应用于器官移植中，并取得了突破性的进展，他们使肾移植的成功率大幅度提高，所以后来硫唑嘌呤作为常规免疫抑制剂并沿用至今。

1978年，瑞士的Borel从真菌酵解产物里提取了一种含11个氨基酸的环形多肽，命名为环孢素A（CsA），并作为第一个以钙调蛋白为靶点的免疫抑制剂应用于临床器官移植中。CsA可以有效地特异性抑制淋巴细胞反应和增生，尤其是作用于T细胞的不同阶段反应来发挥免疫作用，如选择性地抑制Th细胞。CsA作为特异性T细胞增殖抑制剂，在治疗因移植物产生的排斥反应中取得了很好的疗效，使许多接受移植的患者获得了长时间的存活。环孢素A的出现也使心肺联合移植以及胰、骨髓等器官移植得以实现，并作为最重要的第二代免疫抑制剂，开辟了器官移植的新时代。

1985年，日本Kino等发现了新的药物，代号FK506（他克莫司），可预防多种移植排斥反应，作用机制类似于环孢素A，但其免疫移植作用为环孢素A的10～100倍。Starzl于1989年率先将该药试用于临床肝、肾移植手术中。发现其与环孢素A相比最大的特点为可逆转用常规免疫抑制剂治疗无效的“难治性急性排斥反应”，从而挽救了大批患者及移植器官，大大减少了再移植手术，且其细胞毒性较其他免疫抑制剂小。所以，目前他克莫司已广泛地应用于肝脏、肾脏、心脏、胰腺、肺等实体器官的移植中。

1980年代后期，相继又研制出五六种作用机制各异的新药，并在动物实验中证实其抑制免疫排斥反应的效果显著，如吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil）、西罗莫司（rapamycin）、布喹那（brequinar）、脱氧精胍菌素（deoxyspergualin）、咪唑立宾（mizoribine）等。现阶段所有正在应用或试用中的免疫抑制剂毫无例外地对人体正常的特异性或非特异性免疫防御功能均有负面影响作用，只是严重程度及副作用表现不同而已。若使用得当，则可以适当地降低机体对移植器官的免疫反应性，避免或减少排斥反应的发生，使得移植器官持久发挥其相应功能，从而维持受者生命，甚至恢复正常人的生活。

器官移植术后发生的移植物排斥反应包括超急性排斥反应、急性排斥反应、慢性排斥反应，而其中急性排斥反应（acute rejection，AR）是导致移植器官失功的主要原因之一，也是影响其长期存活和功能的重要因素。对于各种不同器官的移植，移植排斥反应发生的临床表现不同，诊断方法也不同。在此以肾移植为例介绍移植排斥反应监测和诊断的发展历程。

肾移植发生排斥反应时，常用移植肾活检予以确诊。肾移植术后AR主要表现为发热，体重增加，血压升高，尿量减少，血肌酐升高，尿蛋白阳性，红细胞增多，血红蛋白值下降。彩超示移植肾各动脉血流阻力指数增高。此时，行移植肾活检可确诊AR，并可按Banff标准进行病理分类。

目前，随着新型免疫抑制剂的广泛应用使AR临床表现不典型，难治比例增高，然而AR的早期诊断有利于患者的治疗，减少因排斥反应产生的机体损伤甚至死亡，因此，AR早期诊断在器官移植中尤为重要。而对于AR的早期诊断主要体现在术后免疫检测。目前已建立的免疫检测方法包括：淋巴细胞亚群的百分比和功能检测、免疫细胞功能检测法、免疫分子水平测定以及DCs亚群检测等。还需结合移植物活组织病理检查、血清生化指标、影像学检查并结合患者的临床表现进行全面观察。在此以免疫分子水平测定为例予以介绍。

移植物进入机体后引起机体免疫细胞对HLA抗原致敏，通过识别，产生细胞因子，如白细胞介素（IL）-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）等，常作为AR的早期诊断指标。

AR时细胞毒性淋巴细胞一旦被抗原激活，通过穿孔素/颗粒酶B直接导致细胞肿胀、破裂和溶解以及Fas/Fas配体引起的细胞凋亡作用，攻击靶细胞。监测移植受者外周血淋巴细胞穿孔素/颗粒酶B mRNA表达，发现受者AR时此两项指标明显升高，激素治疗后表达降低。因此，穿孔素/颗粒酶B mRNA表达是一种无创、敏感预测AR的早期指标，同时可了解抗排斥疗效。

CD30是TNF超家族中的一员，调节Th1/Th2应答。CD30优先表达在分泌Th2型细胞因子的T细胞表面，当CD30 ⁺ T细胞激活后，其胞外部分被蛋白酶水解后释放入血，形成血清可溶性CD30（sCD30）。器官移植术后发生AR患者sCD30蛋白在血清中的表达水平比无AR患者的明显增高，监测sCD30蛋白在血清中的表达水平有助于预示移植器官AR发生。

趋化因子IFN-γ inducible protein 10（IP-10，CXCL10）能在移植后供体器官的内皮细胞内迅速表达，并促进宿主NK细胞和T细胞聚集、活化、表达相应受体CXCR3。Fractalkine为CX3C亚族成员，对IL-2、NK和CD8 ⁺ T细胞有黏附与趋化作用。Peng等发现移植术后受者尿Fractalkine mRNA持续高表达，最终发生AR。因此，监测器官移植术后尿Fractalkine mRNA水平对于AR发生的预测和早期治疗具有重要意义。

C4为患者血液补体系统多种补体蛋白之一，被C1蛋白水解为C4a和C4b，后者再裂解成C4d和大片段C4c、C4d具有活化的硫基。1993年，Feucht等人最早报道了移植物毛细血管内皮表面补体片段C4d沉淀与移植物失功的关系，以及可以作为体液排斥反应的组织学指标。因此，移植术后C4d的临床监测对受者有重大意义。

现有的排斥反应监测技术还不够理想，在未来还需建立一种技术简单、花费少、无创、集成、敏感性高与AR相关的分子监测体系，提供AR预警信息，及早地对排斥反应做出明确的诊断，以减少因排斥反应而导致移植物功能失活。

通常情况下器官移植在供者和受者血型相容时才进行，但为了有效地解决器官供体短缺的现状，让更多等待移植的患者获得新的希望，在一些移植中心也逐渐开始尝试ABO血型不相容的器官移植，而且取得了相应的突破性进展，包括ABO血型不相容肾移植、ABO血型不相容肝移植、ABO血型不相容心脏移植等。而其中ABO血型不相容肾移植是其他器官移植的先驱和动力。

1901年，奥地利维也纳大学著名病理学家、生理学家Karl Landsteiner发现了ABO血型。这一成就也让他在1930年获得诺贝尔生理学或医学奖。

1952年，Hume等进行了世界上第一例ABO血型不相容肾移植手术，令人遗憾的是移植的肾脏没能重新恢复功能，手术以失败告终。

1964年，Starzl等为两个病人做了ABO血型不相容肾移植手术，其中一例B型血不相容的患者实现长期移植物生存。

1965年，日本的Inou、Ota和同事们完成一例不受约束的肾移植，但是移植物发生了排斥反应。

1967年，Sonoda和他的同事们意外地完成了一例移植前没有经过特殊治疗、移植后长期存活的ABO血型不相容肾移植手术。

同年，Gleason和Murray整理了关于ABO血型不相容肾移植的统计资料，报告显示手术还没有获得满意的结果。在这个报道之后，ABO血型不相容肾移植手术基本上停止进行了。

1981年，因在肾移植过程中的错误配型，Slapak的病人发生了急性排斥反应，但这次偶发的医疗事故，让他们介绍了一个重要的概念——血浆置换，血浆置换可以有效地减少从尸体捐献或者由于程序上的错误而导致的供受体血型不相容器官移植手术后的急性排斥反应的发生。这是第一个明确表明血浆置换对于ABO血型不相容器官处理排斥反应有效果的报道。

自此，ABO血型不相容器官移植有了快速发展，通过各种方式降低受者体内抗A和抗B水平，抑制免疫细胞活性，如血浆去除术、血浆置换、脾切除术，以及一系列免疫抑制药物和免疫吸附剂等。

1985年，Alexandre ^［2］对ABO血型不相容肾移植患者术前采用血浆置换疗法清除抗A、抗B抗体，同时特别强调了脾切除术对于实现移植物长期存活的重要性，并对术后移植物的存活状况进行了临床观察。1987年，Cardella的研究结果也支持他们的这个结论，并对ABO血型不相容肾移植患者术后也进行了血浆置换处理。

1987年，美国的Bannett和他的同事们使用免疫吸附剂选择性去除血浆中预先存在的抗体，同时也特别强调了脾切除术对于实现移植物长期存活的重要性，并对术后移植物的存活状况进行了临床观察。

1989年，日本的Takahashi和他的同事们通过在移植手术前使用双层滤过血浆净化联合免疫吸附来去除血浆中的抗体，并在手术中行脾切除术，从而成功实现术后移植物的长期存活。

之后，于1989年1月～1995年12月期间，在日本东京女子医科大学肾脏病中心，进行了67例ABO血型不相容肾移植，其生存率、移植肾成活率与ABO血型相容的肾移植相比基本一致 ^［3］。

在国际上，日本早在1998年就成立ABO血型不相容肾移植协会。在2001年，又建立ABO血型不相容肾移植研究中心，之后在ABO血型不相容肾移植方面的研究取得了突破性的进展。

在我国，ABO血型不相容肾移植发展起步较晚，于2006年12月14日，在南华大学附属第二医院，王毅教授等完成了中国大陆第一例ABO血型不相容肾脏移植，而且在保留脾脏的情况下患者获得了长期的存活。之后，在该医院及全国多家移植中心成功做了数10例ABO血型不相容肾脏移植手术。

ABO血型不相容肾移植发展到现在，在对患者进行血液净化及免疫抑制方案处理的基础上，ABO血型不相容肾移植疗效比ABO血型相容肾移植疗效相当甚至更好，而且在ABO血型不相容的移植受者中也没有增加排斥反应或病毒感染的风险 ^［4］。

1963年3月1日，Starzl施行了第1例人类肝移植，病人为一先天性胆管闭锁的3岁儿童，但术后不久即死亡。用Starzl的话来讲“手术以充满自信开始，却以灾难结束，仅仅只存活了4个小时”。两个月之后，Thomas完成了另外一例肝脏移植手术，手术很成功，22天之后病人死于肺栓塞而肝脏完好未受损伤。后来Thomas被称为肝脏移植之父。

在20世纪60～70年代，由于肝移植术后存活率低，肝移植一直处于临床研究阶段，没有成为一种临床治疗方法而得到广泛应用。环孢素的问世，彻底改变了肝脏移植徘徊不前的局面，成为肝移植史上一个重要的里程碑。

国内外均出现了供体肝脏严重缺乏的情况，部分危重肝病患者因等不到合适的供体肝脏急救而出现更严重的并发症甚至最终导致死亡。为了缓解尸体供肝缺乏的矛盾，活体肝脏移植在国外已开始成熟发展，我国的活体肝移植也已起步，但在临床上常会遇到肝脏的供体与受体ABO血型不一致的现象，即使是父母与子女也约有10%的可能性表现为不同的ABO血型。因此，在紧急或供肝紧缺的情况下，可进行供受体ABO血型不相容的肝移植。

1985年，法国chirurgie pédiatrique较早报道了ABO血型不相容肝移植 ^［5］，之后在世界范围内开展日渐增多并取得了很大进步，但一直存在颇多争议。

20世纪80～90年代早期，在日本进行了一系列的ABO血型不相容肝移植试验，发现术后易发生严重的排斥反应、形成肝动脉血栓和顽固性肝内胆管损伤 ^［6-8］。Demetris等人还记录了其移植失败的移植物特性病理结果，包括肝窦状小管和小动脉内皮上免疫复合物的沉积及肝实质出血坏死。

20世纪90年代初，随着活体肝移植经验的积累，ABO血型不相容肝移植开始逐渐开展。但早期的ABO血型不相容活体肝移植的结果较差，特别是在年龄较大的儿童和成人。

1998年，在日本首次介绍经肝门静脉输液（图1-2） ^［9，10］治疗成人活体ABO血型不相容肝移植并取得了手术的成功，局部移植物输液治疗克服了ABO血型屏障，这对于ABO血型不相容肝移植的发展是一个关键性的突破。

2003年，对ABO血型不相容肝移植患者采用利妥昔单抗在局部移植物输液，显著提高了患者的生存率，从而进一步完善了ABO血型不相容肝移植技术，ABO血型不相容肝移植开始广泛应用于临床。

在我国ABO血型不相容肝移植开展较晚，2004年，上海交通大学附属第一人民医院的彭志海教授，在国内较早成功施行急诊血型不相容性肝移植手术，治疗急性肝功能衰竭。

目前，对于ABO血型不相容肝移植，年龄越小其移植效果越好，对于ABO血型不相容肝移植患者，年龄小于1岁的婴儿、1～7岁的儿童、8～15岁和16岁的儿童、16以上的成人被报告5年生存率分别为76%、68%、53%和22%。所以直到最近，成人的ABO血型不相容肝移植其术后的疗效较差，甚至被视为相对禁忌证，或作为成人肝功能衰竭最后的治疗手段 ^{［10，11］}。然而，对于年龄较小的患者，活体ABO血型不相容肝移植的疗效可以与血型相容肝移植媲美，甚至在不久的将来，也会像ABO血型不相容肾移植一样，即ABO血型不相容肝移植比血型相容的疗效好。

心脏移植主要是针对晚期充血性心力衰竭和严重冠状动脉疾病进行的外科移植手术。至2013年为止，最常见的手术方式是将已判定为脑死亡并配型成功的人类心脏完整取出，植入所需受体胸腔内的同种异体移植手术。受体的自体心脏被移除（称为原位心脏移植）或保留用以支持供体心脏（称为异位心脏移植）。心脏移植并不是心脏病的常规治疗方法，而是作为挽救终末期心脏病病人生命和改善其生活质量的一个治疗手段。

1967年12月，南非开普敦Barnard ^［12］医生成功地进行了世界第1例人的原位心脏移植，虽然移植后患者因肺部感染仅存活了18天，但这次手术的成功却在世界上引起了人们对于心脏移植的重视。他的第2例心脏移植患者存活了20个月。在世界上第1例心脏移植术后不久，Shumway和他的同事们经充分准备也完成了他们的第1例心脏移植手术。尽管如此，因为移植后器官的排斥和供受体选择标准等一系列问题得不到很好解决，以及传统文化及宗教的影响，使心脏移植术在此后很长一段时间发展停滞不前。

随着传统文化和宗教的解束以及心脏移植技术的发展，到1984年临床上便开始广泛运用心脏移植，从此心脏移植进入飞跃发展阶段。目前全世界每年大约有3500人接受心脏移植，全球至今大约完成5万例的心脏移植，随着心脏移植人数的增加，面临一个供体缺乏的现状。为此，在一些国家和先进的心脏移植中心开始考虑ABO血型不相容心脏移植来解决供体缺乏的问题，让更多等待心脏移植的患者避免了更多严重并发症的产生甚至死亡，从而让更多的患者获得新的希望。

1996～2000年，Lori J. West ^［12］等人选取了年龄在出生后4小时至14月的10名患有心肌病或者先天性心脏病等疾病的婴儿，对他们做了ABO血型不相容心脏移植。在移植前后测定血清同族血凝素滴度，用体外循环进行血浆置换去除体内的抗体，并进行了标准的免疫抑制治疗，通过心肌内膜活检监测移植产生的排斥反应。随后，对10例ABO血型不相容心脏移植患者进行了11个月至4.6年的随访，其总生存率是80%，且发现2例患者的过早死亡原因与ABO血型不相容无关。因为新生儿不产生抗A、抗B以及同种红细胞凝集素，血清抗体滴度通常仍然很低，直到12～14个月 ^［13］；此外，对于较小的婴儿补体系统也不完善 ^［14］，因此，在早期引发超急性排斥反应是不存在的。因此，对于ABO血型不相容心脏移植，让更多等待心脏移植的患儿死亡率从58%下降到7%。

自从20世纪90年代中后期对婴幼儿开展ABO血型不相容心脏移植以后，进行ABO血型不相容心脏移植的数量也逐渐增多。对于免疫系统没有发育完善的婴幼儿，无疑为患有心脏疾病需要进行心脏移植的患儿提供了一个新的窗口。然而对于那些老年患者以及有着同种红细胞凝集素特异性血型抗体患者也可能受益。

2009年，Tydén G ^［15］等人在瑞典卡罗林斯卡大学附属医院，从13例患有心脏疾病需要进行心脏移植的成人患者中选取了相对较合适的6名受者，进行了ABO血型不相容心脏移植手术。术前进行了血浆置换来去除患者体内的抗A、抗B抗体，降低患者体内的IgG抗体滴度，并进行了术后的一系列免疫抑制治疗。在术后的1年随访期间，有2例患者成功存活。可以认为，ABO血型不相容心脏移植对于需要心脏移植的成人患者具有一定的可行性，虽然相比ABO血型相容的心脏移植疗效有一定的差距，但还是有很大的发展空间。

目前为止，对于ABO血型不相容心脏移植，在需要心脏移植的婴幼儿患者方面应用较广，且有较好的疗效。据多例ABO血型不相容心脏移植报道，其疗效比血型相容的心脏移植要好。但在需要心脏移植的成人患者方面的应用，还有待进一步发展。

1963年，James Hardy在密西西比大学为58岁左侧肺门部鳞癌、对侧肺气肿的老人作了第1例人体肺移植，患者存活18天，后死于肾衰竭和营养不良 ^［16］。

1983年，Cooper为58岁男性终末期肺纤维化患者做了右肺移植，数周后病人康复出院并恢复正常生活，6年半后不幸死于肾衰竭。1983～1985年Cooper领导的多伦多肺移植组共报告了7例单肺移植，5例存活 ^［17］，这更进一步促进了肺移植工作的开展。

随着多例肺移植的成功报道，人们开始接受了这种手术。肺移植手术在临床上积极开展，肺移植技术日渐成熟，逐渐成为治疗终末期肺功能衰竭的有效办法之一。但随着肺移植在临床上的广泛应用，等待肺移植的患者越来越多，出现了供体短缺的现状。然而，ABO血型不相容肺移植可以有效解决供体短缺的现状，所以在一些国家和移植中心开始出现了ABO血型不相容肺移植。

2003年，James Jaggers等人为17岁的女孩开展了世界上第一例ABO血型不相容心肺联合移植，手术前后进行了相关的免疫治疗，但患者最终因为移植的排斥反应只生存了4天就死亡了，虽然这次手术失败了，但这次手术是ABO血型不相容肺移植的开端，它为以后ABO血型不相容肺移植做好了铺垫。

2008年，M. Strü ber ^［18］等人报道了一例21岁女性患者成功治愈的ABO血型不相容肺移植手术。手术前后给予了患者血浆置换、免疫吸附、利妥昔单抗等一系列免疫抑制处理。9个月后，患者完全康复出院。这次手术的成功说明ABO血型不相容肺移植在临床上的应用是可行的，经过一系列的免疫抑制治疗，可以取得很好的疗效。经过技术发展，ABO血型不相容肺移植患者的疗效可以与ABO肺移植相媲美甚至超越，从而在临床上广泛推行。

对于ABO血型不相容器官移植，目前面临的主要问题之一就是器官移植产生的排斥反应。而自从1981年Slapak首次报道了通过血浆置换疗法治疗，由于ABO血型配型错误而引发的移植肾急性排斥反应之后，临床上开始运用血浆置换来去除术前患者体内的抗A、抗B抗体。之后，经过一系列的临床病例证实，血液净化对ABO血型不相容器官移植的发展起着重要的作用，也是ABO血型不相容器官移植史上的突破性进展。血液净化方案包括：单用血浆置换；单用双重滤过血浆置换；单用免疫吸附；血浆置换+双重滤过血浆置换；血浆置换+静注免疫球蛋白（IVIG）；血浆置换/双重滤过血浆置换+巨细胞病毒免疫球蛋白（CMVIg）。

血浆置换（plasma exchange，PE）是将患者的血液抽出，应用膜滤过分离或离心分离的方法，分离血浆和细胞成分，去除血浆或血浆中致病因子，而将细胞及其他保留成分及丢失血浆等量的置换液一起输回患者体内，借以清除病理性物质，来治疗一般疗法无效的多种疾病。其适应证有：神经系统类疾病的重症肌无力、肾脏类疾病的急进行性肾小球肾炎、血液性疾病的血栓性血小板减少性紫癜、肝脏类疾病的重症肝炎、免疫类疾病的类风湿性关节炎、某些药物过量导致的中毒等。

在ABO血型不相容器官移植中，PE的治疗原理是：将患者的血液引出体外，经过膜式血浆分离方法将患者的血浆从全血中分离出来弃去，然后补充等量的新鲜冷冻血浆或人血白蛋白等置换液，达到清除患者体内的抗A、抗B抗体，从而达到减轻术后ABO血型不相容器官移植的排斥反应。

血浆置换的优点：①可以清除小分子、中分子及大分子物质，特别对与蛋白结合的毒素有显著的作用。②对肝功能衰竭中常见的电解质紊乱和酸碱平衡失调的纠正有一定的作用。③可以大量补充人体所必需的蛋白质、凝血因子等物质。④适用于各种重型肝炎患者。⑤血浆置换以新鲜冷冻血浆（FFP）为主，可加部分代替物如低分子右旋糖酐、羟乙基淀粉等。

血浆置换的缺点：①血浆净化的效果远不如血液透析和血液滤过。②对水负荷过重的情况无改善作用。③采用这种方法需要大量血浆，且多次大量输入血浆等血制品，有各种感染可能，尤其是新病毒的感染。

免疫吸附（immunoadsorption，IA）是指通过体外循环，利用抗原-抗体免疫反应除去血浆中的致病因子或利用吸附材料除去血浆中与免疫有关的致病因子，达到治疗疾病目的的技术。免疫吸附的适应证很广泛，包括：①多种风湿免疫病，尤其是系统性红斑狼疮和系统性血管炎等。②免疫相关性皮肤病。③肾脏疾病，与免疫相关的肾炎，包括紫癜肾、IgA肾病等。④消化系统疾病，如暴发性肝衰竭、原发性胆汁性肝硬化、梗阻性黄疸等。⑤神经系统疾病，如格林-巴利综合征、重症肌无力和脱髓鞘多发神经病等。⑥血液系统疾病，如冷球蛋白血症、巨球蛋白血症、自身免疫性溶血性贫血及多发性骨髓瘤等。⑦内分泌代谢病，如高脂血症、甲亢危象、肥胖症及Ⅰ型糖尿病等。⑧中毒，如有机磷中毒等。

在ABO血型不相容的器官移植中，IA的治疗原理是利用具有高度特异性的抗原及吸附材料（载体）的吸附柱选择性清除血浆中特异性血细胞抗体，从而减轻移植的术后排斥反应。对于ABO血型不相容的器官移植，术前对受体进行隔日一次的免疫吸附可以降低抗血型抗体的滴度（低于平均水平的1︰8或与供者细胞相比低于1︰2），对于处于高敏免疫状态的患者，可迅速清除HLA抗体，使交叉配型转阴，减少了急性排斥反应的发生率。

免疫吸附疗法是在血浆置换的基础上发展起来的新技术，与过去常用的血浆置换相比，免疫吸附在疗效和安全性等方面具有明显优势。首先，免疫吸附去除致病性抗体较完全。其次，回输给患者的是其自身的血浆，血浆中有用成分的丢失范围与数量更小，无须补充外源性血浆及置换液，可有效防止传染病的传播。最后，自身回输的血浆还可避免血浆置换中较常见的枸橼酸盐中毒、凝血机制异常、过敏反应、低血压及低钾血症等。此外，免疫吸附具有高度的选择性和特异性，而且不影响同时进行的药物治疗，耗材少，价格相对便宜。

免疫吸附的不良反应，主要与体外循环过程、使用的置换液和抗凝剂有关，必须密切观察并给予正确处置。常见的并发症有低血压、低钙血症、心律失常、过敏反应、感染、溶血、出血或凝血功能障碍。

双重滤过血浆置换（double filtration plasmapheresis，DFPP）是一种选择性的血浆分离方法，它利用两个不同孔径的滤过膜，其一为血浆分离器，其二为血浆滤过器。由于血浆滤过器膜孔径不同，对白蛋白的阻遏率也不同，因而治疗时应根据致病物质分子量的不同选择不同孔径的血液滤过器，使之既能保证完全清除致病物质，又可最大限度地减少白蛋白的丢失。而对于双重滤过血浆置换在ABO血型不相容器官移植中的应用原理是患者血液经过一级分离后的血浆进行二级分离，然后将去除富含抗A、抗B抗体后的血浆与血液有形成分一同输回体内，从而使患者体内抗体滴度降低达到符合术前抗体滴度的指标。

DFPP是在膜式血浆分离技术上发展起来的新技术。目前应用很广泛，如神经系统类疾病的重症肌无力、肾脏类疾病的急进行性肾小球肾炎、肝脏类疾病的重症肝炎、免疫类疾病的类风湿性关节炎等。在此我们想重点介绍的是它在器官移植中的应用。在ABO血型不相容肾移植中，DFPP是去除抗A和抗B抗体的一个可靠途径。同时，对于群体反应性抗体阳性的病人DFPP还可以去除抗HLA抗体。

DFPP作为一种安全有效的治疗方法，与单纯的血浆置换（PE）相比疗效无明显差别，但具有以下优点：

1.在进行DFPP时，丢失的血浆量相对较少，每次分离血浆3～4L大概丢失500～600ml血浆，且保留了大部分白蛋白，即最大限度的减少了白蛋白的丢失。

2.减少了交叉感染，在DFPP时使用了白蛋白置换液，因此感染等并发症较PE少。

DFPP也有其自身的缺点：

1.DFPP并非特异性地清除病原体，在清除致病物质的同时体内的一些大分子量的物质也被清除，而免疫吸附疗法（IA）可根据疾病的不同选择不同的吸附器特异性的去除血浆中的致病物质，与IA相比，DFPP特异明显不如IA。

2.血浆滤过器对白蛋白有一定阻遏率，因此白蛋白不可避免地会少量丢失。DFPP可以迅速减少这些致病因子在血浆中的浓度，但却不能遏止它的产生，所以DFPP并非病因治疗，不能完全代替免疫抑制剂的治疗，必须配合免疫抑制剂以及其他治疗方案，才能取得很好的疗效。

此外，在ABO血型不相容器官移植的发展中，脾切除和利妥昔单抗的应用也是重要进展。脾脏是外周免疫器官，早年研究认为脾切除可以有效降低血浆中抗A、抗B抗体的滴度，降低产生抗体的B淋巴细胞数量，提高ABO血型不相容器官移植的成功率，主张在ABO血型不相容的器官移植中常规行脾切除。但脾切除手术增加了受者发生重症感染及败血症的风险，并引发3岁以下儿童的免疫缺陷。近年研究显示，骨髓中存在大量记忆性B淋巴细胞，脾切除对此无效。目前，多数学者推荐应用利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）诱导治疗替代脾切除，该治疗可视为临时性脾切除，避免了脾切除所造成的长期感染风险。亦有学者主张将脾切除作为急性抗体介导的排斥反应的挽救性治疗措施 ^［19］。

ABO血型不相容器官移植的成功率相比以前已经有了很大的提高，对很多的器官衰竭患者都可以通过移植的方式得到治疗，特别是对肾脏、肝脏的移植，其短期和长期存活率都有了很大的提高。在移植费用上与血型相容的器官移植差不多，只是在疗效上ABO血型不相容移植与血型相容的器官移植在不同器官上有所差别，如对于ABO血型不相容肾移植疗效比ABO血型相容的相当甚至更好；对于肝脏移植其两者疗效差不多；对于心脏移植，在年龄较小的患儿身上，ABO血型不相容的移植效果比ABO血型相容的好，而在成人身上目前效果不佳，远不及ABO血型相容的心脏移植。所以，对于某些器官的移植，目前只有在患者病情危急且没有ABO血型相容供体的情况下，才会考虑ABO血型不相容的器官移植。ABO血型不相容的器官移植成功率与很多因素相关，如年龄、术前患者的状况等。对于ABO血型不相容的器官移植，目前虽然有很多方式抑制超急性反应、急性反应等并发症，但是其中的大部分药物都会产生各种不同不良反应 ^［20］。

在移植前后出现的各种感染，是免疫抑制治疗副作用常导致的并发症。只有在严格控制感染后，才能够实施移植，移植后也要注意预防各种感染。另外各个器官移植中心采取的处理方案都不一样，难以得出统一的标准。关于移植前抗体水平的限制也存在不同的意见。由于技术限制，移植后对于抗体水平的监测，各个移植中心也难以统一。

总之，对于ABO血型不相容的器官移植，在短短半个世纪，尤其近20年内取得了很大的发展，但是为了得到更加广泛的应用，还有很多问题需要解决。