第二章　颅脑损伤后功能恢复的理论

颅脑损伤造成的中枢神经系统损伤所带来的一系列功能障碍，一直困扰着临床医生和病人家庭，是亟待解决的难题，同时也给功能医学专业提出了挑战，激发所有从业人员对这些问题进行深入研究，以便帮助病人使受损功能得以改善和强化。功能恢复是康复医学永恒追逐的目标。人体各器官、系统中，神经系统是结构最复杂、功能最精密的系统，系统内除含有巨量的神经细胞（10 ¹¹～10 ¹²）和突触位点（10 ¹⁴～10 ¹⁵）外，还表现在网络内不断进行地对环境变化应答的可塑性变化，其结构、功能和病损、功能障碍涉及多个学科。神经系统病损后的功能恢复基于其神经再生和功能重塑，后者的影响因素很多，其机制研究已取得相当的进展，许多有效的康复治疗手段在此基础上被研制出来，使病人的功能得以改善，生存质量得以提高。

神经损伤与再生是神经科学研究的热点，有许多令人振奋的新发现。神经元损伤后的病理反应称为神经元变性（degeneration），也是一种退行性变。周围神经系统（peripheral nervous system，PNS）和中枢神经系统（central nervous system，CNS）损伤后均可发生一系列反应，两者有相似之处，也有明显差异。

19世纪末，人们就发现低等脊椎动物，其外周和中枢神经均可再生。鱼类、两栖类、爬行类，甚至鸟类的中枢神经纤维在切断后能成功生长并与靶细胞重新建立联系，恢复原有功能。壁虎的尾部椎管内有脊髓，在断尾后能够再生，就是明证。对于哺乳动物，长期以来，有一种“哺乳动物中枢神经细胞不能再生”“中枢神经细胞在正常发育过程中一旦成熟就不再分化”的认识。传统教科书曾这样进行描述：“脑及脊髓内的神经细胞破坏后不能再生，由神经胶质细胞及其纤维修补，形成胶质瘢痕。外周神经受损时，如果与其相连的神经细胞仍然存活，则可完全再生。”

哺乳动物的中枢神经纤维能否再生，早期存在争议。1928年，西班牙科学家Cajal报道，猫的脊髓在横断损伤后有新的轴突分支和生长锥形成，Cajal认为这是受损轴突的一种自主的再生努力，但这种努力很快宣告失败，不会再有进一步有意义的生长性再生出现，于是他作出了哺乳动物中枢神经系统不能再生的断言。自Cajal关于神经退变与再生的专著问世后，受当时观念、技术及相关学科发展水平的限制，半个世纪内中枢神经再生研究都没能取得突破性进展。

1958年，Liu和Chambers报道哺乳动物的脊髓具有可塑性，揭开了哺乳动物中枢神经系统再生的新篇章。其后，科学家在脑的隔核等部位证实了中枢神经侧支再生现象的存在，进一步说明神经元死亡所造成的功能丧失可由尚存的神经元来代替。

中枢神经细胞能否再生，这是一个饶有兴趣、值得探索的科学问题。中枢神经系统发育具有如下特点：①神经诱导；②神经细胞分化；③神经细胞的迁移；④突触的发育；⑤神经细胞的程序性死亡；⑥神经系统发育过程中的性分化。

神经系统发育中一个很独特的现象是神经细胞的迁移，其原因主要有两个：一是由于神经细胞的发生区与最终的定居区不同，就必须从发生区向最终定居区迁移；二是神经元的纤维联系均有其特定的靶细胞，为了到达靶部位，神经细胞需要在发育过程中“翻山越岭”和“长途跋涉”，才能正确到达目的地。神经轴突生长锥在到达靶细胞之前，需要沿特定的路线行走，到达靶细胞，与靶细胞形成接触，这个过程又叫“神经纤维寻径”（pathfinding）。在这个复杂的过程中，如何保证神经元之间的正确联系是神经发育中的主要事件，因此，神经细胞的迁移成为神经系统发生中最独特的生命现象。

突触的发育大致分为发生、分化、重排与消退四种形式。

神经元具有下列特性：①神经元以高度特异的方式彼此连接；②在突触处，信息自一个细胞传递至另一个细胞；③在相对简单的回路，如视网膜，有可能追踪其连接，并了解其信号的意义；④眼和脑中的神经元是感知的构建单元；⑤神经元的信号是高度定型的，与所有动物均相似；⑥动作电位无衰减地长距离传导；⑦局部分级电位仅在短距离内扩布；⑧将蛋白质和细胞器沿轴突在胞体和终末间转运；⑨在发育过程中，神经元迁移至其最终的目的地，并与其靶细胞相连接；⑩分子线索为生长中的轴突提供引导。

神经系统不仅在发育时能自行“布线”，在损伤后它也能恢复某些连接，而这是计算机做不到的。例如，手臂中的轴突，在神经损伤后能再长回去，使其功能恢复，手又能运动，感觉恢复。同样，在蛙、鱼或无脊椎动物，中枢神经系统损伤后，出现轴突的再生和功能的恢复。切断蛙或鱼的视神经后，纤维又重新长回，动物又能看得见。

成年哺乳动物中枢神经系统的再生能力很有限。主轴突干被切断后，不会有轴突的再生和功能的恢复。然而，中枢神经系统受损后，未受损的轴突能长芽，并以很高的特异性形成新突触。中枢神经系统中主要通路被切断后，轴突在合适的环境中能再长出几厘米，并与合适的靶细胞形成突触。成年哺乳动物的中枢神经系统，不再具有这种再生能力。目前还不清楚其机制。

与周围神经再生不同，虽然众多的实验研究得出各种促进中枢神经再生的因素，但也只取得了非常有限的结果，目前认为，中枢神经系统难以自发再生。中枢神经系统不能再生的原因归结为两个方面：一方面与神经元的内在属性相关，另一方面与中枢神经系统存在众多轴突再生抑制分子相关。20世纪70年代以来，随着相关学科理论与技术的进步，已经证明成年哺乳动物中枢神经仍有较大的可塑性，损伤的中枢神经元在一定的环境条件下可以实现有限的再生。

成年哺乳动物大脑皮层神经元能否再生？过去的回答一直是否定的，近年来则成为神经科学界备加关注和争论的问题。

神经干细胞是脑发育分化的重要源泉，其特征是能够自我更新并具有多分化潜能。人们一直在探索成人大脑是否存在神经干细胞，在生理和病理状态下具有哪些功能；在成年灵长类动物包括人类大脑，哪些区域中存在神经再生现象；是否可以从中分离出成年神经干细胞；等等。这些都是神经科学家极为关注的问题。研究发现，成年大脑的室下带（subventricular zone，SVZ）和海马齿状回（dentate gyrus，DG）是神经干细胞聚集区，正常情况下，CNS的神经再生伴随成年动物的一生，但随着年龄增长其神经再生能力呈下降趋势。

Eriksson进行了一项研究，取死后病人的脑组织，观察成年人脑是否有神经发生（neurogenesis）。研究证实新神经元可从成年人脑海马齿状回分裂的祖细胞产生。提示人脑的海马终身具有产生神经元的能力。

Gould报道了成年恒河猴脑中新皮质的神经发生。在灵长类动物，额前叶、颞下叶、顶后叶皮质对认知功能是重要的。Gould给12只年龄为5～16岁的猴注射BrdU，在额前叶、颞下叶、顶后叶和纹状皮质，用免疫组织化学的方法检测细胞特异性标志物：①NeuN；②神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）；③微管相关蛋白 -2（MAP-2）；④非成熟神经元（TOAD-64）、GFAP。结果显示上述区域相当数量的BrdU阳性细胞具有神经元的特征，提示新细胞起源于室下带，通过白质迁移到某些新皮质区，在新皮质区分化为成熟神经元。