患儿，男，2岁5月，因“颈部、腋窝淋巴结肿大4个月余”入院。4个月余前患儿家长无意中发现患儿颈部、腋窝淋巴结进行性肿大，伴间断发热，体温38～39℃，无咳嗽、气促、呼吸困难，无腹泻，无皮疹、关节痛及皮下出血，外院胸部CT示两肺弥漫性病变、两肺弥漫性结节及斑片状影、纵隔淋巴结肿大，B超示颈部、腋窝及肠系膜淋巴结肿大，PPD皮试阴性，ANA 1∶40，其余自身抗体阴性，予多种抗生素及三联抗结核治疗1个月，近1月淋巴结肿大无进展，但复查胸部CT示两肺病变较前进展，外院行颈部淋巴结活检提示淋巴结肉芽肿性炎，银光染色可见真菌或形态异常的隐球菌，CD18、CD3、BCL-2、Ki-67、CD20局灶阳性，而转我院，门诊拟“肺部弥漫性病变性质待查”收入院。患儿平素食欲差，自发病以来患儿体重增长缓慢，精神尚可，大小便无明显异常。

既往史、个人史及家族史：脐带脱落无延迟。生长发育与同龄儿无差异。接种卡介苗无不良反应。患儿既往患“呼吸道感染”，3～4次/年；近半年来多次患“鹅口疮”。否认鼻窦炎，无湿疹及过敏史，无外伤、手术史，否认输血史。祖父患肺结核，现抗结核治疗2月余，与患儿有接触。

体格检查：T 36.3℃，P 102次/分，R 23次/分，体重11kg。营养发育稍落后，神志清醒。无皮疹、皮下出血点及皮下结节。卡疤阳性。耳后、颈部、腋下可触及数枚0.5×1cm～1.5×2cm肿大淋巴结，质中、部分融合，无破溃及压痛；其余浅表淋巴结无肿大。外耳道无流脓。口唇无发绀，口腔黏膜光滑，未见黏膜疹。颈无抵抗。双肺叩诊清音，呼吸音清，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心界无扩大，各瓣膜区未闻及杂音。腹软，肝右肋下1cm可触及，质软，脾脏未触及，未触及腹部包块。无杵状指趾。神经系统查体未见异常。

辅助检查：①血常规：WBC 11.78×10 ⁹/l，N 0.49，L 0.36，血红蛋白及血小板计数正常；②血沉85mm/h，CRP 64.1mg/L；③肝肾功能、电解质、心肌酶、血清铁蛋白正常；④ANA 100，ENA及ANCA均阴性；⑤总T细胞63.9%，CD4 ⁺细胞31.5%，CD8 ⁺细胞11.4%；IgG 20.9g/L，IgA 0.44g/L，IgM 1.82g/L；⑥C3、C4及外周血中性粒细胞呼吸暴发试验正常；⑦脑脊液常规、生化未见异常，未找到细菌、真菌，隐球菌乳胶凝集试验阴性；⑧肺炎支原体抗体、PPD皮试、G试验、GM实验均阴性；⑨骨髓细胞学检查示反应性增生；⑩肺潮气功能检测正常 腹部B超：肝脏增大，脾脏不大，探及数个片状低回声区，边界清，内回声欠均；双侧颌下、腋窝及腹主动脉旁探及数个低回声团，团块规则，边界清楚，内部回声尚均；胸部高分辨CT（HRCT）：两肺可见弥漫性结节状、斑片状密度增高影，边缘模糊，病灶内可见点状钙化影，肺门、纵隔见多发肿大淋巴结影，部分融合成团块状（图1-48） 支气管镜：支气管炎症 支气管肺泡灌洗液细胞学分类：N 29.3%，L 8.9%，嗜酸性粒细胞4.7%，巨噬细胞57.1%；涂片找到G ⁺/G ^-菌，真菌、抗酸杆菌阴性；培养：马尔尼菲青霉菌阳性；隐球菌乳胶凝集试验阴性。

我院会诊外院淋巴结病理片提示：淋巴结内弥漫性分布的由组织细胞及多核巨细胞构成的肉芽肿，其内有较多圆形、椭圆形孢子，部分孢子内有横隔，无坏死出现，PAS（+），D-PAS（+），抗酸（-），镜下形态符合马尔印尼菲青霉菌感染（图1-49）。

治疗经过：入院后诊断明确用氟康唑联合两性霉素B治疗，3天后体温正常，2周后复查肺部（图1-50）、脾脏病灶较前吸收，淋巴结缩小，好转出院。

本患儿表现为颈部、腋窝淋巴结肿大，伴间断中度发热，抗生素及抗结核治疗无效；既往易患“呼吸道感染”，但＜7次/年；近半年来多次患“鹅口疮”，脐带脱落无延迟，接种卡介苗无不良反应；有结核病接触史（祖父患肺结核）；查体：营养发育稍落后，未见皮疹；耳后、颈部、腋窝淋巴结轻度肿大，质中，部分融合，无破溃及压痛；炎症指标增高，常规免疫功能检查正常，PPD皮试阴性；B超显示肝脏及腹主动脉旁淋巴结增大，脾脏低回声区；胸部CT示双肺弥漫性结节状、斑片状密度增高影，肺门、纵隔见多发肿大淋巴结影，部分融合成团块状；支气管肺泡灌洗液培养出马尔尼菲青霉菌；淋巴结病理提示淋巴结内弥漫性肉芽肿性炎，其内有较多圆形、椭圆形孢子，孢子有内隔，符合马尔尼菲青霉菌感染。

患儿以淋巴结肿大、肺部弥漫性结节为主要表现，伴肝脾轻度肿大、间断发热，需考虑以下疾病：①感染性疾病，如播散性结核病、侵袭性真菌感染（如念珠菌、曲霉感染、播散性马尔尼菲青霉菌病、组织胞浆菌病等）；②以肺内结节为主要表现的弥漫性间质性肺疾病，如结节病、wegener肉芽肿、系统性红斑狼疮等其他风湿性疾病继发的弥漫性肺疾病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症等；③肿瘤，如原发或转移性肺肿瘤、淋巴瘤。

患儿病程4个月，除轻度营养不良外全身严重消耗症状及肺部症状不明显，淋巴结、肝脾轻度肿大，肺内结节大小、分布不均，结合骨髓细胞学检查，考虑肿瘤的可能性不大；患儿发热呈间歇性，感染中毒症状不重，需注意以肺内结节为主要表现的弥漫性间质性肺疾病：结节病是一种肉芽肿炎症性疾病，以侵犯肺实质为主，并累及全身多脏器，但本病肺内结节大而散在，且患儿无皮肤、关节、心脏、肾脏等脏器受累及葡萄膜炎，支气管镜下支气管黏膜无广泛结节状改变，考虑可能性不大；患儿系幼儿，且肺内结节弥漫、非可变性、不伴空洞，且无鼻和副鼻窦炎、肾脏、关节、眼及皮肤受累，ANCA阴性，可除外wegener肉芽肿；患儿两次检查ANA阳性，需与系统性红斑狼疮等其他风湿性疾病继发的弥漫性肺疾病鉴别，但患儿系2岁幼儿，非SLE好发年龄，且无皮肤、关节、肾脏、心脏受累表现，ANA低滴度，ENA阴性，SLE导致两肺弥漫性肺病的可能性不大；患儿无皮疹、骨质损害、尿崩及突眼，一般情况可，无小叶中心性结节、弥散性网状阴影，无伴囊性结节、厚壁或薄壁囊腔，不支持朗格汉斯细胞组织细胞增生症；患儿有结核接触史，肺部结节伴纵隔多发淋巴结肿大，需考虑播散性结核病，但患儿无明显结核中毒症状，卡疤阳性，多次PPD试验阴性，肺内结节非粟粒结节，且大小、密度、分布不均匀，三联抗结核治疗1个月病变进展，均不支持播散性结核病。

本患儿起病隐匿，慢性病程，除淋巴结肿大、肺内结节外，伴有间断发热，2岁儿童近期反复患“鹅口疮”，经多种抗生素、抗结核治疗肺部病变加重，结合肺CT可见多发结节状、斑片状阴影，结节大小不一，沿支气管分布，且胸膜下较明显，应考虑侵袭性真菌感染。患儿入院后G试验、GM试验均阴性，支气管肺泡灌洗液培养出马尔尼菲青霉菌；淋巴结病理检查提示弥漫性肉芽肿性炎，抗酸杆菌（-），可见有较多圆形、椭圆形孢子，孢子内有特征性的横隔，诊断播散性马尔尼菲青霉菌病明确；予氟康唑联合两性霉素B抗感染治疗3天患儿体温正常，2周后肺部、脾脏病灶较前吸收，好转出院。

侵袭性真菌感染多见于免疫缺陷病患儿，最常见的原发性疾病是联合免疫缺陷病、细胞免疫缺陷病和慢性肉芽肿病等原发性免疫缺陷病，或急性淋巴细胞白血病、SLE等疾病长期应用广谱抗肿瘤药物、糖皮质激素所致继发性免疫功能低下及获得性免疫缺陷病（AIDS）；但也可见于免疫功能正常的儿童。

本患儿在外院的诊疗经过应吸取教训，当时淋巴结病理可见肉芽肿性炎症，虽然多次PPD皮试阴性、病理组织抗酸染色为阴性，但常规免疫功能正常，且无条件致病菌感染的宿主、环境危险因素，尽管银光染色可见霉菌或形态异常的隐球菌，但仍按常见的结核病予以抗结核治疗，当抗结核治疗效果欠佳时，考虑为耐药结核菌株或非结核分枝杆菌感染，而忽略了真菌感染。

免疫功能基本正常的儿童，由于吸入大量真菌孢子，如空调污染、密切接触鸽类以及接触有真菌存在的环境，超过机体抵抗力可发生真菌感染，多见于肺隐球菌病，其次是侵袭性肺曲霉病。在赤道以北到北纬25℃的东亚地区，因地理环境具有马尔尼菲青霉繁殖的适宜条件，还应注意马尔尼菲青霉菌病。

马尔尼菲青霉菌病是由马尔尼菲青霉菌引起的一种广泛播散性感染。1956年法国Capponi首先从越南的竹鼠中分离出马尔尼菲青霉菌。1973年DiSalvo等从美国报道了第1例人类自然感染病例。马尔尼菲青霉菌易于在气温较高、湿度大的环境中繁殖，宿主主要为东南亚的竹鼠，因此马尔尼菲青霉菌病主要见于北纬25℃以南的东亚地区。

马尔尼菲青霉菌为深部条件致病菌，具有致病力强、隐袭性等特点，多见于免疫缺陷或免疫功能抑制者，是AIDS患者的主要致病菌之一，东南亚免疫缺陷患者马尔尼菲青霉的临床感染仅次于结核分枝杆菌和新型隐球菌；除免疫功能低下者容易感染外，免疫力正常的人群也可患病。

马尔尼菲青霉菌可引起人类局限性和播散性感染。局限性马尔尼菲青霉菌病病原菌仅局限在入侵部位，以局限于肺部的感染最为常见，系吸入病原菌孢子所致，其临床表现不具特征性，极易误诊为支气管炎、支气管扩张或肺结核等。播散性马尔尼菲青霉菌病可累及多个脏器，主要症状为发热，可高达39～40℃。发热不规则，反复出现且持续时间长，多数患者伴有贫血，体重减轻，血小板减少，淋巴结和肝脾肿大。肺部受累表现为咳嗽，咳痰，胸痛等。累及消化系统出现腹痛，腹泻，脓血便等；骨受累表现为溶骨性损害，包括骨周组织出现皮下脓肿。至少70%以上的播散性感染累及皮肤，皮损形态多种多样，以传染性软疣样中央具坏死性脐窝状凹陷的损害较为特殊，具有一定的提示作用。健康宿主播散性马尔尼菲青霉菌病的临床表现差别很大，轻者体温可正常或间断发热，重者可引起严重全身炎症反应伴全身严重消耗，甚至出现多器官功能衰竭。肺CT影像特征为双肺弥漫性斑片状影、结节影，肺门及纵隔淋巴结明显增大，早期出现中央明显液化坏死。

本病呈慢性过程，可表现为慢性缓解及反复加重的过程。症状时有缓解常被误认为抗感染、抗结核有效，从而增加早期临床诊断的难度。

此外，系统性组织胞浆菌病与马尔尼菲青霉感染的临床表现十分相似。两者均主要累及单核巨噬细胞系统，常出现发热、咳嗽、贫血、肝脾淋巴结肿大及骨髓单核细胞增生等反应。但系统性组织胞浆菌病常有肺上叶空洞及钙化阴影，因而更像结核病，且较常侵犯双侧肾上腺及中枢神经系统，引起脑膜及脑实质损害；而马尔尼菲青霉则常在肺内形成化脓性病变及脓肿，无钙化，极少损害肾上腺和中枢神经系统，多发性脓肿及溶骨性损害亦多见；从体内分离出马尔尼菲青霉菌是诊断马尔尼菲青霉病的金标准。

可检出马尔尼菲青霉菌的组织有血液、骨髓组织、大便、尿液、痰、皮肤破损溃疡组织及引流的脓性分泌物、支气管灌洗物、皮肤斑丘疹刮片。马尔尼菲青霉菌是双向型真菌，即25℃和37℃下分别表现为菌丝型和酵母型两种不同的形态。在25℃时该菌生长为菌丝相，具有青霉所特有的帚状枝及孢子链，生长速度快，2～3天即产生特征性的可溶性葡萄酒红色素，从菌落底部逐渐弥散至整个培养基中。37℃培养时为酵母相，48小时菌落大1～2mm，呈灰白色，表面光滑；72小时后菌落明显增大，扁平，有脑回状皱褶，无色素产生，细胞外的真菌多数为圆形，直径2～3μm，有些处于分裂前状态的真菌呈3～4μm粗短的腊肠状，菌体中部有特征性的横隔，PAS染色能将菌壁染成红色，六胺银（GMS）将菌壁染成黑色。

马尔尼菲青霉菌为双相真菌，在人体组织中生长及37℃体外培养时，其大小、形态与组织胞浆菌不易区别；在25℃环境生长快，可产生特征性可溶性红色素，因此，马尔尼菲青霉菌25℃培养时最易鉴定，但多数细菌培养室不做25℃培养，以致漏诊；此外，健康宿主并发马尔尼菲青霉菌病时在疾病早期病原菌培养阳性率低，也是导致部分患儿一直未能找到病原学确诊依据的原因之一。

马尔尼菲青霉菌经PAS染色后较易区分。镜下见病原体多位于吞噬细胞内，少数分布于细胞外。呈椭圆形、长圆形或腊肠状，大小不一，约为2～8μm，胞壁染红色且清楚连续，在腊肠状的细胞内可见一明显的横隔，胞内容物不易着色。瑞氏染色可见菌体在细胞内外均有，游离于吞噬细胞外的菌体大小不一，形态各异，有圆形、椭圆形、腊肠形且具有横隔、其内有瑞氏染色较深的物质约占菌体的1/3，是马尔尼菲青霉菌所特有的，被吞噬于细胞内的菌体相对较小，形态较规则。

本患儿外院曾行淋巴结病理检查，银光染色可见真菌或“形态异常”的隐球菌，这些“形态异常”的圆形或椭圆形孢子不同于一般的隐球菌，但由于当地病理医师对马尔尼菲青霉菌的形态特征不熟悉，以致未能找到诊断特征。

本病外周血细胞形态改变为中性杆状及分叶可见中毒颗粒及空泡，可见细胞吞噬真菌病原体，在细胞内外均有，多在细胞内，被吞噬于细胞内的菌体相对较小，形态较规则，游离于吞噬细胞外的菌体大小不一，形态各异；有圆形、椭圆形、腊肠形且具有横隔、其内有瑞氏染色较深的物质约占菌体的1/3，为马尔尼菲青霉菌所特有。上述表现同样在骨髓细胞形态学、淋巴结穿刺物、痰液和溃疡分泌物中也有可能见到。因此，临床医师怀疑本病时可多部位取材送检；检验科医师看到相应改变，可联系临床医生进一步行病原学双向培养。传统的真菌形态学鉴定方法受主观经验与实验条件的影响，使得真菌鉴定工作较困难，且费时较长。应用PCR技术检测阳性血和（或）骨髓的马尔尼菲青霉菌5.8S rRNA、18S rRNA来鉴定马尔尼菲青霉菌将有助于快速诊断和鉴别病原体。

马尔尼菲青霉菌病如未得到早期的诊断和适当的治疗，死亡率高达91.3%。对本病认识不足是延误诊断的原因之一。因此，正确认识本病、及早诊断和治疗对挽救病人生命尤为重要。对于发热时间较长、肝脾淋巴结肿大、皮肤损害、多发性脓肿的患儿，尤其有广东、广西等地居住史的疑似患儿，应高度警惕此病。

体外药敏试验证明：马尔尼菲青霉菌对咪康唑、伊曲康唑、酮康唑和氟胞嘧啶高度敏感，两性霉素B中度敏感，而氟康唑作用较弱。也有研究显示包括氟康唑在内，几乎所有抗真菌药对马尔尼菲青霉菌都有不同程度的敏感性。目前的治疗方案主要参照HIV阳性宿主合并马尔尼菲青霉菌感染治疗经验。可首选两性霉素B或伏利康唑静滴，症状改善后改伏利康唑或伊曲康唑口服巩固、维持。本例患儿予两性霉素B联合氟康唑治疗，近期效果良好，后续因经济原因应用氟康唑治疗，最终治愈。无论宿主的免疫状态如何，马尔尼菲青霉菌病的复发率、病死率均较高，甚至有数年后依然复发的病例报道。因此，总抗真菌时间应不少于1年。

马尔尼菲青霉菌感染常见于免疫缺陷病患儿，在免疫功能正常儿童少见，故需积极寻找原因。它主要累及单核-巨噬细胞系统，常播散全身，病死率高，是一种严重的深部真菌病。

从本病例中看到有临床误诊之处，要引起临床医生的重视。按常见的结核病予以抗结核治疗效果欠佳时，只考虑为耐药结核菌株或非结核分枝杆菌感染，而忽略了真菌感染。

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