第三章　白细胞介素-3

Hapel AJ于1981年，首次从连续培养的thy1.2 ⁺Lyt1 ⁺2-T cells分离到白细胞介素-3（interleukin-3，IL-3），又名多向性集落刺激因子（multi-CSF），IL-3是活化的T细胞（包括Th1和Th2细胞）或抗体交联肥大细胞产生的细胞因子。

IL-3基因位于染色体5q23-31，在染色体5q20-40区域有GM-CSF、IL-4、IL-5、M-CSF、M-CSF-R和PDGF-R基因，因此，此区域是骨髓造血的关键区。骨髓发育障碍和某些急性白血病往往与5号染色体的长臂缺失有关。人IL-3是单拷贝基因，约含3200个核苷酸，含有5个外显子和4个内含子。5’侧翼含730个核苷酸；3’侧翼含450个核苷酸，其中，起始密码子上游高度保守的-350序列在IL-3基因的限制性表达中起着重要作用。IL-3基因5’侧翼转录起始点上游-26~-30 bp为TATA盒，从该结构5’端的T到转录起始点距离为31个核苷酸。

IL-3作为单体蛋白，编码152个氨基酸残基，约14kD，有2个分子内二硫键，同时，天然IL-3氨基酸进行糖基化修饰。晶体结构研究发现，IL-3与GM-CSF（granulocyte-macrophage colony stimulating factor）类似。

转录因子ACT-1和CBF（core binding factor）结合IL-3基因5’侧翼顺式元件，发挥激活功能。转录因子AP-1、Elf-1也调控IL-3的转录。

转录后调控：IL-3 mRNA的3’端含丰富AU序列，即AUUUA序列。6个AUUUA序列控制IL-3 mRNA的降解，而HuR维持IL-3 mRNA的稳定。同时，AUF1和TTP促进IL-3 mRNA的降解。

IL-3受体由IL-3α和共同βc亚单位（与IL-5R和GM-CSF受体共用）组成。IL-3α分子量60~70kD，而βc链120~140kD。人IL-3α基因位于染色体Xp22.3和Yp11.3区。

IL-3和IL-3受体结合通过如下信号传递信息：①JAK2-STAT途径；②Ras途径。通过上述途径激活大量非受体酪氨酸激酶，并由此激活一系列连锁反应，激活相关基因转录和表达，引起细胞增殖分化。

IL-3刺激不同细胞如骨髓多能造血干细胞、除了淋巴系以外的造血前体细胞、神经前体细胞及其他成熟细胞的分化、生长、发育和细胞存活。

IL-3是早期髓系生成调控的主要造血因子之一，对造血干细胞的增殖分化有显著促进作用。IL-3与晚期造血生长因子EPO、GM-CSF、IL-6共同作用，促进髓系造血祖细胞的集落生成；与IL-7一起可促进淋巴系前体细胞分化。

IL-3能支持从慢性髓系白血病外周血中分离的胚泡细胞增殖，同时还能启动这些集落形成后期的分化。

IL-3能激活成熟细胞的某些功能，如激活嗜酸性粒细胞的吞噬和细胞毒作用；促进嗜碱性粒细胞胞浆内组胺颗粒的释放；通过激活单核细胞TNF的表达。活化T细胞分泌IL-3，作用于自身，促进分化增殖。

2012年12月，研究结果显示，IL-3除了在免疫系统中的已知功能，还参与中枢神经系统的发育，促进神经前体细胞的增殖和存活能力，从而影响脑容量。中科院昆明动物研究所罗雄剑和李明选取了50个精神分裂症易感基因，并在中国汉族人群中分析了它们与脑容量的关系，最终发现，位于染色体5q23.2~33.1区域的SNP位点（rs31480等）与脑容量显著相关。随后，通过国际合作，他们在欧洲人群中也重复了这一结果。进一步的体外功能实验证明，rs31480位于IL-3基因启动子区并影响转录因子Sp1的结合能力，从而上调IL-3基因的转录。

IL-3在变应性疾病中起重要作用，IL-3可促进嗜酸性粒细胞、肥大细胞的存活，增强其功能。在日本年轻人群中，IL-3 SNP位点rs40401与哮喘密切相关；IL-3 SNP位点rs2073506（G>A）与中国人食管癌相关；IL-3 SNP位点rs40401对疟原虫的感染有保护效应。

在鼠髓系白血病中IL-3组成性表达，但是在人急性髓系白血病并未发现。染色体5q的缺失与髓系白血病发病有关，IL-3Rα高表达于急性髓系白血病（acute myeloid leukemia）患者体内细胞。

IL-3受体βc链的基因缺陷与肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis）相关。

在肿瘤化疗或骨髓移植后注射IL-3可重建造血。同时在哮喘和其他变应性疾病中拮抗IL-3，取得有良好的治疗效果。

1.王路，王亚平.人IL-3的表达和调控机理研究进展.国外医学临床生物化学与检验学分册，2002，23（2）：67-73

2.Takayuki Y，Tomohiro Y. Cytokine Frontiers. Springer，Ed，2014

3.Zalatko D. The Cytokines of the Immune System. London：Academic Press，Ed，2015

4.Hercus TR，Thomas D，Guthridge MA，et al. The granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor：linking its structure to cell signaling and its role in disease. Blood，2009，114（7）：1289-1298

5.Miyake Y，Tanaka K，Arakawa M. IL3 rs40401 polymorphism and interaction with smoking in risk of asthma in Japanese women：the Kyushu Okinawa Maternal and Child Health study. Scand J Immunol，2014，79（6）：410-414

6.Morstyn G，Burgess AW. Hemopoietic growth factors：a review. Cancer Res，1988，48（20）：5624-5637.

7.Hapel AJ，Lee JC，Farrar WL，et al. Establishment of continuous cultures of thy1.2 ⁺，Lyt1 ⁺，2-T cells with purified interleukin 3.Cell，1981，25（1）：179-186

8.Nievergall E，Ramshaw HS，Yong AS，et al. Monoclonal antibody targeting of IL-3 receptor α with CSL362 effectively depletes CML progenitor and stem cells. Blood，2014，123（8）：1218-1228

9.Le Beau MM，Epstein ND，O′Brien SJ，et al. The interleukin 3 gene is located on human chromosome 5 and is deleted in myeloid leukemias with a deletion of 5q. Proc Natl Acad Sci U S A，1987，84（16）：5913-5917

10.Dirksen U，Hattenhorst U，Schneider P，et al. Defective expression of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor/interleukin-3/interleukin-5 receptor common beta chain in children with acute myeloid leukemia associated with respiratory failure. Blood，1998，92（4）：1097-1103

11.Wang X，Liu F，Bewig B. Analysis of the GM-CSF and GM-CSF/IL-3/IL-5 receptor common beta chain in a patient with pulmonary alveolar proteinosis. Chin Med J（Engl），2002，115（1）：76-80

12.Li M，Huang L，Li K，et al. Adaptive evolution of interleukin-3（IL3），a gene associated with brain volume variation in general human populations. Hum Genet，2016，135（4）：377-392

13.Luo XJ，Li M，Huang L，et al. The interleukin 3 gene（IL3）contributes to human brain volume variation by regulating proliferation and survival of neural progenitors. PLoS One，2012，7（11）：e50375