过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的上、下呼吸道炎症和支气管平滑肌痉挛是上、下呼吸道内炎性细胞释放的炎性介质与上、下呼吸道内细胞受体共同作用的结果。目前已知参与过敏性鼻炎-哮喘综合征发病机制调节的炎性介质已达50余种，其中研究较多的有近20余种。这些炎性介质可直接或间接引起气道平滑肌痉挛，上、下呼吸道黏膜水肿，分泌物增多和上、下呼吸道黏膜的炎性损伤，有些炎性介质还可以导致气道高反应性。有关各种炎性介质对过敏性鼻炎-哮喘综合征上、下呼吸道炎症和气道平滑肌的调节作用详见表5-2。

过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的上、下呼吸道炎症和气道平滑肌痉挛绝不是单一介质所造成的，而是多种炎性介质综合作用的结果，表5-2中所列出的各种炎性介质是过敏性鼻炎-哮喘综合征发病机制中的主要活性物质，这些介质在诱发上、下呼吸道致炎效应和气道平滑肌痉挛中的作用强度和作用范围均有较大差异，其中组胺虽然作用强度较弱，但释放量较大且作用广泛，仍在过敏性鼻炎-哮喘综合征的发病中具有重要作用。血小板激活因子、白三烯类和内皮素等介质释放量明显小于组胺，但作用强度大和作用范围广，也在过敏性鼻炎-哮喘综合征的发病中占据重要位置。而有些介质如腺苷、5-羟色胺、氧自由基等无气道致炎效应或气道致炎效应弱，作用也较单一，有些作用尚不能完全肯定，因此在过敏性鼻炎-哮喘综合征发病中的作用并不重要。有关这些炎性介质在过敏性鼻炎-哮喘综合征中的具体作用，国内外学者进行了大量的研究，本节主要介绍这些研究的新进展。

组胺在过敏性鼻炎-哮喘综合征的上、下呼吸道炎症中的作用强度虽然逊于白三烯、血小板激活因子等，但却是在上、下呼吸道炎症的调节过程中释放数量最多的炎性介质，因此在过敏性鼻炎-哮喘综合征的发病机制中仍占重要地位。现已证实，组胺无论在速发相反应中还是在迟发相反应中均具有重要作用。

速发相反应是由IgE介导的肥大细胞脱颗粒而诱发的以气道平滑肌痉挛为主的气道反应，组胺在该过程中担任重要的作用。气道平滑肌痉挛可通过刺激H ₁受体而引起，其中H ₁受体起主要作用。刺激H ₁受体还可诱发上、下呼吸道黏膜的水肿和血管扩张，刺激H ₂受体主要引起上、下呼吸道内腺体的高分泌，动物实验表明组胺的支气管致痉效应与迷走神经的紧张度密切相关，但人类尚未搞清。

在引起过敏性鼻炎-哮喘综合征的诸多介质中，组胺究竟发挥了多大的作用呢？搞清楚该问题对了解组胺在过敏性鼻炎-哮喘综合征中的参与程度、指导临床治疗具有重要意义。早在20世纪50年代就通过以氯苯那敏为代表的第一代抗组胺药进行了这方面的研究，但由于氯苯那敏等药物的中枢抑制作用不能大剂量使用，所以难以达到完全阻断H ₁受体的药物浓度，致使长期对抗组胺药物治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征的疗效无明确结论。近年来用无镇静作用的第二代抗组胺药物特非那丁（terfenadine）进行研究，由于其无中枢神经抑制作用，故可以加大剂量以增加到达支气管的血药浓度。研究证实特非那丁单次口服剂量180mg（常规口服剂量的3倍），可以使速发相反应中的支气管痉挛程度减少50%，此后即使将特非那丁的剂量增至600mg，其抗组胺作用也不再增加。用西替利嗪（certirizine）治疗哮喘也获得了类似疗效。以上研究提示组胺在变应原诱发的支气管痉挛中可能仅担任50%的作用，其余可能与其他炎性介质有关。因此某些仅有H ₁受体阻断作用的抗组胺药，在治疗哮喘中仅有50%以下的作用。

迟发相反应是以上、下呼吸道炎症为病理基础，其发生机制与多种细胞因子、多种炎性细胞和多种炎性介质有关。目前已知许多白细胞介素和嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等细胞以及白三烯、血小板激活因子等介质参与迟发相反应的调节，但有关肥大细胞和组胺在迟发相反应中的作用仍知之较少。近年的研究证实在变应原诱发的皮肤、鼻黏膜以及上、下呼吸道炎性反应中均伴有继速发相反应的血浆组胺增高后的再次血浆组胺浓度增高，提出组胺与迟发相反应密切相关。由于组胺的再次增高并不伴有前列腺素D ₂增加，因此许多作者认为再次升高的组胺来源于嗜碱性粒细胞，而与肥大细胞无关。近年的研究还证实迟发相反应中的上、下呼吸道内嗜酸性粒细胞激活与组胺释放因子刺激组胺的释放有关，推测其机制为吸入变应原后速发相哮喘发生时的肥大细胞激活并释放的大量炎性介质和趋化因子，吸引嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、血小板和淋巴细胞进入上、下呼吸道，这些细胞均合成组胺释放因子，从而刺激嗜碱性粒细胞释放组胺参与上、下呼吸道内嗜酸性粒细胞的浸润、激活和迟发相反应的调节。

借助抗组胺药可以探索组胺在迟发相反应中的作用。曾有报道认为氯苯那敏可抑制小气道的迟发相反应，但对该药的特异性还有疑问，因为氯苯那敏还具有阻断胆碱能受体和5-羟色胺受体的作用，还曾有报道氮 斯汀（azelastine）可以强力拮抗组胺诱发的支气管痉挛，同时还可完全阻断迟发相反应，故一度认为该药迟发相反应的抑制效应与拮抗组胺有关，但近年发现氮 斯汀还具有拮抗白三烯和5-羟色胺的作用，并可抑制嗜酸性粒细胞和中性粒细胞释放活性物质，因此氮 斯汀抑制迟发相反应的机制是拮抗组胺的结果，还是其他作用尚未搞清楚。

综上所述，可以认为组胺在速发相反应中的作用较为肯定，在迟发相反应中的作用尚无定论。从理论上讲抗组胺药物治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征和哮喘应是有效的，特别是第二代抗组胺药具有作用强、作用范围广，在过敏性鼻炎-哮喘综合征和哮喘的治疗中显示了不同的药理作用，为抗组胺药物治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征和哮喘展示出广阔前景。

白细胞三烯（LTs，简称白三烯）主要包括LTB ₄和硫肽白三烯（LTC ₄、LTD ₄、LTE ₄和LTF ₄）。LTs是花生四烯酸的5-脂加氧酶的代谢产物，5-脂加氧酶与5-脂加氧酶激活蛋白（FLAP）相互作用后首先使花生四烯酸转化为5-HETE，然后5-HETE在脱氢酶作用下形成5，6-氧化基-7，9，11，14-廿烷四烯酸不稳定体（即LTA ₄），然后LTA ₄在氢化酶的作用下合成5，12-二羟基廿烷四烯酸（即LTB ₄）。LTA ₄还可在谷胱甘肽转移酶的作用下合成含有半胱氨酸的硫肽白三烯，故也称半胱氨酰白三烯。这两组介质均参与了过敏性鼻炎-哮喘综合征的发病，其中LTB ₄具有较强的气道致炎效应，而硫肽白三烯则具有很强的支气管平滑肌收缩效应。近年来已开发了多种白三烯合成抑制剂及白三烯受体抑制剂，并在过敏性鼻炎和哮喘治疗中显示出较好疗效，为过敏性鼻炎和哮喘治疗开辟了新途径。

自从1979年发现白三烯以来，有关白三烯在哮喘发病机制中的研究取得很大进展。白三烯主要包括LTB ₄和半胱氨酰白三烯（主要包括LTC ₄、LTD ₄、LTE ₄和LTF ₄）。研究证实在正常人、哮喘患者和动物肺组织均可合成白三烯，并证实了由抗原或抗IgE诱发的正常人和哮喘患者的上、下呼吸道炎症及支气管收缩与白三烯密切相关。对哮喘患者吸入变应原后的支气管肺泡灌洗液检测，经高密度液相色谱法分析证明从肺、支气管释放的白三烯是引起上、下呼吸道变应性炎症的重要介质，仅毫微克分子浓度的白三烯就足以诱发上、下呼吸道局部的炎症反应。根据白三烯的种类不同，其作用也各有侧重。从目前的研究状况来看，半胱氨酰白三烯在气道平滑肌痉挛和上、下呼吸道变应性炎症中均起重要作用，而LTB ₄则是诱发上、下呼吸道变应性炎症的重要介质。

肺、支气管内的半胱氨酰白三烯主要由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和肺泡巨噬细胞合成。现已证实半胱氨酰白三烯的结构和生物活性与慢反应物质极为相似，几乎可以模拟诱发过敏性鼻炎和哮喘的各种特征，如支气管平滑肌痉挛、气道高反应性、上下呼吸道内渗出物增多、上下呼吸道黏膜水肿和黏液腺的高分泌等，据此许多作者认为半胱氨酰白三烯是哮喘发病机制中的主要炎性介质。强烈的气道平滑肌收缩效应是半胱氨酰白三烯的主要活性作用，其强度是组胺的100~1000倍，其中LTD ₄是半胱氨酰白三烯中作用最强的介质，且作用时间持久。在诱发上、下呼吸道炎症和气道高反应性的机制中半胱氨酰白三烯也起重要作用。

LTB4在哮喘发病机制中的作用尚未完全搞清，初步研究证实LTB ₄是引起上、下呼吸道变应性炎症的主要介质。LTB ₄是目前已知活性最强的粒细胞趋化因子和化学动力物质，在上、下呼吸道炎症的嗜酸性粒细胞、单核细胞和中性粒细胞等炎性细胞的黏附、趋化和浸润中起主要作用，是参与上、下呼吸道炎症的重要介质。

综上所述，白三烯可以引起支气管痉挛、上下呼吸道变应性炎症和气道高反应性，其生物活性强烈、作用时间持久，阻断白三烯的合成及效应是治疗哮喘的有效途径。

血小板激活因子（platelet-activating factor，PAF）是20世纪70年代被发现的一种具有广泛生物活性的磷脂类炎性介质，在过敏性鼻炎-哮喘综合征发病中具有重要作用。1972年Benveniste等在对IgE致敏家兔的研究中证实，致敏家兔的嗜碱性粒细胞可以释放一种具有激活血小板的磷脂类活性物质。鉴于当时仅发现其具有激活血小板的作用，故称之血小板激活因子。1980年Godfroid等重组PAF成功，有关PAF的研究逐年增多。

PAF具有较强的、作用广泛的生物学活性，是引起过敏性鼻炎-哮喘综合征患者上、下呼吸道炎症和支气管平滑肌痉挛、气道反应性持续增高的重要炎性介质。其作用主要包括：①引起炎性细胞的趋化和激活：如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞等，引起炎性细胞向炎区趋化聚集，并激活炎性细胞从而诱发组织的炎性反应；②引起血小板的聚集和活化：当给致敏动物吸入PAF和抗原之后，可发现血小板向支气管周围聚集，并观察到血小板渗出血管外与支气管平滑肌紧密排列。在过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的支气管肺泡灌洗液中可观察到血小板以单独形式或伴有嗜酸性粒细胞增多的形式存在；③平滑肌收缩效应：PAF是一种强烈的支气管平滑肌致痉因子，正常人或哮喘患者吸入PAF均可诱发速发相的支气管收缩，其作用持续1~2小时；④血管效应：PAF可以诱发多种组织的微血管渗出增多，该活性比组胺强约1000倍以上。PAF对皮肤微血管的效应并不依赖血小板、中性粒细胞和肥大细胞的活性。动物实验证明PAF可引起伴有微血管收缩的血管通透性和渗出增加，Evans等在豚鼠的气道中发现PAF可导致血循环染有Evans染料的血管内蛋白渗出到血管外，其剂量可达1ng/kg。另一项研究也证实静脉内注射PAF所引起的支气管分泌物增加是由于血管外渗，而不是黏液的分泌增多。

PAF在过敏性鼻炎和哮喘中的作用还有待进一步阐明，有研究表明PAF是引起哮喘的重要炎性介质之一，但有研究发现，PAF拮抗剂莫地帕泛（modipafant）及WEB 2086对中度和重度哮喘患者无明显疗效，而较高剂量的PAF拮抗剂对激素依赖性哮喘患者有某些益处。PAF在过敏性鼻炎-哮喘综合征发病机制中的调节作用是多方面的，通过吸入PAF进行支气管激发试验可以模拟诱发哮喘的许多临床特征，因此探索PAF在过敏性鼻炎-哮喘综合征中的作用对阐明过敏性鼻炎-哮喘综合征的发病机制有着重要意义。

有研究证实，高表达血小板活化因子的转基因小鼠气道反应性增高。正常人吸入PAF后约75%出现气道对乙酰甲胆碱的持续高反应性，通常吸入PAF 72小时后患者的气道反应性达到高峰，可以使气道高反应性持续1~4周，而吸入组胺后则气道的反应性仅出现短暂改变。由于PAF在肺和气道内很快被灭活，不可能直接诱发持续性气道高反应性，故推测是间接性的。

现已证实PAF可引起气道通气障碍从而诱发过敏性鼻炎和哮喘的发作，其引起气道通气障碍的机制较复杂，主要借助以下机制：①诱发气道平滑肌痉挛：PAF是一种强烈的支气管平滑肌致痉因子，这是其导致过敏性鼻炎-哮喘综合征患者气道通气障碍的主要机制；②诱发气道炎症反应：PAF可直接或间接诱发气道炎症反应，导致气道黏膜水肿、气道内渗出增多和黏液栓的形成，这也是引起气道通气障碍的主要机制之一；③诱发气道高反应性：这可导致过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的气道平滑肌对各种吸入性变应原、刺激物和炎症介质更加敏感；④对气道β-肾上腺素能受体的低调节：PAF可以使气道内的β-肾上腺素能受体的密度降低，使β-肾上腺素能受体的亲和力减弱。

前列腺素类（prostaglandins，PGs）作为一种局部调节激素和炎性介质，已有60余年的研究历史，至今已发现有30余种前列腺素。PGs与LTs有着共同的前体——花生四烯酸，是花生四烯酸在环加氧酶作用下合成的产物。人体所有的器官均含有环加氧酶，其中以肺的环加氧酶的代谢最为活跃，肺内的各种细胞均可产生PGs。随着细胞种类的不同，其释放的PGs种类也不同。PGD ₂主要来源于肥大细胞，而PGE ₂、PGF ₂α和TXA ₂等主要由肺泡巨噬细胞合成。PGI ₂主要由肺血管平滑肌和内皮细胞合成。与组胺等炎性介质不同，PGs并不能预先合成储存于细胞内，而在免疫反应发生时由局部立即合成。

近20年来的研究证实PGs作为一种炎性介质参与了哮喘和过敏性鼻炎发病机制的调节，其中以PGE ₂、PGD ₂、PGF ₂α和TXA ₂与哮喘和过敏性鼻炎关系最为密切。过敏性鼻炎-哮喘综合征患者肺中PGs的代谢是重要的和显著的，为了深入研究PGs在过敏性鼻炎-哮喘综合征中的调节作用，对吸入各种PGs后人类气道功能的影响进行了探讨，与组胺、乙酰甲胆碱相似的是，某些PGs如PGD ₂、PGF ₂α和TXA ₂被吸入后可以导致哮喘患者的气道反应性增高。用环加氧酶抑制剂——吲哚美辛可以改善支气管患者吸入变应原后诱发的迟发相反应和气道高反应性，从而提示PGs参与了迟发相反应和气道高反应性的调节。有关气道高反应性与PGs有关的另一证据是在组胺支气管激发试验后，即使给予不足以起作用的阈值下浓度的PGD ₂也可诱发气道高反应性。迄今为止，在已发现的30余种PGD ₂中至少有10余种参与了过敏性鼻炎-哮喘综合征发病机制的调节，这些前列腺素在过敏性鼻炎-哮喘综合征发病中的作用并不相同，甚至相互拮抗。

研究证实哮喘患者气道对PGF ₂α的反应性和敏感性比正常人高8000~10 000倍。研究还发现吸入PGD ₂和PGF ₂α后可以导致哮喘患者的气道反应性增高、气道阻力增加和肺顺应性下降。无论是哮喘的发作期，还是哮喘的缓解期，哮喘患者肺内的PGD ₂和PGF ₂α的代谢速率均高于正常人。一些研究表明PGD ₂的支气管致痉效应是PGF ₂α的3.5倍，是组胺的30倍。Hardy等给予哮喘患者和正常人分别吸入PGD ₂和PGF ₂α后，用气道传导率（Gaw）和30%肺活量最大呼气流量（Vmax30）来监测气道的通气情况，发现哮喘组患者的气道反应性普遍明显增高，同时发现PGD ₂和PGF ₂α对大小气道平滑肌均有收缩作用。PGs在人体内的作用持续时间也不相同，吸入PGF ₂α后30分钟气道恢复正常，而吸入PGD ₂后则在45分钟时仍有40%的患者没有恢复，说明PGD ₂的作用持续较长。

PGD ₂不仅具有支气管收缩作用，在慢性气道炎症中也起重要作用。Fujitani等以过度表达PGD ₂合成酶的转基因小鼠研究显示，过量表达PGD ₂导致Th2细胞因子及趋化因子水平增加，伴肺组织嗜酸性粒细胞和淋巴细胞聚集增多，显示PGD ₂在迟发相反应中起重要作用。Matsuoka等研究证实，PGD受体缺陷小鼠（DP ^-/-）经卵清蛋白（OVA）致敏和刺激后，肺部Th2细胞因子浓度和淋巴细胞浸润程度较野生型小鼠明显降低，且DP ^-/-小鼠仅显示边缘嗜酸性粒细胞浸润，未出现气道高反应性。吸入PGD ₂可引起气道内的微血管收缩、渗出增多和炎性细胞浸润。

PGE ₂具有支气管平滑肌弛缓作用，研究证实PGE ₂可以拮抗PGD ₂、PGF ₂α和TXA ₂诱发的气道平滑肌致痉效应，由于其作用时间持续短暂，并有气道刺激反应，因此尚不能作为支气管扩张剂应用于临床。Gauvreau等研究发现，吸入变应原前给予PGE ₂可减轻变应原诱导的上、下呼吸道炎症和气道高反应，表现为FEV ₁升高和诱导痰中嗜酸性粒细胞降低。但也有研究显示PGE ₂可延长嗜酸性粒细胞存活期，在哮喘变应性炎症中起作用。

PGI ₂主要参与了肺循环的调节过程，在气道变应性炎症发生时也可由肺实质和上、下呼吸道组织大量合成。Hardy等给哮喘患者吸入PGI ₂后测定气道传导率时发现，它有短暂的气道扩张效应，通过测定30%肺活量最大呼气流量时发现PGI ₂同时对小气道有收缩作用。

与PGs一样，TXA ₂也是花生四烯酸的环加氧酶途径的代谢产物。它主要由肺泡巨噬细胞、血小板、肥大细胞和中性粒细胞合成，动物实验证实，豚鼠肺中可合成大量TXA ₂，是引起豚鼠支气管平滑肌痉挛的主要介质，同时还能导致肺毛细血管通透性增加，上、下呼吸道黏膜水肿。TXA ₂通过刺激神经节后的神经末梢释放乙酰胆碱，从而影响支气管平滑肌的紧张度和气道反应性。

综上所述，PGs种类较多，功能广泛，不仅参与了气道平滑肌痉挛的调节，在上、下呼吸道变应性炎症中也有一定作用。在过敏性鼻炎-哮喘综合征的发病机制中，不同种类的前列腺素可显示不同的生物学活性，不同种类的前列腺素在过敏性鼻炎-哮喘综合征发病中的释放量也不相同。在由IgE诱发的上、下呼吸道变应性炎症中，PGD ₂、PGI ₂和TXA ₂的释放量多于PGE ₂和PGF ₂α，这些介质在肺、支气管中的比例是决定过敏性鼻炎-哮喘综合征发病与否的重要因素之一。

阿司匹林、吲哚美辛等非类固醇抗炎药物可以阻断花生四烯酸的环加氧酶途径，同时它们促进花生四烯酸的脂加氧酶途径，所以并不能有效地改善过敏性鼻炎-哮喘综合征的症状，甚至由于LTs的生物活性强于PGs的活性而加重哮喘的症状，出现临床上的阿司匹林不耐受性哮喘。某些脂加氧酶阻断剂虽然能阻断LTs的合成，但由于其半衰期短，选择性差、不良反应较大，且有使花生四烯酸的代谢转向环加氧酶途径的可能，临床应用效果也不令人满意。类固醇制剂能够有效地改善过敏性鼻炎和哮喘的症状，主要是通过其抗炎作用，类固醇可以抑制磷脂酶A ₂的活性，使花生四烯酸不能合成，完全地阻断LTs和PGs的来源，但由于其特异性差，不良反应大，影响临床使用。可以设想，如果能合成某种选择性强的能阻断此途径的药物，就可大大地改善过敏性鼻炎-哮喘综合征的治疗效果和预后。