黄热病是由黄热病毒(yellow fever virus)引起的急性传染病，蚊子是主要传播媒介，典型表现为急起高热、明显头痛、恶心、呕吐、黄疸、蛋白尿、多脏器出血等。疾病名中的“黄”来源于部分患者会出现的黄疸。英文中俗称黄杰克(yellow jack)、黑呕(black vomit)或者美洲瘟疫(America plague)。关于黄热病毒导致出血热的最早记载是在1648年玛雅人(Mayan)的手抄本中发现，但是现在通过对病毒基因组序列的比较分析发现，黄热病毒早在3000年前就已从其他的蚊媒病毒演化而来，并在奴隶贩卖期间从非洲传播到世界的不同地方。黄热病是人类发现的第一种病毒性传染病，也是第一个被证实通过蚊子传播的病毒性疾病，在18、19世纪黄热病是世界上最严重的疫病之一。至今仍流行于非洲和美洲，但从未在亚洲和澳大利亚报道过。根据WHO估计每年全世界仍有200 000例的黄热病以及30 000例的人死于该病，全球90%的黄热病发生在非洲撒哈拉沙漠以南地区。目前尚无抗病毒治疗药物，不经治疗的严重病例病死率超过50%。降低患病风险和病死率的关键是做好个人防护和接种疫苗。由于黄热病的病死率高、传染性强，目前是世界卫生组织唯一强制免疫的疾病。

黄热病病毒属虫媒病毒B组披膜病毒科，为单链的RNA病毒，病毒直径40～60nm，呈20面体的球形颗粒，有包膜，含单股正链RNA。为单一血清型，分为5个基因型(3个为非洲型，2个为南美型)。其基因组编码3种结构蛋白和7种非结构蛋白，从5’端起，编码的蛋白顺序依次为：C-prM/M、E、NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A和NS5。其中前3种为结构蛋白：衣壳蛋白(C)，膜蛋白(M，以及它的前体prM)和包膜蛋白(E)。C区编码病毒的核壳蛋白，是形成核蛋白的主要成分。M区编译病毒膜蛋白，可增强病毒的感染性；E区编码病毒的包膜糖蛋白，内含有病毒血凝素和其他抗原决定簇以及与细胞融合相关的融合蛋白。NS1含有保护性抗体的抗原位点，NS1抗体与补体结合，可溶解被感染的细胞。NS3是细胞毒T细胞攻击的对象，具有双功能酶活性，一是蛋白酶活性：通常在细胞蛋白酶活性丧失的位点上参与病毒聚蛋白翻译后的加工过程；二是核苷三磷酸酶/解旋酶活性：主要参与病毒RNA复制过程。NS5则是最大、最保守的病毒蛋白，包括几个基本的序列单元，其N端具有1个转甲基酶特征的序列单元，而GDD区域是许多病毒依赖RNA的RNA聚合酶(RDRP)所共有的。另外4个较小的非结构蛋白为NS2A、NS2B、NS4A和NS4B。NS2A参与病毒RNA复制过程，在感染性病毒颗粒的组装和(或)释放上发挥重要重要。NS2B-NS3构成病毒的丝氨酸蛋白酶复合体，参与结构多肽蛋白多个酶切位点的加工。NS4A与NS1结合在一起，也参与病毒RNA复制的细胞质过程。

黄热病毒易被热、常用消毒剂、乙醚、去氧胆酸钠等灭活，但在血中能于4℃保存1个月，在50%甘油中于0℃下可存活数月，于-70℃或冷冻干燥条件下可保持活力数年。黄热病毒宿主细胞范围较广，能够在多种细胞中生长，如疫苗株能够在猴肾细胞(MA2104，Vero，LLC2M2)，兔肾细胞(MA2111)，幼年仓鼠肾细胞(BHK)，以及蚊细胞(V6/36)等中复制。最早分离的黄热病毒Asibi株通过组织培养弱化成17D株，用以制备减毒活疫苗，预防效果良好。

黄热病的感染有丛林型、媒介型和城市型三种类型。3种类型在非洲均存在，但是在美洲，仅有丛林型和城市型。丛林型是以疫源地形式通过猴-蚊-猴传播循环保持的，并偶尔在进入丛林的人类中产生散在病例，丛林型的主要传染源为猴及其他灵长类；媒介型发生在非洲的湿热带大草原，可通过半野生蚊虫感染猴和人类，使偏远村庄发生小范围流行，这也是近10年来非洲最常见的暴发模式；城市型的传染源为患者及隐性感染者。传染性以发病3天内最强。

由蚊虫叮咬所致，主要媒蚊为埃及伊蚊。城市型以人-埃及伊蚊-人的方式传播。丛林型的媒介蚊种比较复杂，包括非洲伊蚊、辛普森伊蚊、趋血蚊属( Hemagogus)、煞蚊属( Sabethes)等以灵长类动物-非洲伊蚊、趋血蚊属等-人的方式传播。当媒介蚊虫吸吮患病动物血后经1～2周孵育即具有传染性，再叮咬丛林中旅行的人而受染。患有病毒血症的旅游者返回城市地区被当地媒介蚊虫叮咬，将病毒传播给其他人，由此形成了城市传播，存在发生流行的危险。

无免疫力的人群对本病普遍易感，不分年龄、性别和种族。一次感染后可获得持久的免疫力，城市型以儿童发病为多见，丛林型患者多为成年男性。

本病主要流行于非洲和南美洲的热带和亚热带地区。流行季节多在3～4月雨季，湿度大、气温高有利于蚊虫滋生及病毒在虫体内繁殖，散发病例全年均可发病。

第二次世界大战以来，中、南美洲由于广泛的疫苗接种和采取防蚊灭蚊措施，本病在城市已基本绝迹，但近几年来黄热病病例出现的范围有扩大趋势，加蓬、利比亚、肯尼亚过去一直没有黄热病的报告，1992年报告其首次暴发，迄今每年都有报告。表明黄热病不仅仍在非洲流行而且可能扩展到以前没有受到该病侵袭的地区。中国的地理、气候及蚊、猴等媒介和动物条件虽与上述地区相似，但至今尚无本病流行或确诊病例的报道。

目前，世界卫生组织依据下列条件分别将一个地区划分为黄热病流行区、黄热病边缘区、黄热病低暴露区以及无风险区，并进行疫苗接种的分级建议。

有持续的动物源性的黄热病毒的传播，存在黄热病毒的载体和非灵长类宿主，在黄热病免疫接种覆盖之前在人中反复报道黄热病病例，或者血清学监测(免疫接种前)有高水平的黄热病病毒感染的证据。感染的风险高，建议对所有进入该地区年龄大于9个月的旅行者进行疫苗接种。

指与黄热病流行区接壤的地区。该地区在疾病流行扩展的时候有周期性的病毒传播的证据，存在黄热病传播的载体和非灵长类宿主，黄热病流行时，在人群和非灵长类宿主中有黄热病报道，或者血清学监测(免疫接种前)发现在黄热病流行之前出生的人群中有黄热病感染的证据。中度感染风险，建议对所有进入该地区年龄大于9个月的旅行者进行疫苗接种。

与黄热病流行区或者边缘区接壤的地区，有黄热病毒载体和非灵长类宿主的存在，但是在人群或者非灵长类动物中均无黄热病的报道，过去可能存在低水平的黄热病病毒传播的血清学或者其他的证据。低感染风险，不建议对所有进入该地区的旅行者进行疫苗接种，仅考虑对高危人群进行疫苗接种，比如长时间的旅行、被蚊子叮咬的机会极多、无法避免被蚊子叮咬。

既往或者现在并无病毒流行的证据或者环境条件并不适合黄热病病毒传播。无感染风险，不建议接种。

黄热病病死率高，其对猴子的半数致死剂量不到一个空斑形成单位。尽管对黄热病进行了大量的研究，但是关于其发病机制还是知之甚少。病毒侵入机体后扩散到局部淋巴结，并在其中复制繁殖，数日后进入血液循环形成病毒血症，主要累及肝脏、脾脏、肾脏、淋巴结、横纹肌、骨髓等。病毒从血液中消失后，在脾脏、淋巴结及骨髓等处仍可检测出病毒。强毒株主要侵犯肝脏，引起严重病变。目前关于人类黄热病的发病机制是从实验室中感染灵长类动物引起疾病而获得的。猴子模型显示黄热病毒具有嗜内脏性，包括肝脏、脾脏、心脏和肾脏。肝脏中特有的巨噬细胞(库普弗细胞)可在接种病毒24小时后被感染，紧接着肾脏、骨髓、脾脏和淋巴结被感染，而肝实质细胞的感染和坏死相对要迟，通常出现在猴子死亡前24～48小时和人类感染的末期。

黄热病的病理变化是由于病毒聚集于各器官组织，并在其中复制增殖所引起。肝脏病变主要见于小叶中间带，肝细胞呈浑浊肿胀、点状凝固性坏死及嗜酸性透明变性，形成具有相当特征性的康氏小体(Councilman bodies)，严重的肝脏病变可导致深度黄疸、多处出血、低血糖等。肾脏病变轻重不一，见于近曲小管，小管上皮浑浊肿胀、脱落或坏死，管腔充塞颗粒样碎屑，肾功能减退和尿毒症是由于血容量减少、肾小管坏死等引起。心肌有广泛退行性变和脂肪浸润，偶有灶性出血，病变常累及窦房结和希氏束，临床上可出现心率减慢、心律失常、低血压、心力衰竭等。脑部偶见水肿及灶性出血，系继发于脑组织缺氧和乳酸血症等代谢改变，而非病毒直接侵犯所致。各脏器组织炎症细胞浸润，是本病的特征之一。出血倾向与血小板减少、血小板功能异常和凝血因子减少有关。

该病潜伏期3～6天。多数受染者症状较轻，可仅表现为发热、头痛、轻度蛋白尿等，持续数日即恢复。重型患者只发生在约15%的病例。病程经过可分为三期。

急起高热，可达39～40℃，伴有寒战、剧烈头痛及全身痛，明显乏力、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻或便秘等。患者烦躁不安，结膜充血，面、颈潮红。心率与发热平行，以后转为相对心搏徐缓。本期持续约3天，此时病毒在血中达高滴度，成为蚊虫感染的来源。期末可有轻度黄疸、蛋白尿。

发热部分或完全消退，症状缓解，持续数小时至24小时。表现为体温下降，头痛消失，全身基本状况改善。此期体内病毒被清除，血中可以查到非感染性免疫复合物。轻症患者在此期可以痊愈。

大部分患者3～6天后康复，15%～25%的患者缓解期以后发热与症状复现且加重。此期全身症状重新出现，频繁呕吐，腹痛，出现肝、肾、心血管功能损害以及出血症状。血清胆红素明显升高，凝血酶原时间延长，蛋白尿、少尿与氮质血症的程度和病情呈正比。本期突出症状为严重的出血如齿龈出血、鼻出血、皮肤黏膜瘀斑、胃肠道、尿道和子宫出血等。心脏常扩大，心搏徐缓，心音变弱，血压降低。严重者出现谵妄、昏迷、尿闭、顽固性呃逆、大量呕血、休克等。本期持续3～4天或2周。进入此期的患者大约有50%在第10～14天发生死亡。

体温下降至正常。症状和蛋白尿逐渐消失，但乏力可持续1～2周或更久。此期仍需密切观察心脏情况，个别病例可因心律不齐或心功能衰竭死亡。存活病例一般无后遗症。自然感染康复的患者对该病终身免疫。

外周血白细胞总数正常或升高，但在早期中性粒细胞减少，血小板计数常减少。

胆红素和转氨酶升高。

在黄疸的病例可见凝血时间、凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长。

心电图可见PR及QT间期、ST-T波异常。

患者急性期及恢复期双份血清效价增高4倍以上可诊断本病。一般发病以后5～7天可以出现IgM抗体。但该抗体与圣路易脑炎、登革热有交叉反应，需注意实验室结果的解释。用RT-PCR方法可以检出黄热病毒的RNA，有利于特异、早期、快速诊断。病毒分离不常用，可采用患者急性期血做小鼠脑内接种，或Vero细胞培养分离病毒，并以特异免疫血清进行鉴定。

生活在流行地区或1周内有疫区旅行史、蚊虫叮咬史，出现发热、黄疸等症状均应考虑黄热病的可能，及时进行实验室检查。对于典型黄热病病例的诊断不难，而对于散发、早期或轻型病例不易确诊，需借助于实验室检查。

本病感染早期须与登革热、基孔肯雅热鉴别，中毒期需与重度疟疾、登革出血热、钩端螺旋体病、其他类型的急性暴发性病毒性肝炎以及其他类型的出血热相鉴别、相区别。

疟疾可能与本病合并存在，因此，即使血或骨髓涂片检出疟原虫，也不能除外本病。应及早发现黄热病的散发、早期或轻症病例，忽视或漏诊常可导致本病的暴发流行。

轻症患者一般顺利恢复，不留后遗症。重症患者的病死率随每次流行而异，受种族、年龄、其他乙组虫媒病毒引起的免疫状态等多因素影响，可达20%～50%。

黄热病的治疗应卧床休息直至完全恢复，应住在无蚊虫的屋内，尤其在病儿发热期间有病毒血症应使用蚊帐。给予流质或半流质饮食，频繁呕吐者可禁食、给予静脉补液，注意水、电解质和酸碱平衡。

高热时黄热病的治疗宜采用物理降温为主，禁用阿司匹林退热，因可诱发或加重出血。频繁呕吐可口服或肌注甲氧氯普胺(胃复安)。有继发细菌感染或并发疟疾者给予合适的抗生素或抗疟药。心肌损害者可试用肾上腺皮质激素。对重症病例应严密观察病情变化，如发生休克、急性肾衰竭、消化道出血等即予以相应处理。

目前尚无特效的抗病毒药物，尚在探索的抗病毒药物均停留在动物模型阶段，见表10-1。

由于我国尚未发现本病，但我国南方地区如福建、广东、广西、海南广泛存在埃及伊蚊，且黄热病常与登革热和疟疾等病共存，临床上有时难以区别。应加强患者入境以及带毒伊蚊传入的管理，加强黄热病的边检，对来自疫区的人员包括近期去过疫区的人员必须出示有效的黄热病预防接种证书，对疑似患者应进行留验观察，对来自疫区的车、船、飞机及货物，特别是进口的废旧物品如旧轮胎等必须采取必要的灭蚊措施，以防止该病传入我国。

防蚊、灭蚊是防止本病的重要措施，应以消灭伊蚊滋生地为重点，广泛开展爱国卫生运动，填平水流洼地，喷洒杀虫剂马拉硫磷或50%杀螟松。流行区可用飞机对城市及其周围作超低容量喷洒，马拉硫磷为30～50毫升/亩(1亩=666.7m ²)，50%杀螟松为150～200毫升/亩。室内除采用常规防蚊方法外，尚可用1%甲醚菊脂气雾剂或苯醚菊脂乳剂喷洒，剂量0.3～0.5ml/m ³。

在黄热病疫区居住或去疫区旅行的人员，都必须进行黄热病疫苗的预防接种。17D黄热病减毒活疫苗，一次皮内接种0.5ml，7～9天即可产生有效的免疫力并可能持续终身，但是WHO推荐每10年加强免疫一次。在进入疫区、已知或预测有黄热病疫情活动的区域，对9个月以上的儿童应常规进行预防接种。但不宜用于9个月以下的婴儿，因接种后发生神经系统的并发症几乎均为小于9个月的婴儿。去疫区旅行的人员如果不接种黄热病疫苗，得病的风险为1/267，死于该病的风险为1/1333。预防接种是防止暴发流行和保护易感者的有效措施。

疫苗广泛使用以后也时有副作用的报道，主要为三类副作用：①超敏反应：疫苗在鸡胚细胞中生长，因此如果对鸡蛋过敏者不能使用该疫苗。全身性过敏反应和荨麻疹的发生率大约为1/158 000～1/131 000。②嗜神经性：1945—2002年，共报道了23例疫苗接种以后的脑炎，其中16例年龄在9个月以下，提示这种减毒活疫苗有嗜神经性，特别是对未成熟神经系统的毒性作用是明确的。美国疾病控制与预防中心发布的婴儿中发生疫苗接种以后脑炎的概率大约为1/250 000～1/150 000。因此有的国家规定6个月以下儿童不应接种。③亲内脏性：1996—2004年，报道了26例年龄介于5～79岁的黄热病疫苗接种以后的内脏毒性，表现为发热，黄疸和多脏器功能衰竭。估计内脏毒性的发生率在1/300 000～1/200 000。对3项队列研究，共484例患者的观察发现，艾滋病患者接种黄热病疫苗以后也能产生中和抗体，与非艾滋病患者比较，抗体滴度要明显偏低，但是接种者并无黄热病病毒疫苗相关的严重副作用。

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