第二篇　病毒病

肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)又称流行性出血热(epidemic hemorrhagic fever，EHF)，是由汉坦病毒属病毒( Hantaviruses)引起的以啮齿类动物为主要传染源的自然疫源性疾病。本病的主要临床特征为发热、出血、低血压休克及肾脏损害。

本病呈世界性流行，目前全世界6大洲78个国家均有汉坦病毒分布。本病最早见于1913年俄罗斯海参崴地区，1931—1932年在黑龙江流域中俄边境的侵华日军和俄国军队中有HFRS发生。据文献报告，在侵驻中国东北的百万日军中，先后有12 000人患HFRS，病死率高达30%。1942年日本陆军军医部将此类疾病统称为“流行性出血热”。1955年在内蒙古大兴安岭林区及陕西秦岭北坡山区暴发HFRS后，本病受到国家和各级医疗防病机构的重视。20世纪80年代以来HFRS流行强度加大，全国年报告病例数逾10万，危害严重，被列为国家重点防治的传染病之一。经过近30年的积极防控，本病在我国的发病率已明显下降，近年年发病数已降至1万左右。

本病既往在我国、日本、朝鲜、韩国和俄罗斯远东地区称为流行性出血热，在欧洲国家称为流行性肾病(epidemicnephropathia)。1982年WHO建议统称为肾综合征出血热，我国学术界于20世纪90年代末建议改称为肾综合征出血热，但政府公文和新闻媒体至今仍沿用流行性出血热这一疾病名称。

汉坦病毒( Hantavirus)为负链RNA病毒。1976年，韩国李镐汪教授等在韩国靠近三八线附近的汉滩河畔捕捉的黑线姬鼠肺中，发现一种能与当地流行性出血热恢复期患者血清发生特异性反应的抗原，其后分离到病毒，并能在未曾感染的黑线姬鼠连续传代，由此定名为汉滩病毒(Hantaan virus)，现已归于布尼亚病毒科(Bunyaviridae)汉坦病毒属。

该属病毒外观为球形或卵圆形，直径为78～240nm(平均约120nm)，表面包有囊膜，内质在电镜下呈颗粒丝状结构(图3-1)。应用电镜和负染技术对纯化的病毒颗粒进行观察，可见病毒表面结构含有无数个栅格样亚单位(图3-2)。病毒基因组为单股负性RNA，含大(L)、中(M)、小(S)三个片段，分别编码RNA聚合酶、两种囊膜糖蛋白(glycoprotein1、2，G1、G2)及核衣壳蛋白(nucleocapsid protein，NP)。不同型别毒株L、M和S片段的碱基数有一些差别，其中汉滩病毒76～118株分别由6533bp、3616bp和1696bp组成。目前已知病毒的中和抗原、血凝抗原和型特异性抗原位点主要存在于G1和G2上，而NP含有病毒的组特异性抗原。

目前汉坦病毒培养最常用的细胞为Vero-E6和CV-7细胞，A549细胞、2BS(人胚肺二倍体细胞)、RL(大白鼠肺原代细胞)、地鼠肾细胞(GHK)、鸡胚成纤维细胞及长爪沙鼠肺、肾细胞等原代或传代细胞。汉坦病毒在培养的细胞中生长较为缓慢且对培养细胞的致病变作用(CPE)较弱，对有些细胞甚至无明显致病变作用。

将病毒接种于1～3日龄小白鼠乳鼠脑内，可引起致死性感染。对汉坦病毒敏感的实验动物还有黑线姬鼠、实验用大白鼠、长爪沙鼠等，这些成年动物感染后均表现为自限性的隐性感染。各类免疫缺陷动物如应用免疫抑制剂处理的金黄地鼠及裸鼠等也已用于本病研究。已报道猕猴及黑猩猩中毒后可有规律地出现短暂的蛋白尿、病毒血症，少数伴有血尿，但是大多数成年灵长类动物对本病毒不易感。

依据病毒抗原反应性和基因结构的不同，本属病毒可分为至少20余种抗原性明显不同的血清型，代表性的型别有汉滩病毒(Hantaan virus，HTNV)，汉城病毒(Seoul virus，SEOV)，普马拉病毒(Puumala virus，PUUV)，希望山病毒(Prospect Hill virus，PHV)，多布拉伐-贝尔格莱德病毒(Dobrava-Belgrade virus，DOBV)，泰国病毒(Thailand virus，THAIV)，索托帕拉亚病毒(Thottapalayam virus，TPMV)及辛诺柏病毒(Sin Nombre virus，SNV)等。每个型的汉坦病毒还可进一步分为不同的亚型。根据国际病毒分类委员会的意见，汉坦病毒基因或基因组的核苷酸组成和排列差异大于25%为不同型，在5%～25%之间为不同亚型，小于5%为同一亚型。各型汉坦病毒之间的同源性(即亲缘关系)也有一定的差别，根据各型病毒基因核苷酸的同源性，利用分子生物学微机软件，可将它们之间的亲缘关系用图形的形式加以表达，即汉坦病毒的种系发生树。上述8个型别的病毒中，SNV对人高度致病，病死率达30%～50%；HTNV和DOBV所致疾病重症较多，病死率为3%～5%，有的疫区高达10%以上；SEOV多致中轻型病例，病死率不足1%；PUUV仅引起轻症患者，而其余3型病毒分布的地区目前尚未有疫情发现。

我国疫区主要流行传播的汉坦病毒为HTNV(血清Ⅰ型)和SEOV(血清Ⅱ型)，近年在某些省区发现了PUUV。HTNV主要引起重型出血热，黑线姬鼠、大林姬鼠为疫区主要的宿主动物；SEOV在我国主要引起轻型出血热，褐家鼠、实验用大白鼠为主要的宿主动物。

由于汉坦病毒基因组由分节段的RNA构成，因此病毒基因片段间存在着重排(reassortment)的可能。基因重排是指一株病毒的M和S片段基因分别来源于两个不同亚型病毒株，也就是说子代病毒在宿主体内发生了基因重排。国内外均有报道发现自然或人工重组的基因重排株，其致病性的变化仍有待阐明。

汉坦病毒为有囊膜病毒，因此使用一般的脂溶剂和消毒剂如氯仿、丙酮、β-丙内酯、乙醚、酸(pH<3.00)、苯酚、甲醛等均很容易将其灭活。此外，加热60℃10分钟、100℃ 1分钟、钴60照射(>10 ⁵ rad)及紫外线(10～15分钟)也可将其灭活。上述灭活方法除强酸、苯酚外均可保留病毒抗原性，但甲醛处理后病毒的血凝活性将明显减弱。

病毒在蔗糖密度梯度离心中的浮密度为1.16～1.17g/ml，在氯化铯中约为1.20～1.21g/ml。

据目前不完全统计，世界上已报道有224种陆栖脊椎动物能自然感染或携带汉坦病毒，中国已检出自然感染或携带汉坦病毒的脊椎动物有74种，包括两栖纲2种、爬行纲2种、鸟纲9种、哺乳纲61种。在以上多种脊椎动物中，啮齿类动物仍为汉坦病毒的主要宿主，如鼠科姬鼠属的黑线姬鼠、大林姬鼠和黄喉姬鼠，家鼠属的褐家鼠和大白鼠，仓鼠科田鼠亚科林平属和欧洲棕背平等(图3-3)。近年研究认为蝙蝠、鼹鼠也是重要的宿主动物。

本病系多途径传播。

通过含病毒动物的尿、粪、呕吐物及血、组织液等经显性或非显性破损的皮肤黏膜侵入机体。

带毒动物的排泄物、分泌物在外界形成气溶胶，经呼吸道吸入感染。

摄入污染的饮水或食物可经消化道感染。

国内研究认为带毒的恙螨和革螨可通过叮咬人体将本病传染给人，但尚未得到国际公认。

近年南美国家报道在一些汉坦病毒肺综合征(HPS)疫区，发病患者家庭成员及参与诊治患者的医护人员可以感染罹患同类疾病，且从续发病例的血液标本中可以扩增出与首发患者型别一致的病毒基因片段，因此确定患者可能是HPS的传染源之一。但是在HFRS疫区目前尚无同类报道。

已报道汉坦病毒可经胎盘自感染的母体传染胎儿(宫内感染)。孕妇感染和母婴传播虽然在人类并不多见，但是确实可致孕妇死亡、胎儿早产、死胎或胎儿畸形。疫区带毒孕鼠的宫内传播对于疫源地的维持可能具有重要意义。

人群对本病普遍易感，发病以男性青壮年为主，可能与接触传染源机会较多有关。隐性感染率一般为1.30%～5.18%，家鼠型疫区人群隐性感染率(5.18%)高于混合型疫区(3.20%)；混合型疫区又高于野鼠型疫区(1.30%)。二次发病者罕见。发病后第3～5日便可从部分患者外周血中检出抗汉坦病毒IgM抗体，第2周达高峰，可持续2～3个月；IgG抗体多于病后第1周末方可检出，高峰在第2～3周，以后滴度逐渐下降，部分人可保持终生。

本病为世界性分布，主要流行于亚欧大陆(图3-4)。我国为疫情最严重的国家，其次为独联体国家、其他欧洲国家和朝鲜半岛，非洲和美洲仅有少数病例报告。近年已发现世界五大洲78个国家和地区自然栖息的鼠类携带汉坦病毒，当地人群体内有出血热抗体存在，表明本病疫源地的分布远比疫区广泛。目前全国34个省(自治区、直辖市)中除青海省和西藏自治区外，其余32个省(自治区、直辖市)均有HFRS的疫源地或疫区存在，其中陕西、黑龙江、吉林、辽宁、山东、河北、湖南等省近年的年发病数占全国发病总数的80%以上。据不完全统计，截至2010年年末，全世界累计报告病例达1 893 555例。中国报告的病例数已达1 585 942例，占全球总病例数的83.75%，累计死亡近5万人。

我国自2005年以来，报告HFRS病例数逐年减少，至“十一五”末年发病数已降至1万左右。近年欧洲部分国家HFRS的流行日渐严重，如芬兰2008年报告病例数达3259例，且近10年已有4年年发病数超2000例，德国2007年报告发病数1678例。俄罗斯1978—1995年间平均年发病3145例，而自1995年以来每年发数均在7000～9000例，其中2000—2009年10年间发病数明显增长，仅俄罗斯的83个行政区中的58个累计报告HFRS病例就达74 890例，平均年发病率达到5.2/10万人。进入21世纪以来，HFRS已居俄罗斯所有自然疫源性疾病发病数的首位，约占上述疾病总数的33.5%。

本病好发于我国海拔500米以下的平原和丘陵地区，疫区主要分布于丰水带、多水带和过渡带的农业区(如山东、陕西、湖北、湖南、浙江、江苏、江西及安徽等省)及东北林区(如黑龙江省)，这些地区耐湿性较强的黑线姬鼠、大林姬鼠和褐家鼠等是本病景观区域中繁盛的动物群、优势种和常见种，亦是本病疫区和疫源地的主要宿主动物和传染源。

本病多呈高度散发，共同生活的家庭成员很少同时发病。近年国内的流行类型主要有3种：①姬鼠型(乡村型、重型、野鼠型)：主要分布于农作物区、垦区和林区，散发为主，局部地区还可呈点状暴发；流行季节为秋末和冬季，有些地区5～6月间有一次发病小高峰，呈双峰型；②家鼠型(城市型、轻型、褐家鼠型)：主要分布在城镇和市郊居民区及近郊村镇，暴发为主，也有点状散发；流行季节主要为3～6月份；③混合型：同一疫区上述两型并存，具备两型的特点，一年有两次发病高峰(3～6月、10月～次年1月)。

汉坦病毒经各种途径侵入人体后，可在一些特定的细胞如血管内皮细胞、单核吞噬细胞中大量增殖，目前认为汉坦病毒的细胞嗜性可能与上述细胞包括血小板和血管内皮细胞表面的特定病毒受体有关。近年的研究已表明在汉坦病毒与内皮细胞相互作用中，细胞整合素(integrin)受体起到了关键性作用。整合素是分布于多种动物细胞表面的一类黏附分子，由跨膜糖蛋白α和β亚单位组成。依据β亚单位的不同可将整合素分为不同的亚群。非致病性汉坦病毒通过细胞膜上β1整合素感染细胞，而致病性汉坦病毒通过细胞膜上β3整合素感染细胞。β3整合素不仅是致病性汉坦病毒感染的主要受体，而且还参与维持血管屏障功能。此外，汉坦病毒感染可能还存在其他的细胞受体或协同受体。

感染机体发病与否及发病轻重与侵入病毒的数量、型别和毒力及人体的免疫应答状况包括HLA型别等遗传背景密切相关。本病的发病机制目前多认为可能与病毒直接作用和免疫损伤有关，且越来越多的证据支持“汉坦病毒致病是免疫介导的病理反应”这一观点。

临床诊治中早已注意到，本病各主要临床病征如微血管损伤、血小板减少及肾脏损害等在发病早期(3病日前)甚至在发病时即已出现，且主要临床表现如微血管损伤、血小板减少、血尿素氮升高、尿蛋白及少尿等现象的出现以及达高峰和消失时间等大多一致；绝大多数患者(89.2%)早期定度与最终分型相符，提示HFRS发病机制的特点为“原发性损伤”。此外多数病例起病早期临床病理表现已很明显，但免疫测定尚无明显异常。病理研究也已证明，一些患者新鲜活检标本及急性期死亡患者的尸检标本可检出病毒抗原或核酸，同时伴有相应部位不同程度的病理改变如组织变性、坏死、出血等，且病毒抗原分布多的部位病理损伤也重。体外培养也已观察到，某些汉坦病毒毒株对常用传代细胞有致细胞病变效应。以上均表明，汉坦病毒的直接致病变作用可能是机体发病的始动环节或重要因素。

近年的研究大多认为，免疫因素在本病的发病中具有相当重要的作用。提出免疫发病学说的学者认为：①HFRS好发于中青年人，且临床中青年患者危重型较多，这固然可能与中青年接触病原因子的机会多，感染机会可能较大有关，但也说明免疫应答的强弱与发病轻重有密切关系，即免疫致病可能在HFRS发病中具有重要的地位；②动物实验业已证明，缺乏免疫力的裸鼠无论年龄长幼，均对汉坦病毒易感，导致致死性感染；而幼龄小鼠(7日龄大小)病死率反而高于新生乳小鼠(≤24小时)，表明免疫缺陷和免疫病理损害在HFRS发病过程中起重要作用；③临床观察到的与Ⅰ型和Ⅲ型变态反应有关的免疫检测指标的消长，均与临床病情发展、病期的演进等密切相关，二者之间似有必然联系。

近年随着免疫学检测技术的发展，已观察到汉坦病毒的感染可引发人体强烈而迅速的免疫应答和炎症反应，通常自发热期末即出现明显的免疫异常，主要表现为体液免疫反应亢进、补体激活、特异性细胞免疫增强及免疫调控功能异常和紊乱。

固有免疫(innate immunity)即天然免疫，是机体抵御病原体感染的第一道防线。固有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体，而是以其胞膜表面的模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)直接识别表达于多种病原体表面的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)而活化。

近年研究表明，汉坦病毒感染人体以后，NK细胞能够发生活化、增殖且能够较长时间维持增殖状态。同时，汉滩病毒(HTNV)可以在体外感染不同来源的树突状细胞(DC)，包括单核细胞来源的不成熟和成熟DC、外周血中的DC、CD34 ⁺祖细胞来源的DC。HTNV感染后能向不成熟DC传递强烈的成熟刺激信号，使其表型和功能发生变化，上调MHCⅠ类和Ⅱ类分子、共刺激分子、黏附分子的表达，HTNV感染还能下调与DC内摄抗原作用相关的DCSIGN分子，使DC摄取抗原的能力下降，使之与成熟的DC具有相似的特征。然而，汉坦病毒感染DC并未引发明显的细胞病变，故DC的直接感染可能是诱导初始T细胞对汉坦病毒应答过程中最为重要的抗原提呈途径。HTNV感染的DC还能诱导促炎因子(包括TNF-α及IFN-α等)的释放。汉坦病毒感染的DC可能通过以下几条途径发挥致病作用：①感染不成熟DC对于病毒向全身多个组织器官播散起了重要作用；②在二级淋巴组织，汉坦病毒感染所诱导成熟的DC可以有效地刺激T细胞，这些被激活的T细胞可以经由血流到达被感染的器官。在迁移过程中，CD8 ⁺效应性T淋巴细胞可以牢固地结合并杀伤由于汉坦病毒感染而上调表达了ICAM-1和MHCⅠ类分子的内皮细胞；③HTNV感染的DC所释放的促炎因子TNF-α、IFN-α等可增强汉坦病毒诱导的血管内皮细胞渗漏，破坏内皮细胞屏障，导致血浆渗漏综合征的发生。

除了上述参与固有免疫应答的细胞外，研究结果提示许多固有免疫分子也参与了汉坦病毒的感染致病过程。已发现汉坦病毒的结构成分可以活化细胞膜上的 Toll样受体(TLRs)，通过TLRs信号转导通路，导致细胞因子或趋化因子基因的转录、表达和表达产物的分泌，引起抗病毒免疫应答。

本病病程中细胞免疫功能有明显改变，其显著特点是异型淋巴细胞(其本质是活化增殖的免疫活性细胞如淋巴母细胞)在病程早期即大量出现，研究还发现发病早期免疫细胞活化抗原的表达增强，细胞毒T细胞(CTL)数量增多，功能增强，CD4 ⁺/CD8 ⁺比值下降或倒置，一些细胞因子如Th1类细胞因子IFN-γ和IL-12，炎症因子TNF-α、IL-6、IL-8及PGE ₂等的释放增加，活性增高，而Th2类细胞因子中仅IL-10等有高水平表达，说明细胞免疫在本病的发病中也起到重要作用。

抗病毒免疫研究证明，CD8 ⁺CTL在免疫防护和清除感染病毒中起重要作用。CTL仅能识别表达于抗原递呈细胞表面并与主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类分子结合的病毒多肽抗原即抗原表位，这种特异性识别的基础是T细胞受体(TCR)与MHC-肽复合物的相互作用。HFRS患者的细胞免疫应答也不例外，已鉴定出某些与汉坦病毒特异性CTL的TCR结合的T细胞抗原表位，且这种CTL应答具有明显的HLA遗传限制性，这可能是不同患者感染发病后病情轻重差异的重要原因。活化CTL识别病毒感染的靶细胞后，可通过新生成的穿孔素、颗粒酶等溶解、杀伤和破坏靶细胞，发挥其效应功能，达到防护感染、清除病毒的目的。

近年研究还发现，调节性T细胞(regulatory Tcells，Treg)可以通过抑制促炎因子和效应T细胞的活性，促成汉坦病毒在储存动物宿主中的持续感染。但是与健康人相比，在呈急性发病过程的HFRS患者，其外周血Treg的数量则显著减少，抑制CD4 ⁺效应T细胞的能力未被削弱。同时，发现Treg的比例与血小板数呈正相关，与血液尿素氮、血清肌酸酐、血清天门冬氨酸转氨酶呈负相关。

汉坦病毒感染机体，除诱导细胞免疫外，还存在错综复杂的体液免疫应答。B淋巴细胞受抗原刺激后，可产生不同的抗原特异性抗体，发挥体液免疫效应。

早年研究表明，发病后患者的微血管普遍扩张，血浆渗出，组织水肿，血清组织胺和IgE水平升高，肥大细胞脱颗粒试验阳性等，提示Ⅰ型变态反应参与早期发病过程，而特异性IgM和IgG抗体在本病早期即已形成，且迅速增加，与病毒及其抗原形成大量的免疫复合物，后者广泛沉积于微血管壁、肾小球基底膜和肾小管，并附着于红细胞和血小板表面，激活补体，引起血管、肾脏和血小板损伤，从而导致血浆渗出、出血、休克和肾衰竭，红血球聚集、血液黏滞度增加，进而引发DIC等一系列中间病理环节。此外患者体内尚可检出抗肾小球基底膜抗体等，故认为Ⅱ型变态反应可能也参与发病。

近年研究发现，汉坦病毒感染人后通常诱导高水平的病毒特异性IgM，在临床症状开始时即可检测到，7～11病日后达到高峰。已知被感染机体可以产生针对病毒3种结构蛋白(NP、G1、G2)的IgM抗体。汉坦病毒感染后特异性IgG抗体应答依其亚类有所不同，其中PUUV和SNV感染者早期均以IgG1应答为主，且随疾病的进展而增强；但两种病毒感染后血清IgG2水平并无明显变化。在HFRS和HPS患者，已观察到了IgG3的显著增加，恢复期达到高峰。但仅有极少数HFRS患者形成IgG4应答，在HPS患者未检出IgG4的明显变化。已报道在急性期及恢复早期的血清可检测高水平的抗-PUUV IgA抗体，像IgM抗体一样，IgA抗体也是感染早期的标志。与其他病毒性疾病，如流感病毒、巨细胞病毒和EB病毒相比，汉坦病毒感染可显著增加血清IgE的水平。总IgE及汉坦病毒特异性IgE水平在疾病的急性期最高，病后6个月内逐渐下降。有学者报告尽管病毒特异性IgE水平在许多病毒感染(如麻疹病毒、HIV及呼吸道合胞病毒)中与疾病的严重性呈正相关，但在PUUV感染者未发现其与任何临床参数相关。

本病的基本病理改变为全身小血管和毛细血管的广泛损害，血管内皮细胞呈节段性肿胀变性、疏松甚至管壁发生纤维蛋白样坏死和破裂崩解，造成管腔高度扩张、充血淤血，管腔内可见血栓形成，管壁脆性增加，通透性增高，引起血浆大量渗出、出血及各组织器官的充血、出血、变性甚至坏死。上述病变在肾脏、脑垂体前叶、肾上腺皮质、右心房内膜下和皮肤黏膜等处尤为显著。严重的渗出和水肿，各脏器和体腔都有不同程度的水肿和积液，以后腹膜、肺及其他组织疏松部最严重；少尿期可并发肺水肿和脑水肿。炎性细胞浸润以淋巴细胞、单核细胞和浆细胞为主，但不明显。

肾脏肿大，肾周围脂肪囊水肿，肾包膜紧张，偶可见肾破裂。肾皮质苍白、水肿，髓质极度充血及出血，皮髓质交界处尤为显著。镜下见肾小球病变轻微，肾小管病变严重。肾小球结构基本正常，部分肾小球肥大，系膜细胞增生，部分足突细胞融合、空泡化。肾小球血管丛充血，基底膜增厚，毛细血管袢呈节段性增厚，袢内微血栓形成等，可呈慢性肾小球肾炎或IgA肾病样改变。肾小管上皮细胞变性坏死十分突出，管腔内可见各种脱落细胞及管型。肾小管、集合管管腔狭窄、受压和阻塞，且见肾小管、集合管上皮细胞增生活跃。肾间质极度充血、出血、水肿及炎细胞浸润。肾盂、肾盏黏膜可见点片状出血，并延及输尿管和膀胱。感染30病日以上的患者或重病例可有慢性肾间质纤维化，肾小球上皮细胞增生等改变。有人通过连续CT观察肾血流动力学改变，6周后可出现肾瘢痕，是长期肾血管收缩的结果。

右心房内膜下大片出血为本病特征性病变之一，重症可延及全心脏各层，心肌纤维可有不同程度变性，横纹消失或断裂，间质炎细胞浸润等。

脑组织多呈明显水肿及出血，大脑皮层、海马回、基底节等部位脑组织可见灶状及片状变性、坏死等改变。胶质细胞增生，其周围间隙扩大，有炎细胞浸润。下丘脑变性显著，脑垂体水肿、出血，甚至坏死，少数有血栓形成，以垂体前叶为著，也是本病的特殊病理变化之一。

肝、脾、肾上腺、胸腺、胰腺及胃肠等脏器均有不同程度的充血、出血或灶性坏死，其病变程度不如上述器官明显或恒定。肺脏主要为肺间质的水肿、出血，肺实变，肺泡壁增厚，肺泡内充满水肿液，支气管与气管腔内可有大量血性泡沫状水肿液。由于病毒的作用和免疫病理损伤造成全身小血管和毛细血管的广泛损伤，引起血管活性物质和炎性介质的释放，导致一系列的病理生理过程。

病程早期与退热前后常发生低血压休克，主要由于血管壁损伤，通透性增加，血浆大量渗出、血容量骤减所致，故有“感染中毒性失血浆性低血容量性休克”之称。

DIC也是促发休克的重要原因。本病患者多不同程度发生DIC，由于血管损伤及各种致病因子的作用，使凝血系统被激活，引起微血管内广泛纤维蛋白沉积及血小板凝集，形成弥散的微血栓，血栓形成中大量凝血因子消耗，纤溶系统激活引起严重出血，并由于微血栓的栓塞继发内脏损害及功能障碍等综合征。DIC引起的病理生理学变化及主要临床特点是低血压休克、出血及栓塞症状。

汉坦病毒可以直接造成心肌损伤，此外病程中心肌缺血、酸中毒及神经体液的调节失衡等均可造成心肌收缩力下降，心输出量减低，加重低血压休克。

本病出血的原因比较复杂，依不同病期而异，且往往是多因素参与。发热期出血是由于血管壁受损和血小板减少所致，后者可能与修补血管壁的消耗和骨髓巨核细胞成熟障碍有关。休克以后的出血加重，主要由于DIC导致的内脏微血栓形成，消耗性凝血障碍和继发性纤溶亢进等。少尿期尿毒症对凝血功能和血小板的影响以及自体分流等也是出血的重要原因。病程急性期血中肝素类物质增加可进一步加重上述诸因素所致的出血。

小血管包括小动脉、小静脉和毛细血管。HFRS基本的病理改变是患者全身微小血管的弥漫性损害，近年研究表明，位于血管内皮细胞和血小板表面的汉坦病毒受体整合素对于维持毛细血管的完整性以及血小板参与血管壁的修复等十分重要；此外抗原抗体复合物对血管壁的沉积以及低血压休克和酸中毒对血管内皮细胞的影响均有可能造成血管壁的病变，而导致皮肤黏膜出血和腔道出血。

HFRS病程中普遍存在血小板数量减少，而且残存的血小板功能也有明显障碍。其原因可能为：①生成减少：汉坦病毒可直接损伤骨髓巨核细胞，使血小板成熟障碍；②消耗增多：由于大量的血小板在修补血管内皮中被消耗，导致供不应求；③破坏增加：免疫复合物沉积于血小板表面，激活补体，使血小板破坏增加；④功能障碍：可能与汉坦病毒经血小板表面的病毒受体直接侵害血小板有关，循环免疫复合物(circulating immune complex，CIC)沉积使血小板的破坏增加以及尿毒症时胍类及酚类物质抑制血小板第3因子的释放等也是血小板功能障碍的重要因素。

本病病程5～7病日时约有50%的患者可发生DIC，主要是病毒及免疫复合物损伤血管内皮细胞，导致血管壁基底膜胶原的暴露和广泛组织细胞坏死，释放组织凝血酶，分别激活血浆Ⅻ因子和Ⅶ因子，各自启动内源性与外源性凝血系统所致。加上血液浓缩、血流缓慢、代谢性酸中毒以及脂质过氧化损伤，花生四烯酸代谢产物释放炎性介质(如TXA ₂增加，可使PGF1α/TXB ₂比例下降)，均可加重血管内皮和胃肠黏膜的损伤，促进DIC形成，广泛微血管栓塞、凝血因子大量消耗而出血。DIC后期继发性纤维蛋白溶解亢进，以及血中类肝素物质增多，均可加重出血。

本病急性肾衰竭主要是因为有效循环血量减少、肾血流量不足，导致肾小球滤过率下降所致。水钠潴留、肾素-血管紧张素增加、肾小球微血栓形成和抗原抗体复合物引起的基底膜损伤也是肾小球滤过率下降的重要原因。肾小管的变性坏死、肾间质出血、水肿的压迫和肾小管管腔被肾脱落细胞和蛋白凝块阻塞等可进一步加重少尿。

本病潜伏期4～46日，一般为7～14日。典型病例起病急骤，无明显前驱症状。约有10%～20%的患者起病较缓慢，表现为消化道功能失调如食欲减退、恶心呕吐、腹痛和腹泻以及上呼吸道卡他症状。

HFRS的典型临床表现是发热、出血和急性肾损伤三类主要症状及发热、低血压休克、少尿、多尿和恢复期五期经过。非典型和轻症患者临床表现差异较大，可无低血压休克、出血或肾脏损害，五期经过可不明显。重症患者五期中前二三期可以重叠。少数暴发型患者发热期明显缩短，并迅即出现休克和急性肾衰竭。

起病急，主要表现为感染中毒症状、毛细血管和小血管中毒症及肾脏损伤的症状体征。

典型病例有畏寒、寒战、高热，体温在38～40℃之间，热型以弛张热、稽留热和不规则热为多，一般持续4～7日。通常热度越高病情越重，发生低血压休克和少尿的机会越多。部分患者伴头痛、腰痛、眼眶痛(三痛)及全身四肢关节酸痛。头痛以两颞部和前额部为主，重者或为全头痛，性质以胀痛为主。腰痛轻者仅感两侧肾区胀痛及肾区叩击痛，重者剧痛不敢平卧和翻身，局部拒按。如在低血压休克期或少尿期突发剧烈腰痛应警惕是否并发肾破裂。眼眶痛以眼眶胀痛为主，眼球活动时尤甚。

大多数患者均有明显的消化道症状，表现为食欲减退，重者有恶心、呕吐、呃逆等消化道症状。部分患者有腹痛、腹泻，腹痛剧烈者可出现腹肌紧张、腹部压痛和反跳痛，易误诊为外科急腹症。腹泻易误诊为急性肠炎和细菌性痢疾。少数患者尚可出现兴奋、谵妄、烦躁不安和嗜睡等神经精神症状，极少数重危患者可出现抽搐、昏迷及脑膜刺激征。

于第2～3病日，半数患者眼球结膜及颜面部、颈部和上胸部皮肤出现显著的充血潮红(三红)，似酒醉貌。黏膜出血多见于软腭、悬雍垂及咽后壁，表现为网状、点状或出血斑，但扁桃体不肿大。眼球结膜也可见点状或斑片状出血。皮肤出血好发于双侧腋下及前胸和肩背部，多为出血点或搔抓样、条索样出血斑点。患者早期束臂试验也可呈阳性。重症患者有鼻出血、咯血、呕血、便血及血尿等。

水肿多见于眼球结膜，为本病早期特有的表现。轻者眼球转动或检查者用手挤压上、下眼睑时可见球结膜出现涟漪状波纹或皱褶，中度水肿球结膜呈水疱状，明显突出于角膜平面，重度水肿是指隆起的球结膜呈胶冻样或鲜荔枝肉样，突出于眼裂平面。中、重度球结膜水肿常伴有眼睑和颜面部水肿，甚至出现渗出性腹水、渗出性胸水和心包积液。球结膜水肿不仅具有重要的诊断意义，而且提示毛细血管和小血管损伤严重，血浆明显渗出，发生低血压休克的可能性较大。

发热期的肾脏损害第2～4病日即可出现，表现为蛋白尿、血尿和少尿倾向。早期蛋白尿为“+～++”，至低血压休克期前可达“+++～++++”。重症患者尿中可排出膜状物，镜检可出现透明管型、颗粒管型或蜡样管型。

部分患者尤其是家鼠型HFRS疫区的患者，可有黄疸、肝脾肿大和肝功能异常，

发热期一般持续4～6日，超过10日者少见。临床病情轻重与此期的体温高低呈正比，即体温越高，热程越长，病情越重。个别暴发型患者发热期可短于3日。

发热4～6病日后，体温徐退或骤退，但其他症状反而加重，部分患者出现低血压或休克。持续时间数小时至数日不等。低血压休克主要表现为：

根据血压和脉压差水平分为低血压倾向、低血压和休克，其动脉收缩压分别≤13.3kPa(100mmHg)、≤12.0kPa(90mmHg)和≤9.3kPa(70mmHg)；脉压差分别≤4.0kPa(30mmHg)、≤3.5kPa(26mmHg)和≤2.7kPa(20mmHg)。心率增快，脉搏细速或扪不清，浅表静脉塌陷，伴呼吸浅快。

初为烦躁不安，辗转床褥，继之可出现谵妄、嗜睡、昏睡、昏迷。

所谓“难治性休克”是指：①血压降至测不出，或脉搏扪不清；②末梢循环严重衰竭，表现为肢端厥冷、发绀；③经扩容及一般抗休克治疗，休克不能逆转；④伴有重要脏器如心、脑、肾、肝等功能严重障碍，甚至衰竭。难治性休克预后笃危，是近年本病死亡的主要原因之一。

此期患者的渗出体征特别突出，出血倾向也十分明显，常合并DIC和纤维蛋白溶解亢进。低血压休克期多不超过24小时，短则十几分钟，长则72小时以上。一般认为休克出现越早，持续时间越长，病情越重。

少尿期为本病的极期，与低血压休克期常无明显界限，两期也可重叠发生或完全缺失。轻、中型患者常无低血压休克期而直接由发热期进入少尿期。本期一般出现于第5～8病日，持续时间约3～5日，长者可达2周以上。主要表现为：

少尿或无尿为本病急性肾衰竭最突出的表现。按照1997年卫生部颁布的“全国流行性出血热防治方案”，24小时尿量在500～1000ml为少尿倾向，少于500ml为少尿，少于50ml为无尿。近年倾向于按照肾脏病学界的定义，以24小时尿量少于400ml为少尿，少于100ml为无尿。

急性肾衰竭常伴发不同程度的尿毒症、酸中毒、水中毒和水电解质平衡失调。临床可见厌食、恶心、呕吐、腹胀、口干舌燥，常出现顽固性呃逆，查体可见面部和下肢水肿，部分患者可伴肺水肿、胸水和腹水。此外血尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)多明显升高。根据尿量、尿常规化验、BUN和Cr异常的程度，将HFRS急性肾衰竭分为3度：①轻度肾衰竭：尿蛋白在“++”以上，常规镜检有少量红细胞、白细胞及管型；24小时尿量少于 1000ml，BUN< 14.28mmol/L，Cr为176.8～353.6μmol/L；②中度肾衰竭：尿蛋白“++～+++”，可见肉眼血尿，镜检有颗粒管型，24小时尿量少于400ml，BUN为14.28～28.56mmol/L，Cr为353.6～707.22μmol/L；③重度肾衰竭：尿蛋白“+++～++++”，可见肉眼血尿和膜状物，镜下可见各种管型。24小时尿量少于100ml，BUN>28.55mmol/L；Cr>707.22μmol/L。

2004年由国际肾脏病和重症医学专家组成的专家组达成了广泛共识：建议使用急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)替代急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)，并尝试建立了根据危害性及病变程度的急性肾衰分层诊断(RIFLE)量化标准(表3-1)，可供本病ARF/AKI定度参考。

为代谢性脑病之一，可能系尿毒症毒素对大脑功能的影响，以及脑组织水肿、出血等器质性损害所致。多见于BUN>50mmol/L或Cr>1500μmol/L的肾衰竭患者，但不同患者对高氮质血症的耐受不同，出现肾性脑病时的血BUN和Cr水平也明显不同。临床表现有头昏、头痛、嗜睡、烦躁、谵妄以致抽搐、昏迷。重者可出现锥体束征、踝阵挛和扑翼样震颤等体征。

虽然进入少尿期几日后外周血血小板计数多明显回升甚至超过健康水平，但皮肤、黏膜出血在本期往往加重，常伴有呕血、咯血、便血和血尿。少尿期持续超过1周的患者多有轻重不等的贫血和高血压。

高血容量综合征在本病患者出现率较高，可能与发热末期和低血压休克期外渗于组织间隙和浆膜腔内的液体大量回收进血管内有关，休克期扩容液体过多的患者更易出现高血容量。临床可见此类患者面容胀满、体表静脉充盈怒张、脉洪大、血压增高、脉压差增大、心音亢进及血液稀释，严重者易合并心衰、肺水肿及脑水肿。

相对于其他内外科疾病所致的急性肾衰竭，本病少尿期急性肾衰竭时较少合并代谢性酸中毒。酸中毒刺激呼吸中枢可使呼吸深大，重者呈Kussmaul呼吸，以排出较多的二氧化碳。酸中毒可使心肌收缩力下降，加重高血钾，诱发DIC。低血钠和高血钾在本期也较为常见，但前者多为稀释性低钠，高血钾多不超过6.5mmol/L，二者可有相应的临床、生化和心电图表现，应注意监测。

低血压休克期处置不当(如扩容液量过多)或少尿无尿持续超过1周以上易合并各种严重的并发症如大出血、严重感染、肺水肿和脑水肿、急性呼吸窘迫综合征和呼吸衰竭等(具体详后)。

由于肾小管回吸收功能的恢复迟于肾小球滤过功能的修复，少尿期后尿量逐渐增多进入多尿期。24小时尿量多于400ml(或者500ml)～2000ml这一增尿阶段也称为少尿期移行阶段。每日尿量超过3000ml为多尿，但尿量增至每日2000ml即开始进入多尿期。少数患者24小时尿量可达5000～10 000ml。本期多出现于第9～14病日，大多持续1～2周，少数可长达数月之久。轻症患者可无低血压休克和少尿期而直接进入多尿期，也有极少数患者特别是家鼠型患者可无多尿期。

尿量增多的方式不同，临床意义也不同。一是骤增型，24小时尿量突然增至1500m l以上，对利尿剂反应好，多为轻型经过，预后良好；二是渐增型，尿量逐渐增加，平均每日增加200～500ml，此类型式临床较为常见，预后较好；三是停滞型，24小时尿量增加至500～1000ml左右不再增加，有时需用利尿剂诱导才有少量增加，此种情况提示肾功能损害较重，应警惕发生慢性肾衰竭或非少尿型肾衰竭。

少数患者此期可出现尿频、尿急和尿痛等尿路刺激症状，称为肾盂肾炎型(或尿路感染型)肾衰竭，可能是尿中膜状物等有形成分及其毒性物质刺激或伴尿路感染所致。

少尿期的各种临床表现在多尿早期仍可延续，特别是营养失衡、电解质紊乱、氮质血症、严重感染和出血等。大量排尿如不及时补充水和电解质极易发生脱水、低血钾和低血钠，甚至发生二次休克(失水性休克)而导致继发性肾衰竭，重者可危及患者生命。因此多尿期特别是重危患者的多尿期，监护和治疗仍需加强。

多数患者病后第3～4周开始恢复。一般以尿量减至每日2000ml且BUN和Cr降至正常为进入恢复期的标志。此期肾脏的尿浓缩稀释功能渐好转，精神、食欲和体力亦逐渐恢复。但少数重症患者恢复时间较长，需1～3月或更久，患者仍感衰竭、无力、头晕、头痛、食欲缺乏、腰痛、持续多尿及夜尿增多等，检查可见轻、中度蛋白尿，排低比重尿，高血压及轻、中度贫血。个别患者可演化为慢性肾衰竭。

家鼠型出血热临床表现较轻，发热期较短，腰痛、眼眶痛及球结膜水肿多不明显，低血压休克及肾脏损害轻或无，因此五期经过多不全，同时并发症少，病死率多在1%以下。

小儿出血热起病多急剧，热型不规则，热度较高。但全身中毒症状轻，可出现脑膜刺激症状；消化道症状明显；缺乏典型的“三红”，头痛、腹痛为主，较少发生严重出血和低血压休克，肾脏损害轻，病死率低。

老年出血热临床表现不典型，中、低热多，少数患者无明显发热。低血压休克出现早，发生率高。肾脏损害多严重，少尿及尿闭发生率高。常合并消化道大出血、脑出血、肺水肿、肺部感染和中枢神经系统并发症。重型及危重型病例多，病死率高。

20世纪90年代以来，随着各疫区医疗单位临床经验的积累、血液透析术的普及和治疗技术的提高，HFRS的病死率已显著降低。目前除个别危重型患者外，中重型患者多能顺利度过低血压休克期、少尿期和多尿期，临床救治的难点和重点已主要转向各种严重并发症的诊治，其中腔道大出血、颅内出血、心衰、肺水肿、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)和继发感染是本病病程中常见的并发症。胃肠道大出血可导致休克危及生命；呼吸道大出血可产生循环呼吸骤停；颅内出血可引起抽搐、昏迷、心衰、肺水肿和ARDS，多发生于休克期和少尿期高血容量阶段，预后不佳。少尿期和多尿早期易并发肺炎、尿路感染、败血症等，常加重病情，造成死亡。

本病的继发感染可发生于病程各期，但以少尿期和多尿期最为常见。感染部位以肺部为主，约占70%以上；其次为尿路感染、腹腔感染、皮肤软组织感染、深部脓肿和败血症等。感染病原菌多为金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、变形杆菌、铜绿假单胞杆菌或其他革兰阴性杆菌，真菌感染也比较多见。

继发感染的临床表现主要为：①发热期高热稽留10日以上或少尿、多尿期出现原因不明体温升高，均应考虑继发感染。②出现系统症状如咳嗽频繁、痰量增多、呼吸急促并肺部异常体征应考虑患有肺炎、肺脓肿等。排尿时尿道有烧灼感，出现尿频、尿急、尿痛，尿道有脓性分泌物排出，尿检有脓细胞、白细胞等异常成分，特别是曾行导尿或保留导尿的患者应考虑有尿道炎、膀胱炎、急性肾盂肾炎等泌尿系感染。出现原因不明的腹痛、腹胀、腹肌紧张、局部压痛或反跳痛，或伴有黄疸，有腹膜透析史者出现析出液混浊或有絮状物者应考虑有腹膜炎或脓肿等腹腔感染。③长期卧床的患者在褥疮、伤口或注射部位及会阴肛周及邻近皮肤软组织，出现红、肿、热、痛、脓性渗出物或静脉炎者，应考虑皮肤软组织感染或脓肿形成。④剧烈寒战、弛张高热、皮疹、关节疼痛、肝脾肿大、中毒性心肌炎或存在局部化脓灶，发生感染性休克或二次肾衰竭等均应考虑并发败血症的可能。⑤长期应用广谱抗生素及肾上腺皮质激素的患者应注意是否合并鹅口疮、真菌性肠炎或呼吸道感染。

肺损害是本病最常见的并发症之一，其总的发生率约为60%左右，病死率为10.3%～18.8%。常见的肺部并发症有原发性肺水肿、尿毒症肺、ARDS、继发性肺感染、心源性肺水肿和弥漫性肺泡出血。

原发性肺水肿多见于发热期与低血压期，与全身血管损害渗出时间相一致，热程与普通HFRS患者相近。病情较轻者多无临床症状，仅在胸部X检查时发现，或可出现咳嗽，自觉胸闷气短，重者可有呼吸困难。肺部叩诊可呈浊音，听诊呼吸音减低或闻及湿啰音。胸部X线主要表现为：①肺充血：肺纹理增多、增粗模糊，肺门影增大。②间质肺水肿：肺门影增大，肺纹理增多、增粗模糊。肺野透明度减低，出现支气管周围袖套征，有时可见间隔线。③肺泡水肿：两肺野出现斑片状阴影，呈局限型、弥漫型和蝶样中央分布，肺野透明度降低。④胸膜反应：表现为单侧或双侧胸腔积液，多为少至中量，偶见大量。⑤混合型：同时具备上述2种或2种以上表现。原发性肺水肿多在3～6日消失。

尿毒症肺又名尿毒症间质性肺炎、尿毒症肺水肿，占本病肺部并发症的28%左右，常发生于少尿末期和多尿初期。多数患者无症状，约17%的病例表现咳嗽或胸闷气短，严重者出现不同程度呼吸困难。患者体温和外周血白细胞分类正常，血红蛋白无急剧下降，肺部呼吸音可降低或闻及湿啰音。胸部X线片可见肺充血型、肺间质水肿型、肺泡水肿型、胸膜反应型或混合型，同时可伴心影增大。诊断应排除心源性肺水肿。本症的转归大多良好，进入多尿期后病变逐渐自行消散，持续时间3～15日，多为6～8日。

本病并发ARDS占全部肺部并发症的9%。多见于低血压期或血压稳定后1～2日。1992年欧美等国提出急性肺损伤(ALI)的新概念，将重度ALI定义为ARDS。ARDS的诊断目前尚无特异性方法，仍根据症状、体征、胸部X线和血气检查结果进行诊断。凡HFRS患者在低血压期或血压稳定后，呼吸急促，氧合指数(PaO ₂/FiO ₂)≤40kPa(即≤300mmHg，不管是否使用呼气末正压呼吸)；正位X线胸片显示双肺均有斑片状渗出；肺动脉楔压(PAWP)≤2.4kPa，或无左心房压力增高的证据，可诊为ALI。ARDS的诊断除氧合指数≤26.7kPa外，其余与ALI相同。ARDS的诊断需与另一常见并发症心衰肺水肿进行鉴别：①ARDS多出现于低血压休克期和少尿初期，心衰肺水肿则多见于少尿期并发高血容量时；②ARDS呼吸困难时，患者能平卧，心衰肺水肿患者不能平卧；③ARDS患者有时咳血痰或血水样痰，心衰肺水肿为白色或血性泡沫痰；④ARDS患者肺部可闻及管状呼吸音，湿啰音少，呈散在分布，心衰肺水肿患者湿啰音集中在两肺下部，且呼气时间延长；⑤心衰肺水肿患者临床表现与胸部X线片相符，而ARDS则临床表现明显，而胸片无明显阴影。

继发性肺部感染约占HFRS肺部并发症的10%。肺部感染多为院内感染，主要见于重型及危重型患者的少尿期和多尿期。肺部感染常与其他类型肺并发症重叠，诊断有一定难度。应密切观察患者的体温、咳痰情况和外周血象的变化。急性期患者病程中如出现热程延长或体温复升，肺部叩诊浊音或闻有湿啰音，胸部X线检查显示新生或进展的浸润、实变或胸膜渗出，外周血白细胞总数及中性粒细胞比率增高，且具备下列条件之一才可诊为肺部感染：①出现新的脓痰或痰液性状有变化；②自血中培养出病原体；③自痰液、气管抽吸物、刷检或活检标本中分离出病原体。肺部感染的病原菌在院外感染以肺炎双球菌为主，院内感染以克雷伯肺炎杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌及金黄色葡萄球菌多见，近年真菌感染也逐渐增多。

心源性肺水肿主要见于少尿期，也可出现于低血压休克期及多尿期。早期患者自觉胸闷、胸部紧迫感，情绪紧张，有时烦躁不安、气急、呼吸困难，取坐位时好转。检查可发现血压升高，颈静脉充盈，心音亢进，肺部呼吸音粗糙，呼吸音延长，水泡音少见。中期呼吸困难加重，喘憋明显，不能平卧，患者烦躁紧张，头部多汗，口唇发绀，双肺闻及散在干湿啰音，咳嗽加重，有少量泡沫痰。晚期发绀严重，呈喘鸣呼吸，由口鼻咯出粉红色泡沫痰，患者意识障碍，心率加快>120次/分，血压下降，最终因呼吸衰竭死亡。心源性肺水肿病死率甚高，达80%以上，如早期发现，及时抢救，约半数可以逆转。

弥漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage，DAH)又名肺出血、弥漫性肺出血、肺泡出血综合征等，是HFRS出血的一部分，主要与游离肝素增加、DIC、继发性纤溶及尿毒症血小板功能异常等有关。多发生于低血压期和少尿期，患者除咳血痰、咯血外，多有呼吸急促，常同时伴有面色、甲床苍白及便血，部分患者尚伴血性胸水或血尿。DAH咯血量与出血量不成比例，有的患者虽无咯血，却有肺部大量出血，且出现呼吸窘迫。肺部听诊闻及湿啰音、哮鸣音、胸膜磨擦音。胸片示弥漫性或局灶性肺浸润，呈斑点状或融合状，多为两侧不对称分布，病变主要在肺门周围、肺尖，罕见累及肋膈角。浸润病灶2～3日即可吸收是其特点。

大出血是HFRS的主要临床特征，常见皮肤黏膜出血、鼻出血、尿血、胃肠道出血、肺出血及颅内出血等。出血原因已如前述，实验室筛查包括毛细血管脆性试验、血小板计数和血小板功能测定(聚集、黏附和释放试验)、凝血系列检测(包括凝血酶原时间、部分凝血活酶时间及纤溶亢进相关指标)。

HFRS合并DIC主要见于低血压休克期，DIC诊断的初筛标准为血小板计数<50×10 ⁹/ L，凝血酶原时间比正常延长3秒以上，纤维蛋白原<1.5g/L或2.0g/L。确诊标准为鱼精蛋白副凝固试验(3P)早、中期阳性(晚期为阴性)，优球蛋白溶解时间<70分(正常120分钟)，纤维蛋白原降解产物(FDP)>20mg/L。以上初筛检测全部阳性，加上确诊试验1项阳性即可考虑DIC。

若临床怀疑肝素类物质增高可测定凝血酶凝固时间和甲苯胺蓝纠正试验(一种肝素中和试验)，肝素类物质增加时，前者延长，后者能够全部或部分纠正前者；而当FDP增高时，凝血酶凝固时间同样延长，但不能被甲苯胺蓝纠正。

心脏损害是HFRS的常见并发症。几乎所有中型以上患者在病程中检查心电图异常。HFRS并发心脏损害可能与汉坦病毒感染引起的中毒性心肌炎有关，免疫复合物沉积于微冠状血管壁，也可引起血管壁和心肌细胞、心肌间质的多种免疫损伤反应。此外本病的低血压休克可直接损害心脏的血液灌注，引发和加剧心肌的缺血缺氧；肾素、血管紧张素、儿茶酚胺等活性因子可引起心肌能量代谢异常和功能异常；高血压可直接通过改变心脏负荷而影响心脏的结构和功能。水盐代谢紊乱特别是钾代谢异常可直接引起心肌兴奋性传导异常，干扰心肌的兴奋-收缩偶联活动，降低心肌的收缩舒张功能，并易诱发心律失常。

不同临床类型患者和病程的不同期心脏受累的程度和范围不同，其临床表现迥异。轻型患者可无症状或仅表现为非特异性心前区不适、心悸、乏力、头昏等，这些症状多与出血热的其他非心脏并发症混杂，容易被忽视。重症患者可出现心力衰竭，左心衰主要表现为呼吸困难，可为体位性呼吸困难，如卧位后即刻或卧位后不久呼吸困难；或为劳力性呼吸困难，重者甚至完全休息时亦感气短，呼吸费力。少数患者表现为阵发性夜间呼吸困难，于入睡后1至数小时突然因气不够用而憋醒，被迫坐起或站起呼吸；或表现为急性肺水肿端坐呼吸，发病不分时间地点，患者呼吸极度窘迫，伴全身冷汗、面色苍白、咳嗽、咳白色或粉红色泡沫痰，常被迫采取端坐位呼吸。右心衰主要表现为腹胀、右上腹痛、食欲缺乏、恶心嗳气、少尿和夜尿增多等。

上述患者体检或见心率增快，心脏特别是左室增大，少数患者可以为双侧心室扩大或全心扩大。听诊心尖部S ₁低钝和病理性S ₃，或闻及舒张期奔马律；心脏扩大明显或乳头肌受损者可出现病理性心脏杂音，主要是心尖部收缩期吹风样杂音。右心衰者可见于正常呼吸时坐位或立位时颈静脉怒张，或半卧位时颈静脉充盈高于胸锁关节与下颌角连线中下1/3节点。双肺底闻及湿性啰音，尤其为捻发音或中小水泡音时宜结合心脏改变判断是否为左心衰。此外还可查见发绀及各种心律失常如频发期前收缩和多源性期前收缩、阵发性室上速或室速、窦性心动过缓或高等级房室传导阻滞。

心电图检查可表现为心律失常相应的变化，也可有心房、心室扩大的心电图改变。胸部X线检查心脏大小可正常或有左心室扩大、双心室扩大征象，肺上野纹理粗乱或见Kerley线，肺水肿者可见肺血管影模糊，肺门阴影增大增深呈蝶翼状外延，或有云雾状或小片状阴影等。心肌酶谱检查磷酸肌酸激酶(CK)及其同工酶(CK-MB)和乳酸脱氢酶(LDH)及其同工酶LDH ₁可轻度升高，持续时间长短不确定。若为暴发性心脏损害也可显著升高。

本病按病情轻重可分为四型：①轻型：体温39℃以下，中毒症状轻，有皮肤黏膜出血点，尿蛋白“+～++”，无少尿和休克；②中型：体温39～40℃，中毒症状较重，球结膜水肿明显，皮肤黏膜有明显瘀斑，有低血压和少尿，尿蛋白“++～+++”；③重型：体温40℃以上，有中毒症状和外渗症状或出现神经症状，可有皮肤瘀斑和腔道出血，有明显休克，少尿达5日或无尿2日以内；④危重型：在重型基础上出现难治性休克、重要脏器出血、严重肾损害(少尿5日以上，无尿2日以上)或其他严重并发症如心力衰竭、肺水肿、继发严重感染、脑水肿或脑出血甚至多脏器功能障碍综合征(MODS)等。

血、尿常规化验在本病的早期诊断中具有非常重要的价值。

白细胞总数自第2～4病日开始升高，低血压休克期及少尿期达高峰，多在15～30×10 ⁹/ L，少数重症患者达50～100×10 ⁹/L；中性粒细胞同时增多，核左移，重型尚可见晚、中、早幼粒细胞，呈现类白血病反应。异型淋巴细胞早在第1～2病日即可出现，且逐日增多，至4～5日达高峰；一般为5%～14%，15%以上多属危重患者。红细胞和Hb自发热期末开始上升，低血压休克期达高峰(Hb多在150g/L以上)，至少尿期下降，其动态变化可用于判断血液浓缩和稀释的情况，指导治疗。血小板计数第2病日即开始减少，在低血压和少尿期降至最低水平(10～60×10 ⁹/L)，并有异型和巨型血小板出现，个别危重型患者血小板计数≤5.0×10 ⁹/L。少尿中、后期血小板数量即开始恢复，往往有短期增生亢进现象，可高达500×10 ⁹/L以上。

肾脏损害是本病的早期特征，在第2～3病日即开始出现蛋白尿，并迅速进展，可在1日内由“+”突增至“+++～++++”，往往至多尿后期和恢复期才转为阴性。部分患者可见尿中红细胞或出现肉眼血尿，肾损比较严重的患者可查见尿透明管型、颗粒管型和膜状物。

血尿素氮和肌酐于发热末期或低血压休克初期即可升高，少尿期和多尿早期达高峰，以后逐渐下降，升高程度和速度与病情呈正比。

出血热的血气变化随各期而异，类型较为复杂。发热期和低血压早期以呼吸性碱中毒为主；休克和少尿期以代谢性酸中毒为主，有时可伴呼碱；多尿期以代谢性碱中毒为主，低钾性碱中毒也可见到。

发热期和低血压休克期血钾往往偏低，少尿期可上升为高血钾，多尿期又复降低。血钠和氯化物在全病程均降低，以休克和少尿期最显著。

少数重危型或家鼠型疫区患者肝功化验可出现明显异常，主要表现ALT、AST升高，个别患者总胆红素也增高。重型和危重型患者多有血清白蛋白的明显减低以及凝血酶原活动度明显降低，白蛋白低于15～20g/L是重症患者的显著特点。

出现DIC时可见血小板计数减少(一般低于50×10 ⁹/L)，纤维蛋白原降低和凝血酶原时间延长，血浆鱼精蛋白副凝固试验(3P试验)阳性，进一步检查凝血酶凝固时间、纤维蛋白降解产物及D-二聚体等可判定继发性纤溶是否存在。

细胞免疫方面，外周血淋巴细胞亚群检测可见CD4 ⁺/CD8 ⁺细胞比值下降或倒置。体液免疫方面，血清IgM、IgG、IgA及IgE普遍增高，总补体和补体C3和C4下降，可检出特异性循环免疫复合物。

本病特异性IgM抗体出现较早，多于3～5病日即可检出，可保持较高滴度2个月以上，为检测单份血清IgM抗体进行早期诊断提供了条件。单纯检测特异性IgG抗体须双份血清(第1份血样最好采自起病第1周内，第2份血样应间隔1周以上采集)阳性且效价递增4倍以上方有诊断价值。常用的检测方法有间接免疫荧光法和酶联免疫吸附测定(ELISA)等。近年国内已生产了胶体金或称为免疫滴金试剂盒用于抗汉坦病毒IgM和IgG抗体的检测，5分钟即可判读结果，灵敏度接近ELISA，但特异性略差。

用免疫酶染色法可检测外周血白细胞内的病毒抗原，但操作方法比较烦琐，且不适于大量样本检测和自动化半自动化检测，故实际工作中很少应用。

采用反转录聚合酶链反应技术(RT-PCR)可从早期(10病日前)患者外周血的血清、血浆、白细胞或血凝块研磨物中检出汉坦病毒RNA，可用于患者的早期诊断，但目前国内尚未普遍开展。

流行季节，在发病前2个月内，有疫区野外作业史及留宿史，或与鼠类等宿主动物或其排泄物的直接或间接接触史，或食用过未经充分加热过的鼠类污染的食物史。相当多的患者没有明确的鼠类直接或间接接触史。

主要依据三类症状体征和五期经过，即以短期发热和“三痛”为主的感染中毒症状，以充血(三红)、渗出和出血为主的体征及肾脏损害的表现。典型患者应具备发热、低血压(休克)、少尿、多尿和恢复期五期经过，非典型患者注意有无多尿期(尿量>3000ml/d)。热退病重为本病的特点，具有诊断价值。对于轻症或非典型病例的诊断常需借助于实验室检查。

如早期血液常规化验出现“三高一低”(即外周血WBC增高，异型淋巴细胞比率增高，血红蛋白增高和血小板计数减低)，且尿蛋白“++”以上，结合临床可以拟诊本病。确定诊断有赖于检出血清抗汉坦病毒IgM阳性或双份血抗汉坦病毒IgG阳性且效价递增4倍以上。发病15日内应用RT-PCR检出血清致病性汉坦病毒RNA阳性具有重要诊断价值，确定诊断应参考血清学检测结果并结合临床加以综合判断。

典型患者诊断并不困难，进入少尿期或多尿期后可问及明显的分期发病过程，且易于检出特异性血清抗体。因此主要应与发热疾病如上呼吸道感染、流行性感冒、流行性脑脊髓膜炎和败血症等及伴发低血压休克的疾病如急性中毒性菌痢和休克性肺炎、某些肾脏疾病进行鉴别。发热期应与下列疾病相鉴别：

二者多有受凉史或流感流行史，上呼吸道症状较突出，且全身疾病随热退而明显好转，除咽部充血外，少有其他阳性体征。

该病多流行于冬春季，儿童多见，具有脑膜炎特有的症状与体征如头痛显著，可有明显或喷射性呕吐，可查及颈项强直等脑膜刺激征；皮肤瘀点以下身为主，血象呈细菌感染相，脑脊液呈化脓性脑膜炎改变。

该病多发于卫生条件不良者，以发热伴头痛最为突出，自然热程多长于2周，可有一过性低血压，但无渗出体征。多于第5病日出皮疹，可有出血疹，伴较多充血疹，皮疹数量较多。肾损轻，仅有一过性蛋白尿。外斐(Weil-Felix)反应(OX19)效价1∶160以上，或双份血清效价递增4倍以上可以确诊。高发于夏秋季的地方性斑疹伤寒与本病表现相似，也应注意鉴别。两种斑疹伤寒抗汉坦病毒IgM抗体的检测应为阴性。

该病发热期长，多无低血压，少见出血及尿量变化，中毒症状以面色苍白、表情淡漠、相对缓脉为主。外周血WBC正常或减少，尤以嗜酸性粒细胞减少为著，一般血小板计数正常。血液、粪便或骨髓培养出伤寒杆菌或肥达反应阳性可以确诊。

钩体病在我国有特定的疫区，且多发于夏秋季节，有疫水接触史，高热、乏力显著，同时伴有腓肠肌压痛和全身淋巴结肿大，异型淋巴细胞少见。镜检查见钩端螺旋体或血液培养阳性可以确诊。

该病常有原发病灶，寒战高热，全身中毒症状重，但无渗出体征。血象呈细菌感染相，异型淋巴细胞少见，血小板多无明显减少。血液培养阳性可确诊。

低血压休克期应与下列疾病鉴别：

本病好发于夏秋季和儿童，多有不洁饮食史。起病急骤，以高热、畏寒、精神萎靡或惊厥为主，可迅即出现中毒性休克、呼吸衰竭或昏迷。肛诊或诊断性灌肠采集粪便标本进行检测有助于诊断。而出血热病程进展较为缓慢，罕见24小时即发生休克者，且出血倾向和肾脏损害更为明显。

多有受凉史，病初有咳嗽、咳痰、胸痛、气急等呼吸道症状，多于第2～3病日即发生低血压休克，无明显渗出体征，也无异淋增高、血小板减低和严重蛋白尿。若能行X线胸片检查有助于确诊。

出血倾向严重者应与急性白血病、过敏性和血小板减少性紫癜等进行鉴别。肾损为主的出血热应与肾脏疾病如原发性急性肾小球肾炎、急性肾盂肾炎及肾病等相鉴别。少数有剧烈腹痛伴明显腹膜刺激征者应排除外科急腹症。

本病目前尚无特效疗法，主要针对各期的病理生理变化，进行综合性和预防性治疗。抓好“三早一就”(早发现、早休息、早治疗和就近在有条件的地方治疗)，把好三关(休克、少尿及出血关)，对减轻病情、缩短病程和改善预后具有重要意义。

早期卧床休息，避免搬运，给予营养丰富、易于消化的饮食。高热者可予物理降温，慎用发汗退热药物。静脉补入适量平衡盐和葡萄糖等液体，每日按1000～1500ml给予，发热期末每日静脉液体入量可增至1500～2000m l，平衡盐液(如复方醋酸钠液)或生理盐水的用量可增至总量的1/3甚至1/2，并及时根据体温、血压、尿量及血液浓缩情况予以调整。渗出体征明显者，应及时加用胶体液如低分子右旋糖酐、羟乙基淀粉(706代血浆)、新鲜或冻干血浆等，以预防低血压休克的发生。

本病的基本病理改变为毛细血管和小血管壁的损害，由此导致血浆甚至血液的大量渗出。抗渗出可选用钙剂、甘露醇和肾上腺皮质激素等。

钙剂能降低毛细血管通透性，增加毛细血管壁的致密性，减少渗出。同氯化钙比较，葡萄糖酸钙对组织的刺激性较小，注射比较安全。甘露醇在体内不被代谢，静脉给药后能迅速升高血浆胶体渗透压，引起组织脱水。在本病急性期使用可以减轻血浆外渗。对于已有明显肾功能障碍者禁用。

肾上腺皮质激素兼有抗炎、抗毒素、抗过敏、抗休克及促进血小板生成等多种作用，同时可使血管对儿茶酚胺的感受性提高，使血管收缩，通透性降低，外渗减轻。也可减轻毛细血管内皮细胞水肿，保护毛细血管的完整性。

发热期出血主要由于小血管壁的损伤和血小板减少所致，因此可给予维生素C、酚磺乙胺、卡巴克络及肾上腺皮质激素等。

维生素C具有多种药理功效，对出凝血机制的影响主要表现在可降低毛细血管的通透性，加速血液凝固，刺激凝血功能。酚磺乙胺(止血敏)能增加血液中血小板的数量，增强其聚集性和黏附性，促使血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间，加速血管收缩，亦可增强毛细血管抵抗力，降低其通透性，减少血浆外渗。

卡巴克络(安络血、肾上腺色腙、卡络柳钠、安特诺新)可增强毛细血管对损伤的抵抗力，降低其通透性，减少血浆渗出，促进断裂毛细血管端回缩。

为防止DIC的发生，改善血液流变性，尚可给予双嘧达莫(潘生丁)0.1g，3次/日；低(小)分子右旋糖酐250～500ml/d；并可根据化验结果应用肝素等治疗。

本病早期(3病日前)及时给予抗病毒治疗，具有减轻病情、缩短病程的显著作用，目前送至医院的患者大多已进入低血压休克期或少尿期，已失去抗病毒治疗的最佳时机。抗病毒治疗可选用利巴韦林、α干扰素和抗汉坦病毒单克隆抗体。

利巴韦林(ribavirin)也称为病毒唑(virazole)，具有广谱抗病毒作用。本品宜早期应用，按每日10～15mg/kg，分两次加入10%葡萄糖溶液250ml中静滴，成人可以利巴韦林400～600mg溶于10%葡萄糖溶液250ml内静滴，每日2次，疗程3～5日，也可延至7日。注意事项有：①本品对红细胞、白细胞生成有抑制作用，停药后可缓解恢复；②可致胎儿畸形，故孕妇忌用；③大剂量应用可致心肌损害，对呼吸道疾病患者可致呼吸困难、胸痛等。若选用α干扰素宜300万U肌注，每日1次，疗程3～5日。

单克隆抗体(单抗，McAb)具有高特异性、高均一性以及来源稳定的特点，是制备抗体治疗药物的理想原材料。国内近年已研制出抗肾综合征出血热病毒单克隆抗体，目前已完成全部Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，结果表明，采用该单抗药物治疗HFRS早期患者，安全性好，疗效确切，在主要疗效指标(低血压发生率、少尿发生率、透析治疗率)和次要疗效指标(退热时间、并发症发生率、白细胞和血小板的恢复正常率)方面均明显优于常规药物治疗。目前该单抗药物已通过国家一类新药的技术审评，即将获得新药证书。

20世纪70年代以来，国内学者根据HFRS发病机制的研究，认为Ⅲ型和Ⅰ型变态反应可能在本病发病中起重要作用，因此先后提倡用环磷酰胺及HFRS特异性转移因子和特异性免疫核糖核酸等药物治疗，同时认为联合抗过敏疗法对于本病患者具有明显的疗效。

近年还有许多学者报道应用具有肾上腺皮质类激素作用的甘草酸制剂等对本病具有一定的疗效。该类药物除了具有保护肝细胞、改善肝功能的作用，在HFRS的治疗中主要发挥抗炎、抗过敏和免疫调节作用。甘草酸可以通过抑制磷脂酶A ₂的活性，阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢水平，发挥抗炎作用。甘草酸还具有活化T细胞和自然杀伤细胞、诱生干扰素、增强胸腺外T淋巴细胞的分化等免疫调节作用。

本病休克的发生率约为5%～20%，常见于野鼠型HFRS疫区。随着近30年临床经验的积累和诊治水平的提高，因休克致死的病例已大大减少，但不容否认，休克仍为本病最重要的死因之一。

总体上讲，HFRS休克的救治同一般内科感染中毒性休克，具体措施包括：

①严禁转运和搬动，宜就地组织抢救；②严密监测血压、心率、呼吸、神志和出血情况，注意患者保暖，记24小时出入量；③保持患者呼吸道畅通，常规吸氧；④建立和保持静脉通路畅通，根据抢救需要及时建立多路静脉通道；⑤寒冷季节输入的液体应加温到25℃左右；⑥保持病室清洁卫生，积极预防和治疗其他病原体的感染。

首选复方醋酸钠液、生理盐水或糖盐水等晶体液，胶体液可选用低分子右旋糖酐、羟乙基淀粉、血浆和白蛋白注射液等。

依据临床经验，一般低血压倾向、低血压和休克时每日输入液量分别为3000ml、4000ml和5000ml左右。按公式计算，每日补液总量=出量(尿量+排泄量)+2.4×体温升高度数(℃)×体重(kg)+1000(ml)。也可依据Hb量进行计算，即Hb每上升10g/L，相当于丢失血浆300ml，约需补液1000～1200ml。

可以参照“先快后慢、先晶后胶、晶三胶一、胶不过千”的原则施行。为了保证液体能及时快速输入，可建立2个以上静脉通道或用9号以上针头穿刺大的浅部或深部静脉，以便快速或加压输注。发生休克时首批500ml液体应在30分钟内滴(注)入，并在其后的60～90分钟内快速输入1000ml，以后根据血压、脉压差、血红蛋白量、末梢循环、组织灌注及尿量的动态变化，决定滴速和用量。一般先输入晶体液，后给予胶体液。晶体液与胶体液的比例为3∶1～5∶1左右，渗出严重的患者可以加大胶体液特别是血浆的比例，否则输入过多的晶体液易渗出到组织和浆膜腔内，造成组织水肿和肺水肿等，促发高血容量综合征。注意右旋糖酐24小时用量不宜超过1000ml，否则易加重血液的低凝状态，导致大出血。有条件时大部分胶体液应补入血浆或新鲜全血，将有助于提高血浆胶体渗透压，稳定血压，使休克逆转。

扩容是否足量，可观察是否达到了下列指标：①收缩压达 12.0～13.3kPa(90～100mmHg)；②脉压4.0kPa(30mmHg)以上；③心率100次/分左右；④尿量25ml/h以上；⑤微循环障碍缓解；⑥红细胞、血红蛋白和红细胞比容接近正常。有监护条件的HFRS危重型低血压休克的患者，也可参照近年国际国内颁布的“成人严重感染与感染性休克血流动力学监测与支持指南”中的治疗目标，即：中心静脉压(CVP)达到8～12mmHg(1mmHg= 0.133kPa)；对于进行机械通气或存在心室顺应性改变的患者推荐维持在12～15mmHg；平均动脉压(MAP)维持≥65mmHg；每小时尿量≥0.5mg/kg；中心静脉血氧饱和度(或上腔静脉ScvO ₂)≥70%，或混合静脉血氧饱和度(SvO ₂)≥65%。

低血压休克多伴有代谢性酸中毒，可选用5%碳酸氢钠静滴，用量可根据血气结果或经验确定，24小时不宜超过800ml。

对老幼患者和心肺功能不全的患者，或大量快速输液可能出现心衰肺水肿的患者，可酌用毛花苷丙(西地兰)0.4mg(儿童0.02～0.03mg/kg)或毒毛旋花苷K0.125～0.25mg(儿童0.005～0.01mg/kg)，加入葡萄糖液中静脉缓慢推注，必要时12小时后重复1次全量或半量注射。

经快速补液、纠酸、强心等处理血压回升仍不满意者，可酌情选用多巴胺100～200mg/L、间羟胺(阿拉明)100～200mg/L及去甲基肾上腺素、多巴酚丁胺等静滴。对于所谓低排(心功不全心输出量低)高阻(外周血管阻力高)的患者，也可谨慎选用山莨菪碱、东莨菪碱或异丙基肾上腺素等扩张外周血管的药物，对于心率过快的患者(>120次/分)这些药物的应用要慎重。

可酌用氢化可的松200～300mg/d稀释后静滴或地塞米松10～15mg/d静推。

应根据临床和实验室检查结果给予DIC患者抗凝治疗，按1mg/kg体重予肝素稀释后静滴，必要时可重复1次。应用时最好同时监测试管法凝血时间，肝素用量以凝血时间不超过25～30分钟为宜。肝素过量时可用等量鱼精蛋白对抗。发现继发性纤溶者可予氨甲苯酸(止血芳酸、抗血纤溶芳酸)、6-氨基己酸或氨甲环酸(止血环酸)治疗，氨甲苯酸予以0.2～0.4克/次稀释后静滴，2～4次/日，氨基己酸4.0～6.0克/次，静脉滴注，2～4次/日。

对于难治性休克，一方面，要把住休克早期抢救这一关。在代偿性低血压、低血压倾向或低血压，特别是在休克早期，一定要根据休克的发展变化和快速扩容规律，采用快速扩容方法，补足有效循环血量，使血压尽快回升和稳定。另一方面也应防止一味盲目大量补液，甚至血压已经基本稳定仍大量输液，造成少尿早期难以处理的急性肺水肿、ARDS、高血容量和心衰，危及患者的生命。

总之，虽然难治性休克治疗困难较大，但并非不可救药。对这类患者应树立信心，严密监测，积极抢救。

稳定机体内环境、积极防治严重并发症和促进肾功能恢复是本期的治疗原则。

应严格限制液体入量，每日补液量为前一日尿量和吐泻量加500～800ml，近年随着血透治疗的普及，少尿期的补液量可适度放宽。静脉补入液体应以高渗糖为主，并限制含钾药剂的应用。HFRS患者少尿期低钠血症多为稀释性低钠，一般勿需补钠治疗。真性低钠可参照下面公式计算补钠量：

一般先补半量，常用生理盐水或3%高渗盐水静脉滴注。合并心衰肺水肿或脑水肿者补钠宜慎重。本病少尿期较少出现严重高钾血症，必要时可临时推注10%葡萄糖酸钙或静脉滴注高渗葡萄糖和胰岛素(每4g糖加用1U胰岛素)。有条件时应及时进行血液透析以降低过高的血钾浓度。

重度酸血症可酌用碳酸氢钠，但应注意5%碳酸氢钠每毫升相当于3.8ml生理盐水，少尿或无尿患者不宜过多使用。

每日糖量不低于150～200g，以保证所需的基本热卡。也可辅以10%脂肪乳250～500ml/d静滴。酌用胰岛素、ATP和辅酶A等。

一般应在血压稳定12～24小时后开始。首选20%甘露醇125ml静推或快速静滴，若无效即选用呋塞米(速尿)20～40毫克/次加入液体中滴注/推注，若仍未排尿可加大呋塞米至100～200毫克/次，每日2～5次。其他髓袢利尿药；如布美他尼(丁脲胺)、托拉塞米(特苏尼)也可应用。依他尼酸(利尿酸)作用特点与呋塞米类似，因可引起永久性耳聋，现已少用。

对于高血容量综合征除加强利尿治疗外，应争取早期血液透析超滤脱水或行导泻治疗，若无上述条件或因消化道出血不宜导泻者，可考虑放血疗法，通常1次可从外周或深部静脉穿刺放血200～400ml。

无血透或其他透析条件时可采用导泻治疗。多予20%甘露醇口服，100～150毫升/次，2～4次/日；50%硫酸镁、番泻叶等也可选用。对于导泻治疗中排便次数较多的患者应注意并发水电紊乱。

血液透析(hemodialysis)用于急性肾衰竭的临床治疗已有50多年的历史，已成为近年国内HFRS肾衰竭的主要治疗方法。

血液滤过是由血液透析进一步发展而形成的一种血液净化技术，经临床实践证实在控制顽固性高血压、纠正心功能不全、清除过多的液体、清除中分子物质、改变尿毒症引起的神经病理症状等方面均优于血液透析技术，且治疗期间的不良反应也较少。而腹膜透析则是利用体内腹膜的半透膜性质进行透析治疗的一种血液净化技术，具有设备简单、易于掌握、安全有效、对中分子物质清除效果较高以及治疗费用较低等优点。

以上三种方法各有其优缺点，其各间临床适应证也有所不同：①血液透析主要用于分解代谢型急性肾衰，紧急溶质清除如具有高血钾或高血钙的急性肾衰或腹膜透析和血液滤过失败者；②血液滤过主要用于血流动力情况不稳定但需要超滤脱液或溶质清除的患者；排尿量恒定但需要超滤的非少尿型患者；需要每日进行超滤脱液的患者；需要急诊透析但无进行血液透析和腹膜透析条件者；③腹膜透析用于不能建立适当的血管通路或不能接受必要的抗凝治疗者；无血液透析和血液滤过的临床环境；血流动力学状况不稳定但需要进行透析治疗者。

并非所有的HFRS急性肾衰患者均可进行血液透析，下列情况应视为血透的相对禁忌证：①低血压休克未纠正；②严重出血倾向；③严重感染；④身体极度衰竭的患者。

血液透析的并发症可分为急性并发症和慢性并发症。前者是指在透析过程中或紧接透析后发生的并发症，后者是指长期维持性透析所致的并发症。急性并发症主要包括：①出血；②凝血；③溶血；④低血压休克；⑤失衡综合征：⑥发热。

连续性肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)是指一组体外血液净化的治疗技术，目的是代替功能受损的肾脏，是一种在24小时内甚至几日到十几日的时间里连续不断的调节维持患者血液中的水分、电解质、酸碱及游离状态的溶质等的平衡，并清除部分对身体有害的成分，替代部分肾脏功能的体外血液净化治疗方法。CRRT治疗不仅用于肾衰竭，也常用于肾功能正常者并发严重败血症、全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、药物和毒物中毒、心力衰竭、肺水肿等病症。

CRRT技术具有以下特点：①血流动力学耐受性好，几乎不改变血浆渗透压；②采用持续进行的操作方法，配备高度精确的液体平衡系统，很好控制氮质血症和酸碱、电解质平衡；③使用高通透性、生物相容性好的滤器，加大体外循环中的血流量，快速清除过多液体；④容易实现深静脉营养和静脉给药，通过连续超滤可调节的余地很大。

当然，CRRT同样可以出现血液净化常见的一些并发症，如低血压、管路凝血、过敏、空气栓塞等。有些高分解代谢患者，由于血钾升高明显，单纯滤过或血滤的效果不能满足机体的要求，可能会产生高血钾。

控制继发感染应强调早期预防、早期诊断和早期治疗。早期预防包括加强病室的清洁及消毒，限制陪护和探视，注意饮食卫生，严格无菌操作，合理使用广谱抗生素和激素等。基础治疗措施包括严密观察体温、呼吸及血象，适时抽送局部标本或血培养，加强营养和支持治疗，定时输注新鲜血浆及白蛋白。抗生素的选择应以肾毒性较低的药物为主，此类药物包括大多数青霉素类、头孢菌素类(尤其是第三代及第四代头孢菌素)及喹喏酮类药物，应避免使用氨基糖苷类等肾毒性药物，以免诱发或加重肾脏损害。具体药物的选用应按照抗生素使用的一般原则进行，可参照相关文献。

原发性肺水肿的预防主要是及早进行抗病毒治疗，可试用多种氧自由基清除剂如硝苯地平、维生素E、丹参、辅酶Q10和环加氧酶抑制剂布洛芬等，以减轻肺血管损害。发热期及低血压期应控制液体总量和含钠液的输入，酌用20%甘露醇125ml静滴，1～2次/日。

尿毒症肺治疗关键是严格掌握出入量，稳定内环境，使患者度过少尿期。有呼吸困难的重型病例应立即行血液透析，可获明显疗效。

ARDS的治疗主要采用机械通气，为避免加重肺损伤，近年多主张应用“最佳PEEP(呼气末正压通气)”，即在相对安全的PEEP(≤1.96kPa)下，用最低非毒性FiO ₂(<0.5)，获得较好的动脉氧合(PaO ₂>7.35，PaO ₂/FiO ₂≥300，SaO ₂ 90%)。其他如肾上腺皮质激素和血管扩张剂的应用，积极控制感染及减轻肺水肿等措施可参考有关资料。

肺部感染的治疗应根据病原学结果结合临床表现选用抗生素，贯彻广谱、联合、足量和静脉给药原则。杆菌感染可选用第三、四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素，球菌感染可选用万古霉素及利奈唑胺等，怀疑军团菌感染时可加用红霉素或利福平。

弥漫性肺泡出血的治疗需根据不同出血原因，选用鱼精蛋白、肝素、抗纤溶药物等进行针对性治疗，症状好转时不可突然停药。尿毒症血小板功能异常者因其血清抑制血小板功能，单纯输血小板治疗效果不理想，可试用精氨酸血管加压素治疗。

详见前述。发热期治疗血小板减少或功能障碍可输注血小板悬液。DIC的治疗可分为3个阶段：①高凝期主要用肝素治疗。一般每次用量为0.5～1.0mg/kg，静脉注射，6～12小时1次。若试管法监测全血凝血时间超出20～30分钟或KPTT明显延长，可暂停注射1次。亦可同时应用低分子右旋糖酐500ml静脉滴注，以减低血小板黏附性和抑制红细胞聚集。②消耗性凝血障碍期的早期，凝血时间尚未明显延长时，可以应用肝素治疗，剂量同上。若试管法凝血时间超过30分钟或KPTT明显延长时，不宜再应用肝素治疗。此期主要是凝血因子缺乏所致的出血，应补充冷沉淀物、新鲜血浆或鲜血。为防输鲜血及凝血因子后再引起血管内凝血，可加用小剂量肝素1次。③纤溶亢进期主要应用抗纤溶药物，如氨甲苯酸(对羧基苄胺)400毫克/次，静脉注射，或氨基己酸6克/次，静脉滴注，每日2～4次。肝素类物质增加可用鱼精蛋白注射液，每次50～100mg，加入5%葡萄糖液中缓慢推注，每日2～4次；亦可用甲苯胺蓝每日3～5mg/kg，口服或静脉注射。尿毒症所致胃肠道出血可用凝血酶500～1000IU加生理盐水100ml口服或云南白药口服，同时积极进行血液透析以降低BUN及Cr等毒性物质对血小板及胃肠黏膜的影响。

HFRS病程前4期应当给予心脏保护性支持治疗，如静滴含镁极化液即5%或10%葡萄糖液250～500ml+10%氯化钾溶液7～15ml+胰岛素4～8U+25%硫酸镁10～15ml，静脉滴注，1～2次/日。可改善心肌代谢，稳定膜电位，有利于防治快速性心律失常，增强心功能。同时每日静滴维生素C 1～3g，以抑制氧化损伤，改善微血管功能；口服辅酶Q10 20～40mg，1～3次/日。

心衰急性肺水肿的治疗主要包括：①可直接吸入纯氧或混合氧，湿化瓶内宜加入40%～70%乙醇以利于消除呼吸道泡沫。流量宜大，6～12L/min。纯氧短时中大流量吸入后，应改为低流量吸入或间断吸入以防止氧中毒。②硫酸吗啡2～5mg，直接或缓慢稀释后静脉注射，效果不佳者15分钟后可重复给予1次。吗啡对急性肺水肿的救治极为有益，它能扩张容量血管，减少回心血量，降低呼吸频率，镇静，减轻循环和呼吸窘迫。用药前应除外慢性阻塞性支气管病变、颅内出血、肝衰竭、严重中枢神经系统疾病及严重低血压。应备有纳洛酮以对抗吗啡的过度呼吸抑制。③呋塞米20～60mg直接静脉注射，以扩张容量血管减轻心脏负荷，作用数分钟起效，10～30分钟后开始利尿。伴肾功能不全时可加大剂量。④伴低血压的肺水肿可予多巴胺稀释后静滴，给药速率以中低水平为宜，即每分钟2.5～10μg/kg。⑤酚妥拉明10～20mg，加入葡萄糖液中静滴，紧急情况可以0.5～2.0mg直接缓慢静脉注射，继之维持静滴。此药在明显低血压时慎用，也可与多巴胺合用。⑥毛花苷丙(西地兰)，成人首次0.4mg，稀释后缓慢静脉注射，4小时后可追加1个上述剂量，伴有快速房颤的急性肺水肿尤宜。⑦可短时内使用大剂量地塞米松(如10～40mg)直接静脉注射或稀释后静滴。⑧若上述措施不佳，尤其对于伴肾功能不全者可考虑静脉放血疗法，1次可缓慢从静脉放血100～150ml，若无禁忌证，数小时后可重复1次。⑨有条件可实施紧急血液透析脱水治疗，一般1次血透3～5小时可净脱水3000～5000ml。

移行期及多尿早期的治疗原则同少尿期，此阶段虽然尿量较少尿期明显增多，但在重型和危重型患者其肾功能的修复才刚刚开始，体内以BUN和Cr为代表的各种代谢产物仍可继续增加，氮质血症往往达峰值，感染、大出血等并发症仍可危及患者的生命，抗感染、抗出血及支持对症等治疗措施仍须继续。对于尿量迅速增加的患者，应防止发生严重脱水、低血容量性休克、低血钾、低血钠及非酮症性高渗性昏迷，适时补足液体及电解质，逐渐增加蛋白及高热量饮食，对于不能进食的患者可静脉输注脂肪乳、复方氨基酸或肾脏必需氨基酸及血浆等。多尿中后期可予六味地黄丸和金匮肾气丸口服，以促进肾功能的恢复。

该期治疗主要应加强营养，补充高蛋白、高热量和高维生素饮食，逐渐增加活动量，可选服参苓白术散、十全大补汤和六味地黄丸等补益中药。同时测定尿常规、血常规及肾脏功能，了解肾脏损伤及贫血等的恢复情况。

肾综合征出血热灭活病毒疫苗已在国内高发疫区推广预防接种，使该病的总体发病率明显减少。但是在预防策略上，仍应采取“环境治理、灭鼠防鼠、预防接种、个人防护”的综合性防治对策，以灭鼠防鼠和预防接种为主，对高发病区高发人群及其他疫区的高危人群应大力推行疫苗接种。

巩固和发展现有的出血热疫情监测点。搞好对疫区人、鼠间疫情动态、流行因素及发展趋势、主要传播途径和感染场所、疫区类型变化和主要疫源地变动趋势的监测。对新发生患者进行个案流行病调查，对诊断进行血清学核实，对防治措施效果进行研究评价。在掌握流行动态、流行因素的基础上，开展对疫情的预测预报。

鼠类是本病的主要传染源，减少和消灭鼠类是预防肾综合征出血热行之有效的措施。应协助防疫部门查清当地疫区和宿主动物的种类、鼠类密度和带毒率。有条件的地区应组织专业灭鼠队灭鼠，抓好初春和流行开始前一个月的灭鼠，特别要抓好初春的一次灭鼠，多消灭一些越冬母鼠和孕鼠，为全年灭鼠打好基础。

机械、药物和生态灭鼠方法中应以药物毒杀为主。灭家鼠可用0.02%～0.03%的敌鼠钠盐或杀鼠灵，也可用磷化锌1%或1%～2%灭鼠优。灭野鼠可用2%磷化锌，0.5%～1.0%敌鼠钠盐或0.2%氯敌鼠。可在鼠类繁殖季节和本病流行季节前1～2月进行，配合捕鼠、堵鼠洞等综合措施。应结合环境治理、农田改造和兴修水利，大力抓好生态灭鼠。

由于本病高度散发，大范围灭鼠不仅投入大，而且难以实现将鼠密度控制到1%的目标。为此防鼠仍然是当前预防本病传播的重要措施。可采用防鼠、灭螨防螨为主的综合措施。

疫区流行季节应避免野外宿营，短期野外驻训应搭“介”字型工棚，高铺不靠墙，铺下不放食物。挖防鼠沟，做好食品的卫生消毒。应注意不用手接触鼠类及其排泄物。结合爱国卫生运动，搞好环境卫生，清除居民区内外垃圾及柴草堆，消灭鼠类栖息、滋生及活动场所。

灭螨可与灭鼠同时进行，主要采用杀虫剂，杀灭人员经常活动地区及鼠洞内的螨类，可用1%～2%敌敌畏、40%乐果与5%马拉硫磷乳剂配成1%溶液喷洒地面，防螨应注意：①不坐卧野外草地或稻、麦、草堆上；②进行林区、灌木区作业训练应注意暴露皮肤的防护，防止叮咬，有条件时可涂防护剂；③亦可用5‰有机磷喷洒衣服开口处，可维持半日有效。

主要措施为接种肾综合征出血热病毒疫苗。目前国内上市的肾综合征出血热疫苗(以下简称出血热疫苗)均为灭活全病毒疫苗。这些疫苗都已大批量规模化生产，并已建立了国家标准。我国研制生产的上述各种疫苗均采用初免2针或3针，1年后加强1次的免疫方案，在不同疫区连续5年观察证明安全有效，防病效果均在93%以上，迄今已在全国对2000万人使用。

肾综合征出血热灭活疫苗的接种通常无不良反应。在注射后一般无反应或者有轻微的反应，个别有发热、头晕或者皮疹出现，应注意观察。少数人在注射后因疫苗含有吸附剂(如铝佐剂)，局部可出现硬结，轻度肿胀和疼痛，一般1～3日内自行消退。一般来说，发热、急性疾病、严重慢性病、神经系统疾病、过敏性疾病及既往对抗生素和生物制品有过敏史者，妇女哺乳期、妊娠期均不宜接种。

此外，减毒活疫苗和基因重组疫苗仍在研究，由于免疫原性较弱或由于缺乏评价安全性的动物模型，目前还难以上市应用。

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