痴呆是一组慢性脑病综合征,其主要表现为全面的智能和记忆衰退,而无意识障碍,由后天获得,而非先天或出生时引起。痴呆常见的病因有脑变性(AD)、颅内占位病变、颅脑外伤、颅内感染、脑血管疾患、中毒、代谢异常、维生素缺乏、脑缺氧、艾滋病、克-雅病性痴呆等。某些痴呆,如正常压力脑积水、维生素B ₁₂缺乏等引起的痴呆,给予适当病因治疗后可获得明显的好转,为可逆性痴呆;而当大脑发生器质性改变后导致的痴呆被看作是不可逆的,目前尚缺乏特异性的治疗手段,治疗的效果及预后不良。

改善认知功能的药物是指改善痴呆患者认知功能或延缓认知功能衰减的药物。其主要机制是改善脑组织代谢,或改变痴呆的病理过程,或加强神经递质的合成和代谢,或改善脑血流供应及脑细胞对氧,葡萄糖等的利用,从而减少致病因子对脑的损害,使受损脑组织的功能恢复,提高认知功能。

改善认知功能的药物有很多种类,目前认为对Alzheimer病有确切疗效的药物是胆碱酯酶抑制剂,这类药是治疗老年性痴呆(AD)的首选药。益智药作用一般比较轻微,效果也逐渐出现,常需要2周起效,8～12周达到高峰,因此需经过足够疗程(一般为3～6个月)后才能评定益智药的疗效,如有效则需长期维持治疗。

盐酸多奈哌齐为特异性的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制药(AchI),此酶主要存在于脑部。通过竞争和非竞争性混合机制抑制乙酰胆碱酯酶(Ach),从而提高脑内的细胞外乙酰胆碱浓度。疗效为剂量依赖性。

口服大约3～4小时后达到最高血浆浓度,半衰期长,约24～48小时,血浆结合率约为95%,治疗开始后3周达到稳态血浆浓度。

良性记忆障碍,痴呆和脑器质性病变引起的记忆障碍。

起始剂量每日1次,每次1片(5mg),应于晚睡前口服,服药后如出现严重失眠者可改为晨服。每日5mg剂量应至少维持4～8周,当早期临床反应达到稳态血药浓度时,可以将盐酸多奈哌齐的剂量增加至每日1次,每次2片(10mg)。

腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠。其他少见的不良反应如头痛、昏厥、心动过缓,房室传导阻滞也有报道。

从石杉科植物千层塔提取的一种生物碱。本药为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制药(AChI),对真性乙酰胆碱酯酶有选择性抑制作用,易通过血脑屏障,具有中枢及外周的治疗作用。

由于本品治疗剂量小,目前尚无人体药动学的检测方法。动物实验表明,本品口服吸收迅速而完全,分布快,生物利用率高,排泄缓慢。

良性记忆障碍,痴呆和脑器质性病变引起的记忆障碍,重症肌无力。

口服,每次0.1～0.2mg,每天2次,常用剂量0.4mg/d。一般应从小剂量开始,逐渐加量。

一般不明显,剂量过大可引起头晕,恶心,胃肠道不适,乏力等,一般可自行消失,反应明显时减量或停药后缓解,消失。

癫痫,肾功能不全,机械性肠梗阻,心绞痛等患者禁用。心动过缓,支气管哮喘者慎用。

该药同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。对胆碱酯酶的作用为假性不可逆性,即虽然与不可逆性抑制药一样同胆碱酯酶结合,但能够被胆碱酯酶所代谢。

半衰期为10小时,与血浆蛋白的结合率是40%,0.5～2小时达到血药高峰,药物不通过肝脏代谢,因此不会发生药物间的交互作用。

轻度到中度的老年性痴呆(AD)

起始剂量1.5mg,每天2次;如果能够耐受,在至少2周后可将剂量增加至3mg,每天2次;同样,可逐渐加量至4.5mg,每天2次。最大剂量6mg,每天2次。

恶心,呕吐,腹泻,眩晕,头痛等,胃肠道的不良反应与剂量有关。

是石蒜科植物中所含的一种生物碱,为可逆性的胆碱酯酶抑制药,此外,它还能改善神经肌肉间胆碱的传递。

口服吸收迅速,2小时后血浆浓度达到峰值。生物利用度65%,半衰期为5.6小时,易进入脑组织。

重症肌无力,进行性肌营养不良症,痴呆。

口服剂量5～10mg,每天3次。皮下注射2.5～10mg,每天1次。

过量或过敏时,偶有出现流涎,心动徐缓,眩晕等,严重时可注射阿托品。

是经典的胆碱酯酶抑制药,可增加突触间隙乙酰胆碱的浓度,提高中枢胆碱能活性,改善痴呆症状。

一般每日6mg开始,逐渐加量,显效范围10～24mg/d。但随治疗时间延长,疗效减弱,且有副作用,应用有限。

是中枢神经系统可逆性抗胆碱酯酶药。

治疗从小剂量开始,40mg/d,逐渐加量,显效范围160mg/d。

副作用有恶心、呕吐、转氨酶升高,灶性肝细胞坏死。治疗前及治疗中,均应定期检测肝功能。

中枢神经递质中除了乙酰胆碱(ACh)外,多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)和兴奋性氨基酸等与学习和记忆都有关,胆碱能替代疗法只能改善认知功能的一个特定区域(如注意力、学习和记忆能力)。痴呆患者大脑中存在广泛的神经递质异常,包括DA、5-H T和NA的减少和兴奋性氨基酸的异常增多等。可用于治疗痴呆患者脑内非胆碱能递质或受体的药物主要有以下几类。

单胺氧化酶(monoamin eoxidase,MAO)是一种黄素蛋白,能够催化内源性或外源性单胺类物质代谢,使其失去生理活性。根据MAO的作用底物、分布位置和选择性抑制剂的不同,MAO分为两类即:单胺氧化酶-A(MAO-A)和单胺氧化酶-B(MAO-B)。与痴呆相关的主要MAO-B,MAO-B在脑内主要分布在5-羟色胺能神经元和神经胶质细胞中,通常以非极性芳香胺如多巴胺、苯甲胺、苯乙胺等为底物。AD患者脑中单胺类神经递质减少可能和MAO-B活性增强有关。先前MAO-B抑制剂主要用于治疗帕金森病,而后在临床观察中逐渐发现其可改善患者的认知功能。

又称丙炔苯丙胺,为MAO-B抑制剂,是选择性单胺氧化酶抑制剂的代表。目前认为本品有下列作用:①不可逆抑制MAO-B,促进多巴胺的释放和加速多巴胺的合成;②抑制6-羟多巴胺等物质引起的神经毒性作用,清除氧自由基;③促进神经营养因子的释放;④作用于N-甲基-D-天冬氨(NMDA)受体,阻止大量钙离子内流,从而发挥神经保护作用。有临床对照试验表明,轻-中度AD患者单用本品(10mg/d),或合用维生素E(2000IU/d)均可延缓病情发展。本品脂溶性高,口服易吸收,耐受性好。在欧美国家司来吉兰用于痴呆治疗可减缓痴呆进展,并且该药的不良反应很少,因此适宜于长期使用,但避免与三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂合用。

拉扎贝胺是一种对MAO-B选择性更高选择性MAO-B抑制剂,其代谢产物不是苯丙胺类。拉扎贝胺对脑内和外周器官的MAO-B均具有可逆性的抑制作用,与司来吉兰相比,拉扎贝胺不引起大鼠多巴胺损伤的同侧转变,并且用量比司来吉兰少。本品没有酪氨潜在作用,并且不干扰儿茶酚胺的摄取或释放。当单次口服剂量超过5mg时,血小板中的MAO-B抑制率可达95%。

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是一种对钙离子高度通透的配体电压门控性离子通道复合物,细胞内Ca ²⁺浓度升高导致钙超载是神经元损伤的机制之一。慢性神经病变如AD可导致脑内兴奋性氨基酸NMDA水平升高。阻断大脑中NMDA受体可延缓损害神经细胞的兴奋神经递质谷氨酸的释放,从而抑制NMDA受体介导的兴奋性氨基酸毒性会引起多种中枢神经损伤。

盐酸美金刚胺是NMDA受体拮抗剂的代表,英文名“emantine”,2004年1月由Forest公司盐酸美金刚胺以商品名“namenda”在美国推广上市。是目前世界范围内第一个用于治疗中度-重度痴呆症的药物,也是目前唯一个已上市的NMDA受体拮抗剂。研究发现其对痴呆症的主要类型-阿尔茨海默型痴呆、血管型痴呆及艾滋病型痴呆均显示出良好的疗效。美金刚胺最初由德国Merz公司在1989年原创,最初被作为帕金森症、痴呆等病的治疗药。后Neurobiologica、Technologies、Lundbeck、Forest、Laboratories及Suntory公司逐步改进推广。现在美国、欧洲、澳大利亚、韩国、巴基斯坦等10余个国家均有应用。

盐酸美金刚胺与乙酰胆碱酯酶拮抗剂作用机制不同,有望成为第一个能用于早期、中期和晚期不同时期AD的治疗药物。在美国分别进行了一项研究涉及美国42个地点,403名患者,另一项试验在欧洲65个中心,涉及470名患者。美国研究评价美金刚胺单用治疗轻度至中度AD,结果证实接受美金刚胺者较接受安慰剂者在认知功能和医生访谈印象改变两个方面有显著差异。在欧洲试验中患者也是随机接受美金刚胺和安慰剂治疗,结果显示24周后两组在认知功能和医生访谈印象改变方面无明显差异,然而在其他许多方面有明显改善。最近有资料报道,镁离子可以提高盐酸美金刚胺对认知功能的治疗效果。

美金刚胺与乙酰胆碱酯酶抑制剂两种类型药物作用机制的差别,提示两者在治疗中可互补。有研究提示美金刚胺与多奈哌齐合用较单用多奈哌齐更能减缓中度及严重型患者认知功能衰退。此外,本品拓展用于血管性痴呆、神经痛、青光眼等适应证临床试验也正在进行之中。

迄今为止尚未完全证明脑代谢激活剂对于痴呆症状有确切疗效,目前在临床上仅作为辅助性药物应用于某些脑缺血疾病,对于血管性痴呆有一定的疗效,起效机制为通过松弛小动脉血管壁平滑肌,促进血管舒张,提高脑细胞的血氧供给。

代表药物有:

类似罂粟碱直接作用于血管平滑肌而使血管舒张,并能拮抗各种血管收缩物质如5-HT,肾上腺素,缓激肽等,缓解血管痉挛。

主要用于脑血栓形成,脑动脉硬化,脑出血恢复期,脑外伤后遗症等。

每日剂量75～150mg,分2～3次口服。

偶见不良反应有嗜睡,胃肠道不适,皮疹等,孕妇忌用。

为脂溶性钙离子拮抗剂,易通过血脑屏障(BBB),调节细胞内钙离子的浓度,较高选择地扩张脑血管,增加脑血流量。

临床主要用于脑梗死,缺血性脑卒中及痴呆。

口服剂量20～60mg,每日2次。

偶见不良反应有胃肠道不适,口干,一过性头晕和皮肤发红,发痒。脑水肿及颅高压者慎用,避免与其他钙离子拮抗剂或β-受体阻滞剂并用。

为三种麦角碱双氢衍生物的等量混合物,有较强的α受体阻断作用,能改善脑神经元对葡萄糖的利用。可与多种生物胺受体结合,改善脑内神经递质的传递功能。

主要用于急性缺血和出血性脑病,卒中后遗症,脑功能衰退,老年性痴呆,轻中度血管性痴呆及血管痉挛性头痛等。

口服剂量12mg,每天3次。

不良反应较少,较常见的有胃部不适,烦躁不安,窦性心动过缓,直立性低血压等。严重动脉硬化,低血压,心脏病和肾功能障碍者禁用。

为半合成麦角生物碱类,有α受体阻断作用和血管扩张作用,可加强脑细胞能量的代谢,加强氧和葡萄糖的利用,能抑制神经元突触的乙酰胆碱酯酶活性,提高纹状体内乙酰胆碱浓度,具有类胆碱能作用,可促进神经递质多巴胺的转换而增强神经传导,加强脑部蛋白质生物合成,改善慢性脑功能不足。

主要用于脑血管病的临床症状,也可用于下肢闭塞性动脉内膜炎等周围血管疾病。

口服剂量5mg,每天3次。

不良反应主要有胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)、皮肤潮红、困倦、头晕、失眠、低血压等。孕妇,哺乳期妇女及儿童禁用。

能激活、保护脑神经元,改善各种类型脑缺氧及理化因素造成的脑损伤,改善脑部循环及抑制血小板凝集等。

主要用于脑动脉硬化及脑血管意外所致的记忆和思维功能减退,弱智儿童及轻中度老年性痴呆。

口服剂量0.4～1.6g,每天2次。或4～8g/d,静脉滴注。

不良反应偶见口干,食欲不佳,便秘,失眠,停药后即可消失。新生儿,孕妇及肝肾功能不良者禁用。

为新一代7-内酰胺类脑功能改善药,对左旋谷氨酸受体有特异性上调作用并能激活丘脑网状结构的胆碱能通道。增加蛋白质合成及突触的形成,增加乙酰胆碱的释放。

主要用于中、老年记忆减退,脑供血不足,脑梗死后抑郁和焦虑,也能预防和改善电休克所致的记忆损害。

口服剂量0.2g,每天3次。

不良反应偶见口干,鼻塞,嗜睡,便秘,停药后消失。肝肾功能严重障碍者慎用。

为阿米三嗪和萝巴新组成的复方制剂。阿米三嗪能提高肺泡-毛细血管交换系统的效率来提高肺部血液氧含量,从而增加脑组织中的氧浓度。萝巴新具有改善微循环的作用,可使阿米三嗪得到增强。

都可喜主要用于治疗大脑功能减退,智力障碍,脑血管意外后遗症,脑震荡后综合征,缺血性视网膜、脉络膜功能障碍以及缺血性耳蜗前庭功能障碍。

口服剂量早晚各1片(含萝巴新10mg,阿米三嗪30mg),餐时服用。维持量每日1片。

不良反应偶见胃肠道不适,失眠,心悸等。严禁与MAO抑制剂合用。

是一种从猪大脑中提取的多种氨基酸混合物的水溶液,可直接通过血脑屏障(BBB),向脑细胞提供所需要的适当氨基酸顺序的肽,增加大脑活动所需的葡萄糖的供应。

临床主要用于脑出血,脑卒中,脑动脉硬化,脑萎缩,脑震荡及脑挫伤等引起的后遗症状。

常用10～30ml/d,静脉滴注。10～20天为1个疗程。

不良反应偶有过敏,恶心,寒战。肾功能不全及孕妇禁用。

是银杏叶提取物(Egb761),来源于天然植物的提取制剂,具有多种药理学活性,与其包含的各种成分有关;这些成分可以针对某种疾病状态协同或相互影响而发挥作用。目前认为长期应用Egb761治疗对脑功能不全的病人具有明确功效,尤其对老年病人;对轻度至中度的原发性痴呆也有效。能减轻脑水肿,改善脑循环,抑制血小板激活因子,从而增加脑细胞对缺氧的耐受。

主要用于脑缺血性的耳鸣,眩晕,头痛及老年性痴呆。银杏叶片被认为是一种“认知活跃剂”或“认知增强剂”。

口服剂量40～80mg,每天3次。

不良反应极少,偶见轻微的胃部不适,头痛,皮肤过敏。

为维生素B ₆的衍生物,但与维生素B ₆的药理作用截然不同。它通过增加颈动脉的血流量,促进脑细胞对葡萄糖及氨基酸的代谢,促进脑生物电作用,从而激活脑神经元。

临床主要用于脑炎、脑外伤、中毒和脑血管意外后遗症,儿童弱智,老年性痴呆等。

口服剂量0.1～0.2g,每天3次。

不良反应偶有恶心,皮疹,失眠等。

近10年来对痴呆精神行为的治疗取得了可喜的进展,精神药物治疗的试验报道层出不穷,这些药物包括氟哌啶醇、甲硫哒嗪、利培酮、奥兰扎平、喹硫平、丙戊酸钠、卡马西平、舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、丁螺环酮等。应该承认BPSD的许多症状虽可治疗,但治疗过程中仍有一定的难度。首先,要根据患者各阶段的靶症状来选择药物。其次,还要考虑到治疗药物的不良反应对患者可能造成的影响。如要避免胆碱能作用的药物影响患者的意识水平及加重认知功能障碍,要避免影响患者运动系统副作用的药物,如传统的精神病药的锥体外系(EPS)不良反应。

经典的抗精神病药物如氯丙嗪、氟哌啶醇、甲硫哒嗪一直是治疗老年人的BPSD的主要治疗药物。此类药物的主要缺点在于副作用的多重性与严重性。大剂量时可产生认知功能减退、过度镇静、迟发性运动障碍、肌张力增高、震颤、静坐不能以及跌倒等不良反应。医生常常会合并抗胆碱药物,而对老年人来说服用抗胆碱药物可能会产生周围性抗胆碱能作用包括便秘、尿潴留、视力模糊、口干等。因痴呆患者不会表述这些不适感,会加重叫喊、坐卧不宁及攻击行为。抗胆碱药所导致的中枢性作用可能会引起谵妄、错乱状态和记忆力减退。

新型的抗精神病药物如利培酮、氯氮平、奥氮平、喹硫平等,对BPSD疗效好,毒副反应小,特别是BPSD不良反应小。因此近年来在临床上比较常用。

痴呆患者伴随的精神与行为症状,如睡眠障碍、幻觉、妄想、焦虑、抑郁、情感淡漠或迟钝、攻击行为等,往往较严重地影响到患者和家属生活质量。因此这些症状常常成为家属要求患者住院的主要原因。通过精神药物的治疗可以较好地控制这些症状,从而减轻痴呆患者的适应障碍,减少家属和看护者的心理负担。正确地认识和有效地处理行为症状,在痴呆的整个治疗上占有重要地位。

目前抗精神病药物的种类繁多。迄今为止,并未发现不同种类的抗精神病药物的疗效有明显差异。因此,精神药物的选择并非取决于疗效的差别,而是以药物的副作用少作为选择的依据,考虑患者的躯体情况能否耐受。老年人在用药前应检查和评估心脏、血压情况,肝脏、肾脏及中枢神经系统情况,要注意有无青光眼、颈椎病、骨关节病及前列腺肥大。用药过程中也应定期复查躯体情况。实验室条件允许的情况下应定期检测血药浓度,以便准确有效地掌握用药剂量。临床常用的抗精神病药物有:

是一种强的5-HT ₂和相对弱的D ₂受体拮抗药。5-HT ₂拮抗作用较D ₂强,虽D ₂受体作用较5-HT ₂受体低,但仍保留了D ₂拮抗的抗精神病作用特点。

对老年性精神障碍,痴呆病人的精神行为症状,如阳性症状(幻觉,妄想,思维紊乱,敌意,怀疑),阴性症状(情感淡漠,社交退缩,反应迟钝,孤僻少语)以及情感症状(抑郁,焦虑,负罪感)均有效。

常用剂量0.5～2mg/d。利培酮口服液(1mg/ml)对于拒药患者使用较为方便,剂量调整也较容易。

主要不良反应为失眠、焦虑、激越、静坐不能、头晕、低血压、反射性心动过速。可出现恶心、呕吐、腹痛。白细胞减少罕见。

具有非典型抗精神病药的一般特征,5-HT ₂、M受体亲和力高,镇静作用较氯氮平弱。

对老年性精神障碍,痴呆病人的精神行为症状,如阳性症状,阴性症状以及情感症状均有效。起效快,副作用少,不受食物影响,老年人用药安全。

常用剂量2.5～10mg/d。

主要不良反应为头晕、嗜睡、心动过速、口干、便秘、失眠、焦虑。可出现食欲及体重增加。

作用机制未明,可能是通过拮抗中枢D ₂受体和5-H T _2A受体来发挥其作用。

对阴性,阳性症状,情感症状及认知症状均有效。

常用剂量50～200mg/d。

较轻微,可见嗜睡、头晕和便秘、直立性低血压等,随治疗的继续会逐渐消失。锥体外系不良反应少,对体重影响极小,对老年性精神障碍安全有效。

氯丙嗪对多种中枢神经递质的受体如多巴胺、乙酰胆碱、肾上腺素、5-HT、组胺、GABA受体有阻断作用。

对精神运动性兴奋,幻觉,妄想等阳性症状疗效好。

常用剂量12.5～50mg/d,少数老年患者可加至100mg/d。

镇静作用强,易发生直立性低血压。如有意识不清,呼吸道疾病的患者禁用,避免吸入性肺炎发生的不良后果。老年人慎用。

与酚噻嗪类相似,区别在于无明显外周自主神经系统作用,无抗组胺作用,抗肾上腺素作用弱。而抗吗啡引起的呕吐、抗苯丙胺的刻板动作、抑制条件回避反应等作用强于酚噻嗪类。

有良好的抗幻觉、妄想和躁狂,急性谵妄状态、精神运动性兴奋首选。小剂量对老年精神病人较适宜。

常用剂量1～4mg/d。

本药对肝、心血管副作用轻,而锥体外系不良反应较多。

增加DA更新,对DA激动药阿朴吗啡所致的呕吐有极强的拮抗作用,有升高催乳素导致泌乳和闭经,对DA激动的腺苷酸环化酶无抑制作用,致僵作用也很弱。

治疗范围广,常用于白天嗜睡、呆滞、木僵、抑郁、情感淡漠、退缩等,对于幻觉、妄想等也有效。

常用剂量100～400mg/d。

锥体外系及心血管不良反应少。

奋乃静是最常见的抗精神病药之一,有较强的抗精神病作用,镇静作用较弱。特点为小剂量,高效价,毒性低。

对老年患者的幻觉,妄想等阳性症状安全有效,临床较常用。

常用剂量1～4mg/d。

心血管、肝脏副作用少,主要为锥体外系反应。

药理作用与氯丙嗪相似,直立性低血压,锥体外系反应较氯丙嗪轻。

老年患者对其耐受性较好而广泛应用。对老年人焦虑,紧张,激越,忧郁有效。对伴有疑病,妄想的抑郁症效果好,亦可用于治疗早泄。

常用剂量50～200mg/d。

胆碱能副作用如口干较多,长期大量应用容易出现心电图异常,色素性视网膜病和射精不能。宜监测心电图。

氯氮平有明显中枢和外周抗肾上腺素和抗胆碱能作用,镇静作用强,是一种广谱抗精神病药。

对顽固性幻觉、妄想、兴奋、躁动及睡眠障碍效果较氯丙嗪好,对其他药物治疗无效的病人也有效。

常用剂量12.5～50mg/d。

锥体外系不良反应少,抗胆碱作用,粒细胞减少,直立性低血压,心电图变化较常见,应注意早期观察血象、血压、心脏状况及意识状态。

老年性痴呆患者伴发抑郁症状在临床上较为常见,多发生在痴呆的早期。大部分患者的抑郁是暂时性境遇性的抑郁,只需环境及人际关系的调整,无需药物处理即可缓解。当伴有严重、持久的情绪低落,经心理社会性干预无效时,则需抗抑郁药物治疗。老年患者的抗抑郁药物的有效剂量较低,宜从半量或1/4量开始,酌情缓慢加量。服用期间应仔细观察抗胆碱能,镇静及直立性低血压不良反应。抗抑郁药物的疗效大体相当,又各具特点,疗效和不良反应也存在个体差异,因此药物的选用主要取决于患者的躯体情况,疾病类型和药物的副作用。尽可能单一用药,一般不主张两种以上的抗抑郁药联用,只有在足量(有效药物上限),足疗程(4～6周),同类型抗抑郁药物无效或部分有效时才考虑联合用药,以增加疗效,弥补单药治疗的不足和减少不良反应。

SSRIs(选择性5-HT再摄取抑制药),SNIRs(5-HT和NE双重抑制药),NaSSA(NE和特异性5-HT能抑制药),某些TCAs(三环类)及四环类药物,由于抗胆碱能不良反应小,对心血管等脏器影响小,镇静作用较轻,患者耐受性好,服用方便,目前已成为治疗老年性抑郁的首选药物。

【药理作用】与三环、四环类及其他SSRI类药物疗效相当,对5-HT受体具有高度的选择性抑制。

【用法】10～20mg/d,老年人剂量最好不要超过40mg/d。

【适应证】除治疗抑郁症外,对其他有5-H T功能失调的疾病也有显著疗效。如焦虑症,酒精依赖,经前期心境恶劣,痴呆患者的行为紊乱,卒中后抑郁和病理性哭笑。因其对胆碱能受体、组胺受体和肾上腺素能受体无抑制作用,故无口干、镇静、直立性低血压等副作用,也不影响心脏传导系统,长期应用不会导致体重增加,也不影响血液、肝及肾等系统,镇静作用较轻,特别适合老年和肝肾疾病的患者。

【不良反应】不良反应常见恶心,出汗增多,流涎减少,头痛和睡眠时间缩短。一般治疗第1～2周比较明显,随着抑郁症状的缓解,一般会逐渐消失。若出现严重失眠或静坐不能,可加用安定类药物。本品不能与单胺氧化酶抑制药(MAOI)合用,必须在停用与单胺氧化酶抑制药2周后方可使用本品。

【用法】10～30mg/d,每日早餐时服用。

【适应证】治疗各类抑郁症,广泛性焦虑,强迫症,惊恐障碍,社交焦虑症。

【不良反应】不良反应较轻,可见轻度口干、恶心、厌食、便秘、头痛、头晕、震颤、乏力、失眠和性功能障碍。偶有血管神经性水肿,荨麻疹,直立性低血压和罕见的锥体外系反应。本品不能与单胺氧化酶抑制药(MAOI)合用,必须在停用与单胺氧化酶抑制药2周后方可使用本品。

【用法】12.5～50mg/d,每日1次。

【适应证】治疗各类抑郁症,广泛性焦虑,强迫症,惊恐障碍,社交焦虑症。

【不良反应】不良反应有口干、恶心、嗜睡、出汗、震颤、乏力、失眠、消化不良、性功能障碍。剂量大于100mg/d时偶见血清转氨酶增高,停药后可消失。与锂盐或色氨酸合用可能出现中枢5-HT增高的一系列不良反应,故不主张合用。

【用法】50～100mg/d,每晚一次。

【适应证】用于抑郁症及强迫症治疗。禁与单胺氧化酶抑制药(MAOI)合用。改用单胺氧化酶抑制药之前至少停药1周。肾功能异常的患者应用较低的起始剂量,并密切监控药物反应。

【不良反应】较少,主要为胃肠道症状、失眠、性功能障碍。

【用法】10～20mg/d,每日1次。

【适应证】用于抑郁症伴有或不伴焦虑症状,老年抑郁症,强迫症,神经性贪食症。

【不良反应】为口干、食欲减退、恶心、失眠、乏力;少数病例可见焦虑,头痛。因半衰期较长,老年人宜慎用。本品不能与单胺氧化酶抑制药(MAOI)合用,必须在停用与单胺氧化酶抑制药5周后方可使用本品。

SSRIs(选择性5-H T再摄取抑制药)与MAOI(单胺氧化酶抑制药)合用时可产生罕见可危及生命的SSRIs特异性反应-中枢5-H T综合征,是一种5-HT受体活动过度的状态,出现腹痛、腹泻、出汗、发热、心动过速、血压升高、意识改变(谵妄)、肌阵挛、动作增多、激惹,敌对和情绪改变。严重者可导致高热、休克,甚至死亡。

【用法】每次37.5～75mg,每日1次。服用方便,起效快,服药后2周内即可见效。

【适应证】适用于抑郁症,焦虑症。

【不良反应】不良反应与剂量有关,常见不良反应:恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍。与单胺氧化酶抑制药(MAOI)同时服用有可能出现严重的不良反应,需停用14天后才可换用怡诺思。严重肝、肾疾病,高血压,癫痫患者应慎用。

【用法】7.5～45mg/d。每日1次。

【适应证】对重度抑郁症和明显焦虑、激越、失眠的患者及老年抑郁症疗效较好,此外对头痛、性欲丧失、勃起障碍,恶心也有效。本药口服吸收好,起效快,无明显抗胆碱能作用和胃肠道症状,对性功能几乎没有影响。

【不良反应】不良反应常见嗜睡、口干、体重增加,但随治疗继续,增加的体重可逐渐恢复。少见的有心悸、低血压、便秘、水肿、粒细胞减少等。粒细胞减少一般出现在治疗后4～6周,停药后可恢复,治疗期间如出现感染症状(发热,喉痛,胃炎等)应检查血象。癫痫、心功能障碍、冠心病、心肌炎、前列腺增生患者慎用,急性窄角青光眼患者忌用。本品不能与单胺氧化酶抑制药(MAOI)合用,必须在停用与单胺氧化酶抑制药2周后方可使用本品。

主要药理作用为突触前摄取抑制,使突触间隙NE和5-HT含量升高从而达到治疗目的,有效率达70%。三环及四环类抗抑郁药有较强的抗胆碱能副作用,在老年患者中需慎用。

【用法】25～125mg/d,每日1次。

【适应证】具有作用较温和,副作用轻,镇静作用轻等特点。适用于老年,体弱和伴有焦虑的抑郁患者。

【不良反应】早期出现口干、便秘、视物模糊、共济失调、肌阵挛、失眠、嗜睡、手颤及心动过速等表现。重者可出现眼压增高及尿潴留,发生直立性低血压、心律失常、低血压性休克及心脏损害。

【用法】12.5～75mg/d。每日1次。半衰期51小时。

【适应证】曾被称为“广谱抗抑郁剂”,用于治疗各种抑郁症,各种原因引起的焦虑,烦躁不安,镇静作用与利眠宁相当,可明显改善睡眠。

【不良反应】常见不良反应有口干、眩晕、视力模糊、嗜睡、震颤等,肝、肾疾患及青光眼患者慎用。

【用法】25～75mg/d,每日1次。

【适应证】具有较强的作用,对抑郁症,脑器质性抑郁症均有良好疗效。镇静作用较弱,不宜用于治疗具有焦虑症状的抑郁患者。

【不良反应】早期出现口干、便秘、视物模糊、共济失调、肌阵挛、失眠、嗜睡、手颤及心动过速等表现。重者可出现眼压增高及尿潴留,发生直立性低血压,心律失常,低血压性休克及心脏损害。白细胞减少罕见。

【用法】10～75mg/d,每日1次。

【适应证】适用于伴有或不伴有焦虑紧张的忧郁状态,遗尿症。

【不良反应】副作用较传统的抗抑郁药阿米替林和丙咪嗪轻,少有直立性低血压不良反应。不良反应可有口干、头晕、头痛、便秘、步态不稳、烦躁不安、心悸、视力模糊、胃部不适、失眠、皮疹等。

【用法】12.5～50mg/d,每日3次。

【适应证】其优点是抗胆碱能和镇静作用较低。起效较丙咪嗪快,适用于老年性抑郁状态。

【不良反应】不良反应较少,偶有口干、出汗、便秘、视力调节障碍、失眠、头痛、头晕、恶心、皮疹等。

【用法】12.5～50mg/d,每日1次。半衰期14～46小时。

【适应证】具有较强的镇静作用。对各种抑郁症有效,可改善睡眠和焦虑。老年人,有心血管疾病者慎用。

【不良反应】早期出现口干、便秘、视物模糊、心动过速。重者可出现眼压增高及尿潴留、直立性低血压,心电图改变;其他如头晕、躁狂样兴奋激动、肝功能异常等。

【用法】50～200mg/d,每日1次。

【适应证】适用于抑郁障碍,特别是精神病性抑郁。

【不良反应】治疗剂量不良反应较轻,常见口干、直立性低血压、性功能障碍、粒细胞减少、心律失常,大剂量时可出现静坐不能和运动障碍,过量时可能致命。心律失常,帕金森病者禁用。老年人慎用。

【用法】常用剂量150～300mg/d,分2～3次服用。

【适应证】主要用于治疗不典型抑郁,包括非典型抑郁,恶劣心境、老年性抑郁;对社交焦虑障碍、惊恐发作也有效。

【不良反应】不良反应有头痛、头晕、恶心、口干、便秘、失眠等。嗜铬细胞瘤和甲状腺功能亢进患者禁用。不能与SSRIs、SNIRs、NaSSAs同时使用,两药使用的间隔时间至少2周。

【用法】常用剂量50～200mg/d,分次服用。

【适应证】适用于伴焦虑,失眠的轻、中度抑郁及安眠药戒断后情绪反应。较少的抗胆碱能作用,但具有较大镇静作用与致直立性低血压作用。

【不良反应】不良反应有头晕、头痛、镇静、直立性低血压、口干、恶心、呕吐、无力、少数可引起阴茎异常勃起。低血压,心律失常,肝、肾功能障碍者禁用。禁与MAOI合用,不宜与降压药合用。

【用法】常用剂量300～500mg/d,分次服用。

【适应证】作用类似于曲唑酮,但镇静作用,直立性低血压较曲唑酮轻。其优点是不引起体重增加,性功能障碍也较少。适用于伴有睡眠障碍的抑郁症。

【不良反应】不良反应有头晕、乏力、口干、恶心、便秘、嗜睡等。可轻度降低地高辛的血药浓度,不宜联用。

【用法】常用剂量50～300mg/d,分次服用。

【适应证】适用于各种抑郁,优点是无抗胆碱能不良反应,心血管不良反应小,不增加体重,不引起性功能的改变。

【不良反应】不良反应常见为睡眠、头痛、坐立不安、恶心、出汗。大剂量时可引起精神病性症状或癫痫大发作。癫痫、器质性脑病的患者禁用,不宜与MAOIs、SSRIs和锂盐联用。

【用法】常用剂量12.5～25mg/d,分次服用。

【适应证】结构上属于三环类抗抑郁药,但具有独特的药理作用。适用于老年性抑郁,能改善抑郁症伴发的焦虑症状,动物实验证实能预防海马萎缩。

【不良反应】不良反应明显比传统的三环类抗抑郁药轻,常见的有口干、恶心、便秘、睡眠、多梦、头晕、体重增加、激惹等。

【用法】<65岁患者,开始10mg,每晚1次。必要时15～20mg,每晚1次。>65岁患者,开始5mg,每晚1次,必要时10mg,每晚1次。半衰期2.5小时,治疗剂量出现耐受性,成瘾性低。

【适应证】主要用于睡眠障碍患者。

【不良反应】不良反应有胃肠道反应,禁用于重症肌无力患者。

对于有明显攻击或激越现象的患者,加用心境稳定剂可减轻攻击行为。

老年人对锂盐的耐受性较好,锂盐并非禁忌。对于过度兴奋的病人在早期可同时合并抗精神病药物,当兴奋症状得到控制以后,抗精神病药物可在短期内撤除。在合并抗精神病药物时,宜选用锥体外系副作用小的非经典性抗精神病药物,如氯氮平,舒必利等。当锂盐与抗精神病药物合用无效时,可考虑改用卡马西平等。抗癫痫类药物或氯硝西泮,常可收到良好效果。老年人的锂盐治疗剂量应小于成人剂量,常用剂量0.25～1.5mg/d,1周左右应检查1次血锂浓度,老年人的锂中毒浓度较成年人低,有时0.5mmol/L时即可出现锂中毒现象,用药期间应注意观察病人对药物的反应。低盐饮食、使用利尿剂、发热、腹泻、脱水等均可诱发中毒。锂中毒时往往有先兆,例如反复出现呕吐和腹泻,手细颤变为粗颤,极度无力,困倦,烦躁不安和轻度意识障碍。典型的锂中毒症状表现为急性器质性脑病综合征,出现不同程度的意识模糊、构音困难、反射亢进、共济失调、粗颤、肌阵挛、抽搐。病情进一步发展可出现昏迷、血压下降、心律失常、蛋白尿、少尿或无尿。

其抗躁狂作用优于抗精神病药物,尤以对难治性的双相障碍有效。

常用剂量200～600mg/d。有报道,锂盐合并卡马西平的效果更好。

不良反应常见过敏性皮疹、肝功能异常、低钠血症、粒细胞缺乏及再生障碍性贫血。应定期复查肝功能,白细胞和血小板。老年人慎用。心脏病人禁用。

常用剂量0.2～0.8g/d,每日2次。

不良反应较卡马西平小,较少引起心脏和皮肤过敏反应。常见的不良反应有恶心、镇静、体重增加、震颤。

用于双相情感障碍的躁狂发作的治疗;亦用于治疗全身性或部分性癫痫,尤其以下类型:失神发作,肌阵挛发作,强直阵挛发作,失张力发作及混合型发作以及部分性癫痫,简单性或复杂性发作,继发性全身性发作,特殊类型的综合征。

常用剂量500mg/d,分2次服用。

常见不良反应消化道紊乱(多出现在治疗初期),肝功能异常。严重肝病、血液病、白细胞减少患者禁用,器质性脑病慎用。用药期间应定期检查肝功能,血常规,血小板计数等。如出现意识障碍,肝功能异常,胰腺炎等严重的不良反应应停药。

作用机制与丙戊酸盐相似,适用于双相抑郁和双相快速循环。

常用剂量50～200mg/d,每日2次。

副作用有恶心、头晕、头痛、复视、共济失调,少数出现嗜睡、皮疹。

为新型广谱的抗癫痫药物。结合了丙戊酸盐和卡马西平的药理学特点,对于双相抑郁,双相快速循环和分裂性情感障碍有效。

常用剂量25～200mg/d,老年人耐受性较好。

不良反应常见感觉异常、头晕、嗜睡、焦虑、精神运动性迟滞、肾结石和体重减少。

当痴呆患者出现焦虑症状和睡眠障碍时,首先应寻找导致焦虑、睡眠的原因。大多数是可以找到原因的。比如,积极处理各种躯体不适,如疼痛,感染,外伤,尿潴留,便秘等,可明显改善症状。另外,阻止患者白天多睡,陪伴病人,与其沟通,安排病人适当娱乐、作业等,可能比单纯安眠药效果要好。理想的催眠药应能迅速诱导睡眠而无宿醉作用。在选择此类药物时尽可能选用镇静作用较轻、中枢性肌松作用较弱、半衰期较短的药物,而且剂量尽可能小,或选择间断服药。长期应用时易引起耐受性及依赖性,包括精神依赖和躯体依赖,骤停可出现戒断症状。因此一旦病情稳定,即应减药或停药,不宜长期应用(>6周)。一般剂量时,人体耐受性较好,但大剂量或敏感病人可出现神经系统不良反应,如镇静、困倦、嗜睡、头晕。对于慢性梗阻性肺疾患,或睡眠呼吸暂停综合征的患者,甚至用小量也可引起呼吸困难,呼吸暂停发作次数增多,因此禁用。临床常用药物有:

为一种高效的苯二氮 类催眠镇静药和抗焦虑药,该药作用于中枢神经系统的苯二氮 受体(BZR)。加强中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)与GABA受体的结合,促进氯通道开放,使细胞超极化,增强GABA能神经元所介导突触抑制,使神经元的兴奋性降低。BZR分为Ⅰ型和Ⅱ型,据认为Ⅰ型受体兴奋可以解释BZ类药物的抗焦虑作用,而Ⅱ型受体与该类药物的镇静和骨骼肌松弛等作用有关。可引起中枢神经系统不同部位的抑制,随着用量的加大,临床表现可自轻度的镇静作用到催眠甚至昏迷。可通过胎盘,可分泌入乳汁。有成瘾性,少数患者可引起过敏。口服吸收快而完全,血浆蛋白结合率约为80%。口服后1～2小时血药浓度达峰值。2～3天血药浓度达稳态。半衰期一般为12～15小时,老年人19小时。

主要用于焦虑、紧张、激动,也可用于催眠或焦虑的辅助用药,也可作为抗惊恐药,并能缓解急性酒精戒断症状。对有精神抑郁的病人应慎用。

成人常用量:焦虑,0.4～2.0mg/d,最大限量每日可达4mg(10片)。镇静催眠:0.4～0.8mg,睡前服。抗惊恐:0.4～1.2mg/d,最大限量每日可达10mg。老年人对本药较敏感,开始用小剂量,每次0.2mg,每日3次,逐渐增加至最大耐受量。

常见的不良反应有嗜睡、头晕、乏力等,大剂量偶见共济失调、震颤、尿潴留、黄疸。罕见的有皮疹、过敏、白细胞减少。个别病人发生兴奋、多语、睡眠障碍,甚至幻觉。停药后,上述症状很快消失。有成瘾性,长期应用后,停药后可能发生撤药症状,表现为激动或忧郁。少数病人有口干、精神不集中、多汗、心悸、便秘或腹泻、视物模糊、低血压。

为苯二氮 类抗癫痫、抗惊厥及镇静催眠药。对各种类型的癫痫有抑制作用。既抑制癫痫病灶的发作性放电,也抑制放电活动向周围组织的扩散。该药作用于中枢神经系统的苯二氮 受体(BZR),加强中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)与GABA受体的结合,促进氯通道开放,细胞过极化,增强GABA能神经元所介导的突触抑制,使神经元的兴奋性降低。口服吸收快而完全,1～2小时血药浓度达峰值。蛋白结合率约为80%,脂溶性高,易通过血脑屏障,口服30～60分钟生效,作用维持6～8小时。几乎全部在肝脏内代谢,代谢产物以游离或结合形式经尿排出,在24小时内仅有小于口服量的0.5%以原药形式排出。半衰期一般26～49小时。

主要用于抗焦虑,催眠,抗惊厥,控制各型癫痫,尤适用于失神发作、婴儿痉挛症、肌阵挛性、运动不能性发作及Lennox-Gastaut综合征。

成人常用量开始用每次0.5mg,每日3次,每3天增加0.5mg,直到发作被控制或出现了不良反应为止。用量应个体化,成人最大量每日不要超过20mg。小儿常用量:10岁或体重30kg以下的儿童开始每日按体重0.01～0.03mg/kg,分2～3次服用,以后每3日增加0.25～0.5mg,直到按每日0.1～0.2mg/kg或出现了不良反应为止。氯硝西泮的疗程应不超过3～6个月。

常见的不良反应有嗜睡、头晕、乏力、共济失调、兴奋、多语、行为紊乱、神经过敏易激惹、肌力减退;较少发生行为障碍、思维不集中、易暴怒(儿童多见),精神错乱、幻觉、精神抑郁;皮疹或过敏、咽痛、发热或出血异常、淤斑、极度疲乏、血细胞减少。孕妇、妊娠期妇女、新生儿禁用。在妊娠3个月内,本药有增加胎儿致畸的危险;妊娠后期用药影响新生儿中枢神经活动;分娩前及分娩时用药可导致新生儿肌张力较弱;本药可分泌人乳汁,因此哺乳期妇女应禁用。幼儿长期应用有可能对躯体和神经发育有影响,应慎用;在新生儿可产生持续性中枢神经系统抑制,应禁用。老年人中枢神经系统对本品较敏感,用药易产生呼吸困难、低血压、心动过缓甚至心脏停搏,应慎用。

苯二氮 类抗焦虑药,可引起中枢神经系统不同部位的抑制,随着用量的加大,临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。具有抗焦虑、镇静催眠作用,作用于中枢神经系统的苯二氮 类受体(BZR),加强中枢神经内递质γ-氨基丁酸(GABA)与GABA受体的结合,影响边缘系统功能而抗焦虑。可明显缩短或取消NREM睡眠第四期,阻滞对网状结构的激活,对人有镇静催眠作用。能抑制中枢内癫痫病灶异常放电的扩散但不能阻止其异常放电,具有抗惊厥作用。小剂量可抑制或减少网状结构对脊髓运动神经元的易化作用,较大剂量可促进脊髓中的突触前抑制,抑制多突触反射,具有骨骼肌松弛作用。在治疗剂量时可能干扰记忆通路的建立,一过性影响近事记忆。可通过胎盘,可分泌入乳汁。有成瘾性,少数患者可引起过敏。口服吸收较快,口服后3小时血药浓度达峰值,2～3天血药浓度达稳态。半衰期10～24小时,血浆蛋白结合率约为93%。

主要用于焦虑、失眠。也用于紧张、恐惧及癫痫和惊厥。

成人常用量,镇静1～2mg/d,每日3次。催眠,1～2mg,睡前服。抗癫痫、抗惊厥,每次2～4mg,每日3次。

常见的不良反应有口干、嗜睡、头晕、乏力等,大剂量可有共济失调、震颤。罕见的有皮疹、白细胞减少。个别病人发生兴奋、多语、睡眠障碍,甚至幻觉。停药后,上述症状很快消失。有依赖性,但较轻,长期应用后,停药可能发生撤药症状,表现为激动或忧郁。急性酒精中毒、肝肾功能损害、重症肌无力、急性闭角型青光眼发作,严重慢性阻塞性肺部病变者慎用。妊娠3个月内,可增加胎儿致畸危险,孕妇长期服用可成瘾,使新生儿呈现撤药症状;分娩前及分娩时用药可导致新生儿肌张力较弱,应慎用。哺乳期妇女应慎用。老年人对本药较敏感,抗焦虑时开始用小剂量。

主要作用于脑内5-HT _1A受体的激动,降低焦虑症过高的活动,产生抗焦虑作用。其优点是镇静作用弱,运动障碍轻,无抗惊厥作用。对记忆影响小,不成瘾,无交叉耐药,停药后不会出现戒断综合征,对呼吸系统无抑制作用,不与酒精产生协同作用。缺点是起效慢,平均2～4周,长者7周起效。因能升高血压,禁与MAOI合用。

主要用于各种焦虑症。

开始剂量5mg,每日2～3次,缓慢加量,第2周可加量至每次10mg,每天2～3次。常用治疗剂量20～40mg/d。老年人应减量。孕妇、妊娠期妇女、新生儿、幼儿禁用。

副作用为头晕、头疼、恶心、不安、激越。

系环吡咯酮类化合物,氨基丁酸-苯二氮 类结合于相同的受体和部位,但作用于不同的区域,作用迅速,除具有催眠、镇静作用外,尚有抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用,半衰期2～6小时。

可用于各种原因引起的失眠症,尤其适用于不能耐受次晨残余作用(如“宿睡现象”)的患者。其作用特点是失眠患者用药后入睡快,睡眠时间长,醒后较舒适。

常规用量为每晚睡前服用7.5mg,老年人、肝功能不全者睡前服3.75mg,必要时可增至7.5mg。

常见的不良反应有嗜睡、头晕、乏力等,少数病人有口干、出汗等。禁用于对本品过敏者,失代偿呼吸功能不全患者,重症肌无力、重症睡眠呼吸暂停综合征者。孕期妇女慎用,哺乳期妇女及15岁以下儿童不宜应用。

系咪唑吡啶类化合物,作用类似苯二氮 类药物,是7-氨基丁酸-苯二氮 类受体激动剂,选择性地作用于大脑中与催眠相关受体,调节氯离子通道,具有较强的镇静、催眠作用。用于短暂性、偶发性失眠症或慢性失眠的短期治疗。失眠者用药后入睡快,可减少夜间觉醒次数,把深睡眠时间调节到生理水平,增加总的睡眠时间和改善睡眠质量,醒后感觉好。

可用于各种原因引起的失眠症。

常用剂量为每晚睡前服用10mg,老年人及肝功能不全者剂量减半,必要时可增至10mg。

常见的不良反应有嗜睡、头晕、乏力;少数病人有皮疹或过敏、咽痛。孕妇、妊娠期妇女、新生儿禁用。本药可分泌入乳汁,因此哺乳期妇女应禁用。幼儿长期应用有可能对躯体和神经发育有影响,应慎用;老年人中枢神经系统对本品较敏感,应慎用。

在中医学中痴呆归属为“呆病”、“愚痴”、“神呆”范畴。在长期的医疗实践中,对老年期痴呆病因病机形成了许多独特认识,积累了大量的诊治经验。归结痴呆原因大体可概括为:①年迈体弱,肾虚精不生髓,脑窍失养;②年迈体弱,脏腑功能失司,气血阴阳亏损,衰则气滞,气滞则血瘀,血嵌则气壅,气壅则聚液成痰,壅于五脏,阻于脑络,影响神志,痰虚瘀三者相互作用;③脏腑虚衰或外邪侵袭,导致人体脏腑功能失调,气血津液运行失常,体内的痰浊、瘀血等不能及时排出,日久化热而成“浊毒”,当浊毒损伤脑络时,脑窍壅塞,神机失统则发生痴呆。痴呆辨证首辨虚实,虚证多以肾精亏虚为特点,实证多以血瘀、热毒为表征。除记忆、认知、情感等表现外,依据舌脉及中医全身表现是辨证的关键。如苔少脉细无力,腰膝酸软等为虚;苔厚脉滑弦,头晕目眩,心烦易怒,目干口苦,大便秘结等属实。痴呆治疗中补血益精,化痰开窍、活血通络是常用治法。本病多虚实并见,治疗时须标本兼顾。若痰瘀阻络等实证明显者,可先祛实邪,治其标,而后予以调补阴阳气血或攻补兼施,切忌妄补,也忌妄攻、妄通。

基于中药对痴呆的病因、病机的认识,分别采用补肾益髓填精、养心安神、补脾益气、行气活血等方剂治疗痴呆,取得一定的疗效。髓海不足:补肾益髓汤(熟地、山萸肉、紫河车、当归、山药、川断、远志、菖蒲、黄精、枸杞子;肝肾阴虚:知柏地黄丸、转呆定智汤。心肝火盛:黄连解毒汤;痰浊阻窍洗心汤,转呆汤。淤血内阻:通窍活血汤,桃红四物汤。活血化淤:当归芍药散。其他:钩藤散,智灵汤,补中益气汤,杞菊地黄丸。近年来日本等多个国家研究中药治疗老年性痴呆,日本山田等在前脑基底隔区加入抑肝散加陈皮半夏、加味温胆汤提取物,结果显示有明显的增强Ch AT活性作用。岛居冢和生等研究表明,当归芍药散对合成儿茶酚胺的调节酶酪氨酸羟化酶的活性有影响。对老龄小鼠、大鼠衰老引起的大脑皮质、海马等部位的神经生长因子的减少有改善作用。岛田等动物实验表明,钩藤散有提高细胞生存率的倾向,钩藤散的提取物对谷氨酸诱导的神经细胞死亡有抑制作用。稻永等给38例AD患者服用当归芍药散,发现患者认知功能、精神症状和睡眠障碍明显改善,运动功能、情感等也能明显改善。

迄今为止,治疗痴呆药物的研究和开发主要着眼于维持退化的胆碱能神经功能。但这些药物主要用于疾病的早、中期阶段,不能抑制神经元的进行性退化,对痴呆疾病的进程也无改善作用。对此种情况,研究者开始探讨对痴呆发病机制的部分环节的病因治疗。这类治疗目前还主要围绕痴呆中发病率最高的阿尔茨海默病进行。

APP(淀粉样前体蛋白)经过β和α分泌酶连续酶解,能够产生Aβ42等不同长度的Aβ肽,抑制这两种酶的活性,可以减少Aβ产生,达到治疗的目的。目前,哈佛医学院的研究者正进行这项研究工作,目前仍在实验室阶段,并且因可能出现的一些副作用引起一些争议。在α分泌酶抑制剂,用以治疗AD小鼠模型,有效地降低了脑中Aβ的水平,减少Aβ的沉积。目前,至少有一种α分泌酶抑制剂已用于Ⅰ期临床试验。但是,人们担心这类药物可能具有如下毒副作用:①干扰Notch蛋白参与的信号传导途径;②抑制α分泌酶的新底物或其他未知底物参与的信号传导;③具有神经毒性的APPβ羧基末端片段的积累。在β分泌酶抑制剂研究方面,发现β分泌酶(BACEI)基因缺陷型小鼠不产生Aβ,说明β分泌酶抑制剂可能具有更好的治疗效果,且毒副作用小。但是发现酶活性中心是一个很宽的凹沟,小分子抑制剂很难与之结合,不易发挥抑制作用,另外,这类抑制剂有可能抑制剂BACEI对APP以外的其他底物的酶解。由此可见治疗的局限性。

AD的特征性病理学变化包括两方面:由神经细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积引发的老年斑(SPs),以及神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结(NFTs)。临床病理研究发现,AD患者的痴呆症状严重程度与脑组织NFTs数量呈正相关,而NFTs的主要成分是过度磷酸化的tau蛋白,进而提示tau蛋白过度磷酸化与AD发病密切相关。

Tau蛋白是神经元内一种含量最高的微管相关蛋白,正常生理功能是诱导与促进微管蛋白聚合成微管。磷酸化后tau蛋白与微管蛋白的结合能力明显下降,丧失了促进微管组装的功能。Tau蛋白从微管上脱落下来后可以相互聚集,形成具有神经毒性的寡聚体,在退变神经元的胞体聚集成双螺旋纤维丝,导致NFT的形成而失去其生物学功能,影响微管的功能和结构,导致神经元功能紊乱和退行性变,最终形成AD。有研究提示β淀粉样前体蛋白(APP)可能通过激活糖原合成激酶-3β(GSK-3β)使tau蛋白过度磷酸化,损坏微管稳定性,造成神经元死亡,故而推测GSK-3β抑制剂可防止AD病情进展。2002年,研究者在微分子水平上合成了一种具有选择性、竞争性的GSK-3β抑制剂。这种抑制剂能防止tau蛋白过度磷酸化,成为一种潜在治疗AD的新药。

AD的免疫疗法是目前取得显著疗效的方法之一,皆在清除脑中的Aβ。用预先聚集的Aβ42或用完整的抗Aβ抗体免疫AD小鼠模型,有效地减少了Aβ沉积,并改善了认知功能。Aβ免疫治疗的Ⅰ期临床试验进展顺利,但是,Ⅱ期临床试验因6%的患者发生脑膜脑炎而被迫中止。

Aβ在脑中积聚会引起炎症反应,因此,用抗炎药物有助于AD的治疗。多项流行病学的研究表明,非类固醇抗炎药物(NSAID)能够降低AD的发病风险。在多种NSAID中仅ibuprofen进入临床试验。

在AD的致病机制中,过氧化也可能起到了一定的作用。因此,抗氧化治疗也可能对AD有益。常见的抗氧化剂主要有:单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂司来吉兰(selegiline),维生素E、钙拮抗剂和褪黑素等。现在,中药的抗氧化作用在国内已受到广泛重视,在这一领域的研究及有效成分的探讨具有很大的开发前景。司来吉兰已在前文叙述,这里主要介绍维生素E和钙拮抗剂。

维生素E是一种脂溶性维生素,可作用于细胞膜,捕捉自由基,降低脂质过氧化,提高海马细胞对缺血的耐受,通过抑制和清除海马CA1区Aβ的沉积来保护神经元免受侵害,改善AD患者的记忆缺陷。维生素E用于中度AD患者可延缓病程,因毒性很低,在临床上已广泛应用。口服剂量为300～2000IU/d,最高剂量为2000IU/d,患者能很好耐受。对维生素K缺乏的患者,应减量至200～800IU/d,否则会加重凝血功能障碍。

由于钙调节紊乱在神经细胞退化方面起着重要作用,故该类制剂治疗AD可能有效。尼莫地平可选择性地作用于脑血管平滑肌,扩张脑血管,增加脑血流量,显著减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤;并具有神经保护和促进记忆,促进智力恢复的作用。尼莫地平虽不能明显减缓AD进程,但对中、重度AD患者确有一定疗效。常用剂量为口服30mg/次、3次/天,180mg/d剂量具有最好疗效,且90～180mg易于耐受。不良反应为头痛、头晕、面部潮红、胃肠不适、血压下降、心率增快。其中的代表药物为氟桂利嗪(西比灵),其口服剂量为5～10mg/d,睡前服用。常见的不良反应为嗜睡、乏力、偶有抑郁症和锥体外系症状。

近年来研究者逐渐认识到胆固醇和AD存在密切的关系,其在AD发病机制中可能是一个确定的危险因素,降低血胆固醇的他汀类药物对AD有防治性作用。曾有研究显示,洛伐他汀和普伐他汀将患AD的危险性减少73%。对2581名患者进行观察时发现,服用他汀类药物的患者患AD的危险性减低79%。从上述研究发现推测他汀类药物可能通过调节降低胆固醇而减少细胞膜中胆固醇的含量,从而改变APP的代谢途径,使Aβ生成减少。降胆固醇药物治疗AD的实际效果尚需进一步证明。

基因治疗(gene therapy)主要是通过将目的基因导入靶细胞,使之与宿主细胞内的基因发生整合,利用其表达产物起到对疾病治疗的作用。根据基因转移的过程不同,基因治疗又分为直接体内法(in vivo)和间接体内法(ex vivo)。前者是将目的基因直接或经病毒载体介导后注入脑内,使其与脑内宿主细胞整合,由宿主细胞表达目的基因产物而达到治疗作用。而后者是指将目的基因先在体外转染入靶细胞内使其能高效表达,然后再将含目的基因的靶细胞移植入脑内,通过不断分泌目的基因表达产物而达到治疗作用。

神经生长因子(NGF)是目前痴呆基因治疗中最为活跃的一个,其蛋白表达产物具有选择性调节周围神经和中枢神经系统神经生长和存活的功能,并参与神经系统损伤修复、神经元的生长发育和分化、维持神经元的正常功能等多种作用机制。基因治疗在痴呆中应用的理论基础源于老年性痴呆的胆碱能理论,其认为非痴呆老年人和AD患者均存在的神经元变性改变,主要影响基底前脑的胆碱能神经元,这些神经元的破坏是他们记忆力减退的基础。而胆碱能神经元对神经生长因子非常敏感,应用神经生长因子可以逆转胆碱能神经元的变性坏死。从1995年起,先后有几个研究小组通过间接体内法分别将NGF基因修饰的成纤维细胞或用NGF基因修饰的逆转录病毒载体转导鼠海马的神经前体细胞(CINP)构建的NGF-CINP细胞系移植至老年鼠基底核和切断的穹隆-海马伞段端,观察到能分泌具有生物学活性的NGF,并能较好改善实验大鼠的空间学习记忆功能。此后,NGF基因修饰多种宿主细胞如NGF基因修饰永生化神经干细胞、NGF基因修饰的转录病毒载体转导胎儿皮质的星形胶质细胞、NGF基因修饰的逆转录病毒载体转染来自胎鼠海马的神经前体细胞(HiB5)等中,均被证实能分泌具有生物学活性的NGF,并且通过间接体内法能有效拯救受损胆碱能神经元。在直接体内法的移植手段中,将编码NGF的重组腺病毒(Ad NGF)直接注射入老年鼠的基底前脑胆碱能神经元处也显示了相似的效果。

神经营养因子转基因治疗弥补了先前药用神经营养因子价格昂贵,不易通过血脑屏障,以及经常性的脑内注射引发的技术难题等弊端。与传统的疗法相比,神经营养因子基因治疗在以下两方面更具优势:第一是基因表达产物可以直接特异性地作用于靶细胞,从而减少因使用药物所引起的体重下降等全身副作用;第二是移植基因修饰的细胞或者直接将含有目的基因的载体注射人脑内,使之整合人宿主细胞,由这些细胞分泌神经营养因子可以起到长期的神经元营养作用。