认知功能损害的机制至今尚未完全阐明,但大多数学者认为可能与前额叶和颞叶的多巴胺(DA)功能下降及5-羟色胺(5-HT)能、去甲肾上腺素(NE)能、乙酰胆碱(ACh)能、氨基酸类神经递质等神经递质功能紊乱有关,神经递质动物实验研究也表明,前额皮质、颞叶与痴呆的认知症状有关。该脑区包含乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素等神经递质等,这些递质的功能紊乱可能与认知损害有关,并提出通过作用于这些递质的药物治疗,达到改善认知症状的目的。

胆碱能受体分为M受体和N受体,目前认为与认知功能相关的是M受体。M受体是G蛋白偶联受体,普遍存在于中枢神经系统的胆碱能和非胆碱能细胞上,现已克隆及鉴定出5种M受体亚型,目前报道与精神分裂症相关的是M1和M4受体。M1受体:M1受体与认知和精神分裂症的关系最为密切。M1受体在大脑半球前部,海马和与认知相关的脑区中含量丰富。有实验表明M1受体缺陷小鼠具有工作记忆缺陷。M4受体:M4受体和M1有相似的分布和密度,在海马皮层中有高水平的表达。M4受体敲除小鼠具有认知行为缺陷,并且伏隔核中多巴胺水平升高,表明M4受体拮抗剂可能用于治疗精神分裂症的阳性症状和认知障碍。Levin等发现烟碱样乙酰胆碱受体涉及认知功能,包括注意力、学习能力和记忆功能等方面,且多分布于对认知功能有重要影响的区域,如海马和额叶皮层;在对啮齿动物和非人类灵长目动物研究中发现,烟碱激动剂能改善各种记忆功能,而烟碱拮抗剂如美加明损害执行功能,在人类也发现了相似的结果。在对动物的研究中发现,烟碱激动剂能改善各种记忆功能,而烟碱拮抗剂如美加明则损害执行功能、记忆功能,在人类也发现了相似的结果。为了确定涉及认知功能的nAchR机制,正在进行以下三方面的研究,烟碱能作用的神经部位目前已证实为海马、前额叶和中脑多巴胺能神经元,这些是烟碱能影响记忆功能的重要部位;与认知功能相关的nAchR亚型,烟碱对阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症患者注意障碍有潜在的治疗作用。总之,认知功能障碍与nAchR可能有关,但是nAchR是一种多聚体复合物,使其受体克隆的功能表达较为困难,因此要揭示人脑内nAchR的组合与功能还需进行大量的研究。

AD患者ACh含量比对照显著降低,与MMSE评分呈正相关。ACh是维持高级神经功能的重要递质,与记忆、思维和智能密切相关。AD患者CSF的ACh下降反映了胆碱能系统的总体损害和ACh代谢损伤增加,也可能与糖类氧化损伤和CAT活性下降有关。CSF中ACh下降程度与病情轻重的一致性,证明了AD患者确有脑内ACh水平变化。AD的早期诊断是治疗效果的关键之所在,临床上迫切需要一个能灵敏反映AD早期特征的外周标志物。取脑组织诊断AD在临床上很困难,而取CSF检查既简便易行,又能反映脑内神经递质的变化。因此,SF中ACh含量的变化是一个外周标志物,既可对疾病进行早期诊断,又可结合临床症状和实验室检查,评价治疗效果。

一个全新的发现是,VD患者CSF中ACh也显著降低,与MMSE评分呈正相关。对此有两方面的考虑:一是VD可能同时合并AD,而AD的存在导致了ACh的降低,这种混合性痴呆在尸检中占10%～23%。二是VD本身引起了ACh的降低,脑梗死反复发作后,脑组织大量破坏,引起了胆碱能系统损害和ACh的合成、释放不足。这一点也可从以往对VD患者CSF的胆碱乙酰转移酶(CAT)活性降低的报道得到佐证。ACh的合成障碍也可从ACh升高中得到进一步解释。血浆中ACh的水平和血脑屏障的功能调节着中枢神经系统的ACh合成。VD时缺血缺氧造成ACh合成下降,缺血缺氧可以造成糖氧化降低,降低了丙酮酸水平,最终减少了ACh的产生。这提示应用胆碱酯酶抑制剂提高脑内ACh水平的治疗方法,不仅适用于AD,也适用于VD。

中枢神经系统ACh是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱能神经Ch AT催化合成的。ACh在突触部位释放后,由胆碱酯酶(Ch E)水解失活。ACh发挥神经递质的功能依托中枢胆碱能系统组织结构。ACh与突触后胆碱能受体结合,构成胆碱能纤维通路。目前已经明确的胆碱能纤维通路主要有八条:①隔-海马投射和斜角带-海马投射;②嘴侧胆碱能细胞柱至大脑皮质的广泛投射。③斜角带和嗅结节至嗅球的投射;④尾状核和壳内的局部回路;⑤腹内侧核至中脑脚间核的投射;⑥嘴侧胆碱能细胞柱的杏仁核传入通路;⑦丘脑的胆碱能传入纤维,主要来自尾侧胆碱能细胞柱及小脑与脊髓,以丘脑腹前核和腹中间核接受纤维最多,但丘脑内无胆碱能神经元;⑧下行胆碱能通路,此条通路上纤维的来源尚不清楚,但已知红核脊髓束和网状脊髓束内可能有胆碱能纤维。除上述通路外,胆碱能纤维参与在大脑新皮质、尾状核和壳核、海马及杏仁核内的许多局部回路。脑内胆碱能纤维的分布以海马内最丰富,其次为额叶和颞叶,顶叶及枕叶内较稀疏。对痴呆患者病理学研究发现,部分痴呆患者与认知相关重要脑区不同程度胆碱能纤维密度降低、胆碱能神经元丢失及胆碱酯酶和乙酰胆碱含量减低等改变。

支持胆碱能系统为认知功能产生的物学基础的另一重要的证据是痴呆患者表现出不同程度的胆碱能神经元丢失、胆碱酯酶和乙酰胆碱含量的变化。早在20世纪70～80年代,研究者就发现AD患者脑中存在胆碱能神经元的选择性退变,在新皮质、海马处胆碱能神经元因老年斑、神经原纤维缠结的出现而遭到破坏。在此病理基础上建立的“胆碱能假说”,认胆碱能神经元损伤导致的中枢胆碱能系统功能低下是AD患者认知功能障碍的基础。近年来关于痴呆的研究,特别是AD研究更加明确了胆碱能系统与痴呆的关系。有研究结果显示,在认知功能障碍出现3～5年的AD患者脑组织活检发现,突触前胆碱能标记物如Ch AT活性及ACh合成均明显下降,且下降程度与患者的认知功能障碍的程度成正比,而此时其他神经递质系统尚未见明显的损害,提示痴呆早期即可出现选择性胆碱能递质改变。

动物实验表明,脑室内或全身注射药物改变中枢胆碱能递质的水平,可改变实验动物学习记忆能力。将富含胆碱能神经递质的胎鼠基底前脑细胞悬浮液,移植到记忆损害模型大鼠的海马和皮质中,可改善模型鼠的空间记忆能力。拟胆碱药和胆碱能受体激动剂及增强中枢胆碱能活性的药物可促进学习和记忆功能。而抗胆碱药物的药理实验中应用M受体拮抗剂,东莨菪碱或阿托品,能明显抑制动物的主动回避反应、被动回避反应、连续分辨反应和迷宫辨别反应等多种行为模式的记忆获得过程。目前临床上应用胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、艾斯能、哈伯因等通过抑制乙酰胆碱的水解,增加脑内乙酰胆碱的水平,能有效改善阿尔茨海默病、血管性痴呆及混合型痴呆等多种痴呆类型的认知障碍。

以上研究报道均从不同角度证实胆碱能系统与认知功能联系紧密。此外有研究者认为,胆碱能系统一个重要的生理功能是维持觉醒状态,而记忆、学习过程中维持觉醒状态是十分重要的条件。总之,胆碱能递质及其结构系统的病变是痴呆产生的重要物质基础,这一结论已经得到公认。

多巴胺(dopamine,DA)是脑内一种重要的神经递质。众多研究表明多巴胺对认知功能有重要的调节作用,最佳的认知过程需要最佳水平的多巴胺来调节,无论其过多或过少都可能对认知功能造成损害。酪氨酸作为多巴胺的合成原料经酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,T H)催化生成左旋多巴,再由多巴胺脱羧酶(dopa decarboxylase,DDC)催化生成多巴胺储存于囊泡中。当有神经冲动传来,多巴胺以胞吐的方式被释放到突触间隙。突触间隙的多巴胺一部分与多巴胺受体(dopamine receptor,DRD)结合发挥生物作用;一部分被多巴胺转运蛋白(dopamine transporter,DAT)转运回DA神经元以待重新利用;另一部分则被单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)和儿茶酚一氧-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)降解。

随着近年来对多巴胺受体研究的不断深入,人们发现痴呆与多巴胺系统间存在着密切的关系,根据多巴胺与受体亲和力的不同,分为D1、D2、D3、D4和D5五个亚型,归属于两个家庭,即D1家族:包括D1和D5。D2家族:包括D2、D3、D4。目前研究较多的是D2家庭。D2受体在中枢主要分布于黑质、纹状体、尾状核、伏隔核及边缘系统。动物实验发现D2受体密度增高与精神分裂症发病有关,精神分裂症患者尸检也支持上述结论。几乎所有抗精神病药都通过拮抗D2受体而发挥抗精神病的药理作用,从而改善阳性精神症状,与D2受体相比,D3受体mRNA在脑内分布较少,但它与多巴胺的亲和力最强。由此可推测,在生理条件下,D3受体更容易接受多巴胺的刺激,从而很可能会具有更深层的生理病理学意义。精神分裂症有中脑-边缘通路多巴胺活动过度,及中脑-皮层的多巴胺功能活动不足,边缘系统的多巴胺浓度增加诱导阳性症状,前额叶多巴胺功能不足介导阴性症状和认知功能障碍。Fuller等提出,皮层多巴胺功能下降的程度与认知损害有关,这一观点激发了人们对药物治疗精神分裂症认知症状的研究。Okubo等研究发现前额叶D1受体数量与威斯康星卡片分类测验(WCST)及简明精神病量表(BPRS)的阴性症状评分存在相关性,并发现精神分裂症患者前额叶D1受体的数量减少,提示前额叶D1受体数量的减少及多巴胺递质更新的下降是痴呆及精神分裂患者执行功能受损的基础。非典型抗精神病药对认知功能的改善作用,也说明了多巴胺与认知功能有关。

5-羟色胺(5-H T)能神经纤维几乎遍及整个中枢神经系统,参与对人类情感、睡眠、疼痛、食欲、性欲、学习和记忆等多种生理功能的调节。近年来研究表明,5-H T能系统与调节记忆和学习的脑区之间存在着直接的解剖与神经化学联系。经证实5-H T受体,特别是一些受体的亚型在认知功能的调节上具有关键的作用。

5-HT,又名血清素,是自体活性物质,约90%合成和分布于肠嗜铬细胞,其余主要分布在血小板,松果体和脑。中枢神经系统的5-HT能神经元主要分布于低位脑干,向前方投射至前脑,向两侧投射至新皮质。5-HT需通过其相应受体的介导产生作用,目前已发现的5-HT受体有7类14种亚型,即5-HT _{1 A-F}、5-H T _2A-C,5-H T ₃,5-H T ₄,5-HT _SAB,5-H T ₆和5-HT ₇。根据这些受体在结构和功能上的不同,又可以把这些5-HT受体可分为两大类,除5-HT ₃受体属于配体门控性离子通道受体外,其他受体均与G蛋白耦联。

新近研究表明,增强5-HT的活性,能够改善正常老龄人群和阿尔茨海默病患者的记忆,而由5-H T消耗所引起的脑内5-HT水平下降则损害了他们的记忆,值得注意的是,5-H T水平的变化也同时影响着脑内5-HT受体的表达。由此我们认为5-H T受体可能参与了老龄状态和病理状态(如AD)下的学习记忆的调节。事实上,记忆的形成和老化过程本身也能够调节5-H T受体的表达。目前采用放射自显影技术进行的动物研究表明,记忆形成过程需要5-HT受体的向下调节,但是5-HT受体的进一步减少可能就与记忆障碍有关。这一结论也与5-HT受体随着老化和阿尔茨海默病的进展而减少的证据相一致。这些都提示5-H T能系统对学习和记忆的调控具有重要的作用,而这种神经支配与5-H T受体的表达密切相关。目前的研究表明,与AD相关的受体主要有5-HT1A,5-H T2 A,5-HT2C,5-HT3,5-HT4,5-HT6,5-H T7等。大量实验表明,给予5-H T受体拮抗剂可以改善学习和记忆,并指出这一拮抗剂可能成为治疗认知障碍的新方法。此外,5-HT受体功能的改变可能也影响着一些非认知功能,包括抑郁、焦虑、恐惧、易激惹和攻击性等,这些行为障碍也更多的出现在AD的晚期。

中枢去甲肾上腺素(NE)能系统有两种不同的投射纤维。起于脑干腹外侧背盖区的NE能纤维主要与性及进食行为有关,而源于蓝斑核(LC)的NE纤维投射到前额叶,与认知功能有关。Carli等报道,损害动物的NE能系统可引致与精神分裂症有关的认知功能缺损,包括持续注意及注意转换障碍。此外,大鼠LC受损,可出现学习能力受损,这与皮质NE水平下降有关。Kemali等的研究发现,精神分裂症患者NE失调的性质在中枢神经系统并不平行,这可能是介导精神分裂症不同症状特征的基础;突触前的α2受体激活,导致NE活性下降,突触后的α2受体激活,导致NE活性增高,因此,中枢神经系统突触前α2受体抑制功能失调,可增加精神病复发时中枢神经系统NE活性水平,而前额叶突触后α2受体的功有失调,与精神分裂症的认知功能障碍有关。

在氨基酸中符合神经递质标准的主要是中性氨基酸中的γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸和谷氨酸(glutamine,Glu)。其中γ-氨基丁酸抑制性神经递质,谷氨酸属兴奋性神经递质。

谷氨酸是脑内含量最多、毒性最强的兴奋性氨基酸,大约占兴奋性氨基酸总量的20%,是皮质与海马锥体细胞发挥传递效应的主要递质。突触间隙的谷氨酸被神经末梢主动重摄取或在酶的作用下灭活。谷氨酸作为神经递质的重要通路有:①皮质锥体神经元(包括皮质-皮质联合纤维和分布到基底神经节和丘脑的皮质纤维);②海马通路(包括传入、中间和传出通路)③小脑通路;④脊髓通路;⑤感觉系统(包括嗅、视、听通路);⑥纹状体内在通路。脑内谷氨酸过低或过高都可影响认知过程。谷氨酸的功能紊乱主要是通过四种受体mRNA,蛋白质水平以及受体结合部位的异常来影响精神分裂症的病理生理过程,这四种受体包括AMPA,kainate,NMDA和metabotropic受体。近年来NMDA天门冬氨酸受体的异常表达尤为引人关注。NMDA受体是一个离子通道偶联的大分子复合体,它与谷氨酸共同调节长时程增强效应,主要在学习记忆时开放。缺少NMDA受体通道的变异小鼠,海马CA1区突触受体通道电流以及长时程增强效应明显减弱,说明NMDA受体是某些形式学习的细胞基础。

NMDA受体介导的钙离子依赖性信号转导机制不仅参与正常生理过程,介导学习记忆及突触可塑性;同时与脑缺血损伤、老年性痴呆等疾病的病理生理过程有密切关系。NR2B影响NMDA受体的结构和功能,是最重要的调节亚单位结构,也是脑缺血引起神经元兴奋性损伤的最主要成分。NMDA受体与学习记忆密切相关,其中NR2B与之最为密切。PSD-95通过与NMDA受体的相互作用,把其偶联在突触可塑性及学习和记忆的调控通路上。然而,在缺血缺氧时,抑制PSD95的表达或PSD-95与NMDA受体的结合则对兴奋性毒性和缺血性脑损伤有保护作用。NMDA受体激活使Ca ²⁺内流,引起Ca MKⅡ发生磷酸化,由Ca ²⁺/Ca M依赖型(非磷酸化)向Ca ²⁺/Ca M非依赖型(磷酸化)转变,在生理状态下这被认为是学习记忆的分子机制;而在脑缺血后,NMDAR的数量及Ca ²⁺内流明显增加,磷酸化型Ca MKⅡ明显增多,非磷酸化CaMKⅡ锐减,致使CaMKⅡ活性(Ca ²⁺/CaM依赖型)下降,神经组织更易受损害。

Morris等长期通过大鼠侧脑室注射特异性NMDA受体拮抗剂AP5后发现,海马LTP被阻断,大鼠水迷宫的学习能力受到严重损伤,在记忆测试中对照组动物在目标象限所花的搜索时间仅为AP5处理组大鼠的35%～40%。抑制性逃避试验可致大鼠海马中NR1亚型的表达短暂上升,并且NMDA受体的这种活化不但是其下游的信号级联和即早基因活化的一个关键步骤,也是第二次训练进一步增强记忆所必需的。与此相应的是,应用MK-801等NMDA受体拮抗剂可损害大鼠或小鼠在抑制性逃避试验中的记忆。条件性味觉反射的形成需要皮层(岛状皮层)和皮层下(如杏仁核)脑区的相互作用。条件反射形成前向大鼠岛状皮层应用APS或CPP阻滞NMDA受体可引起条件性味觉厌恶反射的记忆消失。这些研究均证实NMDA受体在认知功能中的作用。

γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中广泛分布的重要的抑制性神经递质,约50%的中枢突触部位以GABA为递质。外源性GABA除抗癫痫外,可能还具有抗抑郁和改善认知功能作用,GABA可能参与抑郁症发病机制,且中GABA系统与5-羟色胺系统可能存在相互作用。近年来的研究表明,抑郁症患者存在认知功能障碍,严重影响其社会功能在脑缺血时,GABA通过突触后、突触前抑制作用,拮抗谷氨酸的兴奋性毒性,减轻细胞损伤,有显著的神经保护作用。有实验显示,慢性脑缺血时,补充GABA能增强GABA受体的表达,拮抗谷氨酸兴奋性毒性作用,从而改善慢性缺血致VD大鼠的学习记忆功能。研究发现下丘脑GABA系统强弱和认知功能损害正相关。GABA的类似物CGP35348和CGP36742能促进大脑皮谷氨酸释放,加快脑信息处理过程,升高脑内c AMP水平,促进与学习记忆有关的c-fos基因表达从而改善记忆。本试验中,慢性应激抑郁大鼠在给予GABA注射后,电迷宫潜伏期明显缩短,GABA联合舍曲林治疗的大鼠潜伏期时间较单用舍曲林组显著缩短,提示GABA具有提高反应速度,改善记忆的作用。