第三节　蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂

蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）的作用与PTK相反，是将磷酸化的酪氨酸的磷酸基团除去，通过去磷酸化过程调节激酶活性。目前已知的PTP有100多种，它们在结构上具有一定同源性，同源性最高的部分是约为230个氨基酸的催化活性结构域。根据PTP的分子结构可将其分为两种：受体型PTP和非受体型PTP。某些PTP可负向调节免疫细胞和细胞因子的功能，这些PTP的特异性抑制剂可作为免疫增强剂，增强机体的抗肿瘤免疫，为肿瘤治疗提供新的手段。

含有SH2的酪氨酸磷酸酶1（Src homology region 2 domain-containing phosphatase 1，SHP-1）是与免疫细胞活化调节密切相关的一类非受体型PTP，其作用机制是：一方面通过SH2结构域与受体分子磷酸化酪氨酸残基结合，特别是含有ITAM基序的分子，并使之发生空间变构；另一方面，SHP-1通过其PTP活性使作为底物的信号转导分子去磷酸化而失活。在TCR信号转导过程中，SHP-1可与磷酸化的ZAP-70、Fyn和Lyn结合，使这些PTK灭活，抑制T细胞的活化。在BCR信号转导过程中，SHP-1通过与ITAM结合参与CD22和Fcγ RⅡB对BCR信号的抑制作用。此外，SHP-1还可灭活NK细胞活化受体的信号，抑制NK细胞的杀伤活性。

葡萄糖酸锑钠为SHP-1的特异性抑制剂，在体外，葡萄糖酸锑钠与IL-2发挥协同作用，促进人外周血白细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞IFN-γ的表达，促进T细胞活化。在体内葡萄糖酸锑钠增强IL-2的免疫活性，促进IL-2介导的IFN-γ上调，增强机体抗肿瘤免疫应答。目前葡萄糖酸锑钠作为肿瘤治疗的辅助手段，在黑色素瘤和前列腺癌的治疗中得以应用。此外，葡萄糖酸锑钠还广泛用于利什曼感染的治疗。

Kundu S等从化合物库中筛选得到的新型SHP-1抑制剂TPI-1（图1-9A），可选择性抑制SHP-1活性，增加T细胞内磷酸化的Lck（Tyr-394）、ZAP-70和SLP-76的水平，对CD45催化的p-Lck-pTyr505区磷酸化作用及SHP-2催化的pERK1/2去磷酸化作用无抑制作用。TPI-1可促进小鼠脾细胞和人外周血淋巴细胞活化，促进IFN-γ的表达，其生物活性强于葡萄糖酸锑钠。体内实验表明，TPI-1还能够显著抑制小鼠黑色素瘤细胞B16的生长。Kundu S等又合成了一系列TPI-1的拟似物，其中a1～a5具有与TPI-1相似的SHP-1抑制活性，并可促进淋巴细胞IFN-γ的表达，提高机体抗肿瘤免疫应答（图1-9B～F）。

图1-9　SHP-1抑制剂

A.TPI-1；B～F.以此为TPI-1的拟似物a1～a5