第二节　铜绿假单胞菌肺炎

病例3　咳嗽、咳痰50年，发热1周，双肺多发囊状改变

【病情介绍】

患者男性，59岁，主因“反复咳嗽、咳痰50余年，间断咯血40年，伴发热1周”于2011年3月11日入院。

患者50余年前开始反复出现咳嗽，咳大量黄痰。近40年来出现间断咯血。1周前患者无明显诱因出现畏寒、发热，体温最高达39℃，咳嗽、咳痰加重，咳大量黄白痰，无咯血，每日痰量约200～300ml，痰不易咳出，活动后喘息明显。于当地卫生院就诊，查血常规：白细胞计数 22.2×109/L，中性粒细胞百分比 81.2%，静脉滴注抗生素1次（具体不详）。后于我院门诊就诊，给予“拉氧头孢、氨溴索”静脉滴注治疗，3天后症状有所减轻，体温最高未超过38℃。入院前于北京某三甲医院查血常规：白细胞计数 12.51×109/L，中性粒细胞百分比 80.7%。为进一步治疗再来我院，收入我科。既往史：幼年时曾患肺炎。左手跌伤致畸形34年。无糖尿病等慢性疾病史，无药物过敏。无烟酒嗜好。周围人群无发热。

入院查体：

神清，精神差，口唇发绀。桶状胸，双肺中下肺可闻及粗湿啰音。心界叩诊不大，心率76次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平坦，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿，左手拇指、食指畸形，杵状指（趾）。

辅助检查：

2011年3月11日血常规示白细胞计数 9.6×109/L，中性粒细胞百分比 81.1%。动脉血气分析（吸氧2L/min）：pH 7.435，PaCO2 40.0mmHg，PaO2 83.4mmHg。2011年3月12日生化全项：总蛋白55.5g/L，白蛋白 30g/L，C反应蛋白 202.28mg/L；血细胞沉降率 50mm/h。心电图、心脏彩超未见异常。

诊疗经过：

入院后结合病史、查体及入院前血常规，考虑支气管扩张合并肺部感染。入院后急查痰涂片见革兰阴性杆菌及革兰阳性球菌，痰培养未见阳性结果。考虑到支气管扩张致病菌以革兰阴性杆菌多见，拉氧头孢对革兰阴性杆菌抗菌作用强大，对厌氧菌亦有效，并且患者于门诊应用有效，所以继续经验性应用拉氧头孢1.0g，每12小时一次，静脉滴注；多索茶碱0.3g，每日一次，静脉滴注；氨溴索60mg，每日一次，静脉滴注；生理盐水雾化吸入，每日两次；复方异丙托溴铵（可必特）5.0ml，雾化吸入，每日两次。考虑到患者已存在低蛋白血症，给予加强营养支持（口服蛋白粉），并嘱患者坚持氧疗及体位引流排痰。患者入院第4天体温降至正常。

入院后第五天（3月15日）患者自觉着凉，再次出现发热，体温38℃左右，行胸CT检查：双肺纹理增粗、紊乱，可见多发囊状改变，双下肺为著，部分可见液平，双肺可见散在小片状渗出影。3月16日电子支气管镜检查提示双侧支气管急性化脓性炎症，吸出大量脓痰。3月17日支气管镜灌洗液培养为铜绿假单胞菌，药敏试验结果：头孢哌酮/舒巴坦敏感，MIC未测；左氧氟沙星敏感，MIC≤2；阿米卡星敏感，MIC≤16；环丙沙星敏感，MIC≤1；庆大霉素敏感，MIC≤1；氧哌嗪青霉素/他唑巴坦敏感，MIC≤8；妥布霉素敏感，MIC≤1；氧哌嗪青霉素敏感，MIC≤16；头孢吡肟敏感，MIC≤2；亚胺硫霉素敏感，MIC≤4。遂于第7天（3月17日）根据药敏结果将抗生素换为哌拉西林/舒巴坦（4︰1）5.0g每12小时一次静脉滴注，并联合莫西沙星0.4g 每日一次 静脉滴注，治疗5天（3月21日）患者仍有发热，体温最高达38.0℃。

考虑患者院外经常口服或静点青霉素类抗生素，头孢哌酮/舒巴坦对铜绿假单胞菌及其他支气管扩张常见致病菌敏感率较高，而头孢哌酮/舒巴坦药敏试验也为敏感，遂在第11天（3月21日）换用头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）3.0g，每12小时一次，静脉滴注，抗感染治疗，并加强体位引流及营养支持。换药4天后体温正常，头孢哌酮/舒巴坦治疗10天左右，患者痰量明显减少，喘息减轻，复查胸CT与之前对比，可见囊状透亮区气液平较前变少，双肺散在点片影较前范围缩小。考虑头孢哌酮/舒巴坦治疗有效，继续应用到14天后，患者病情明显好转带药出院。

【重要提示】

1.患者因咳嗽、咳痰50年，咯血40年，发热1周入院；

2.查体及胸片、胸部CT为典型支气管扩张表现；

3.支气管灌洗液培养为铜绿假单胞菌；

4.先后应用拉氧头孢、哌拉西林/舒巴坦联合莫西沙星效果欠佳；

5.换用头孢哌酮/舒巴坦，患者病情明显好转。

【讨论】

支气管扩张是一种气道破坏性炎症，本病多为获得性，患者多数有童年麻疹、百日咳或支气管肺炎等病史。过去本病在呼吸系统疾病中的发病率仅次于肺结核，近年来随着医疗水平的提高，发病率有所下降，但仍为呼吸科常见病之一。

支气管扩张患者以慢性咳嗽、大量脓痰、反复咯血及肺部感染为主要临床表现，内科治疗上除一般对症治疗外，主要是控制感染、祛除痰液、咯血时积极止血治疗。支气管扩张感染的病原菌多为革兰阴性杆菌，由于管壁结构和纤毛功能受损，病原菌容易定植。据国内文献报道，近年来第一位致病菌为铜绿假单胞菌，其次为肠杆菌属、肺炎克雷伯菌和不动杆菌属等。

头孢哌酮/舒巴坦为一复合制剂，舒巴坦为广谱酶抑制剂同时具有较弱的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌及多数阴性杆菌产生的β-内酰胺酶具有强大的不可逆的抑制作用，头孢哌酮是第三代头孢菌素类抗生素，对β-内酰胺酶的稳定性较差，二者联合对阴性杆菌显示出明显的协同抗菌活性，联合后的抗菌作用是单用头孢哌酮的4倍。近年来头孢哌酮/舒巴坦对于铜绿假单胞菌敏感率一直较高、较稳定。据CHINET统计，2008年～2010年3年间铜绿假单胞菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率分别为14.8%、18.2%、17.9%。相对于哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦乃至亚胺培南等有明显优势。

该病例为支气管扩张合并铜绿假单胞菌感染，患者幼年肺炎病史很可能为支气管扩张的成因。该患者有典型的支气管扩张病史、临床表现、体征、影像学表现和典型的病原菌。患者反复痰培养未见致病菌，而支气管灌洗液培养为铜绿假单胞菌。由于支气管灌洗液为清洗回收的支气管腔内容物，能够反映支气管扩张患者肺内的细菌定植和炎性反应情况。根据支气管灌洗液药敏结果调整抗生素，最终通过头孢哌酮/舒巴坦强有力的抗感染治疗及畅通气道、祛除痰液、营养支持等多方面的辅助治疗取得了较好的治疗效果。从该病例我们也可以看到痰液引流在支气管扩张的治疗中占有重要地位，在支气管扩张患者病情允许情况下行支气管镜检查，不仅能够帮助清除气道分泌物，而且能够协助明确致病菌。而头孢哌酮/舒巴坦以其对于支气管扩张合并感染常见致病菌的高敏感率，在治疗中凸显出优势。

（首都医科大学附属北京潞河医院　宋杰　胥振阳　王金祥）

【析评】

支气管扩张急性加重往往因为感染，其病原体与病程、病情和有无基础疾病有关。病程短、无反复发作的轻症患者常见病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、厌氧菌，抗菌药物通常选择阿莫西林/克拉维酸，联合第一、二代头孢菌素。在病程长、重症，合并基础疾病的支气管扩张患者中常见的病原体为铜绿假单孢胞菌、厌氧菌。抗菌药物通常选择抗铜绿假单胞菌青霉素或头孢类，可联合氨基糖苷类或抗铜绿假单孢菌的喹诺酮类抗生素。

该病例病程长、反复发作，因此可选择覆盖铜绿假单胞菌的经验性抗感染治疗方案。该病例起始治疗应用拉氧头孢，拉氧头孢对多种革兰阴性菌和厌氧菌有良好的抗菌作用，但是抗铜绿假单胞菌效果差，因此能解释病程初拉氧头孢有一定临床效果但是未能完全控制感染。接下来作者选择了哌拉西林/舒巴坦5.0g，每12小时1次，静脉滴注联合莫西沙星0.4g，每天1次，静脉滴注治疗，连用5天，治疗效果不佳。从药敏结果来看哌拉西林/舒巴坦对该患者分离的铜绿假单孢胞菌是敏感的，但临床应用无效，可能的原因为：①剂量不够：治疗铜绿假单胞菌，哌拉西林最好用到每日12g的总量，重症可以更大，且最好每6～8小时给药1次，从而发挥更好的抗感染作用；②莫西沙星对铜绿假单胞菌敏感性差，通常不作为抗铜绿假单胞菌的首选药物。最后作者选用头孢哌酮/舒巴坦成功控制了感染。头孢哌酮/舒巴坦有较好的抗铜绿假单胞菌和厌氧菌作用，因此能作为治疗支气管扩张反复感染的经验性抗感染治疗。该病例应用的头孢哌酮总量为4g即控制了感染，重症患者我们可以加量，用药间隔为每8小时给药一次，从而到达理想临床疗效。

总之，这是一例临床典型的支气管扩张，这一病例的治疗经过告诉我们：对于支气管扩张反复感染患者，在体位引流和有效祛痰的基础上，抗感染治疗通常需要选用能覆盖铜绿假单胞菌的抗生素，而且需要足够的剂量和疗程。

（首都医科大学附属北京朝阳医院　谷丽　代华平）

【参考文献】

1.李敏菁.支气管扩张稳定期及急性加重期气道炎症与病原菌关系研究.中山大学硕士论文.

2.刘琳，熊维宁.稳定期支气管扩张患者支气管镜灌洗液炎症反应与细菌定植的关系.临床内科杂志，2009，26：454-455.

3.许力，张锡林.老年支气管扩张合并感染常见病原菌及其耐药性调查.海南医学，2011，22：111-113.

4.汪复，朱德妹，胡付品，等. 2009年中国CHINET细菌耐药监测.中国感染与化疗杂志，2010，10：325-334.

5.汪复，朱德妹，胡付品，等. 2008年中国CHINET细菌耐药监测.中国感染与化疗杂志，2009，9：321-339.

病例4　反复咳嗽、咳痰、气急、咯血、发热40余年，加重1年余

【病情介绍】

患者女性，58岁，浙江杭州人，退休职工。患者主因“反复咳嗽、咳痰、气急、咯血、发热40余年，加重1年余”就诊。患者近1年反复因胸闷、气急、发热在我科住院治疗。患者40余年前开始反复出现咳嗽、咳痰，有时伴咯血，偶有发热，症状反复。近1年余气急加剧，平路行走即气急，阵发性呼吸困难，咳黄脓痰增加。

患者诊断明确：①支气管扩张伴感染；②支气管哮喘；③风湿性心脏病，二尖瓣中度狭窄，心房颤动，心功能Ⅲ级。目前缓解期长期家庭氧疗，口服地高辛、氢氯噻嗪、螺内酯、甲泼尼龙、茶碱缓释片，吸入沙美特罗替卡松（舒利迭）等维持治疗，加重期需住院静脉抗生素、糖皮质激素及雾化等治疗。2010年2月至今患者在我科反复住院，住院期间反复痰培养为铜绿假单胞菌，药物敏感性实验均采用美国临床实验室标准化协会（CLSI）推荐药物及折点进行，包括：亚胺培南（IMP）、美罗培南（MEM）、头孢哌酮/舒巴坦（CPS）、哌拉西林/他唑巴坦（TZP）、头孢吡肟（FEP）、头孢他啶（CAZ）、头孢噻肟（CTX）、头孢哌酮（CFP）、氨曲南（ATM）、哌拉西林（PIP）、阿米卡星（AMK）、庆大霉素（GEN）、环丙沙星（CIP）、米诺环素（MC）、复方新诺明（SMZco）。现对其住院期间的临床微生物学培养结果及抗感染治疗情况进行总结（图1-2-13）。

患者2010年2月4日因咳嗽、黄脓痰增多、低热（体温38℃左右）、二氧化碳潴留（PaCO2 88.8mmHg）入院。血常规：白细胞计数13.8×109/L，中性粒细胞百分比85.4%；C反应蛋白91.6mg/L；胸部CT提示两肺支气管扩张伴感染、肺气肿（图1-2-14）；多次痰培养提示少量白念珠菌生长（2010年2月9日），两次大量铜绿假单胞菌生长（2010年2月9日）（对头孢噻肟耐药、其余实验药物敏感）；血培养阴性（图1-2-15）。结合临床有黄脓痰、痰量增多、发热、白细胞增高、C反应蛋白升高及CT表现，提示支气管扩张基础上伴发急性感染。根据痰培养结果及患者结构性肺病基础、长期使用激素，需要考虑铜绿假单胞菌为责任病原体。给予亚胺培南0.5g，每8小时1次，静脉滴注治疗，同时辅以氧疗、扩张支气管、利尿、支持等各项治疗。治疗15天后患者体温正常，C反应蛋白降至3mg/L，PaCO2下降（47.7mmHg），但脓痰无减少，痰培养仍提示大量铜绿假单胞菌（2010年2月20日），药敏同前，停亚胺培南并改头孢吡肟2.0g，每12小时1次，静脉滴注，继续抗感染治疗。治疗2周后患者气急好转、脓痰减少，出院。

2010年6月17日患者因胸闷气急急性加重入院，伴有咳脓痰、不能平卧，无发热。血常规：白细胞计数 14.1×109/L、中性粒细胞百分比 86.6%；C反应蛋白 19.8mg/L；痰培养提示少量白念珠菌（2010年6月18日），大量铜绿假单胞菌（2010年6月18日），药敏试验结果同2月9日。临床考虑支气管扩张伴感染，予帕尼培南0.5g，每6小时1次，静脉滴注，抗感染治疗。2周后改莫西沙星0.4g，每日1次，静脉滴注，继续治疗。治疗后患者胸闷气急好转，脓痰症状稍有缓解，C反应蛋白维持在8～12mg/L。2010年7月12日患者病情好转，带药出院。住院期间2010年7月9日、2010年7月12日两次痰培养仍有大量铜绿假单胞菌生长，表现为对头孢噻肟耐药、头孢他啶中介、亚胺培南耐药、环丙沙星中介（图1-2-16）；同时2010年7月12日痰培养中量白念珠菌生长。

2010年8月11日患者病情急性加重入院，表现为脓痰、胸闷、气急伴不能平卧。C反应蛋白 31mg/L；痰培养提示大量铜绿假单胞菌，药敏试验同2月9日，菌株对头孢他啶、亚胺培南、环丙沙星的敏感性见图1-2-17；同时痰培养有中量白念珠菌生长。给予莫西沙星0.4g，每日1次，静脉滴注治疗8天后，患者好转出院。

2010年9月18日患者病情急性加重入院，症状同前。C反应蛋白 13.3mg/L，血培养阴性，未做痰培养。给予美罗培南0.5g，每8小时1次，静脉滴注联合环丙沙星0.2g，每天2次，静脉滴注，抗感染治疗，治疗16天后好转出院。

2011年1月1日患者病情急性加重入院，症状同前。C反应蛋白 7.9mg/L，痰培养中量铜绿假单胞菌生长，药敏结果提示对头孢噻肟耐药、哌拉西林耐药、哌拉西林/他唑巴坦耐药、亚胺培南耐药、头孢哌酮中介、环丙沙星耐药（图1-2-18）。根据药敏结果给予头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗两周余，患者症状缓解出院。

2011年3月3日入院，痰培养阴性，头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗5天出院。

2011年3月19日入院，痰培养阴性，头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗6天出院。

2011年3月28日入院，痰培养阴性，头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗10天出院。

2011年4月19日入院，患者症状同前，4月26日痰培养大量铜绿假单胞菌，药敏结果：头孢噻肟耐药、亚胺培南耐药、环丙沙星耐药，恢复对哌拉西林/他唑巴坦敏感性。给予头孢哌酮/舒巴坦、阿奇霉素抗感染治疗10天出院。

【重要提示】

1.患者中老年女性，支气管扩张伴感染、支气管哮喘、风湿性心脏病，慢性疾病、反复感染，需反复住院治疗、使用激素、抗菌药物，是机会致病菌好发人群、铜绿假单胞菌定植几率高，清除困难；

2.铜绿假单胞菌定植与感染角色常转换，虽判断困难但至关重要，不合理用药（包括药物的选择和疗程的掌握）必然导致抗生素压力选择下的菌株耐药；

3.对于此类患者，医生在选择抗菌药物时尤其需要注意耐药问题，尽量避免或延缓耐药的发生。

【讨论】

铜绿假单胞菌（pseudomonas aencginosa，PA）属于非发酵G-杆菌，是医院机会性感染的主要病原菌，居结构性肺病患者呼吸道标本分离菌第一位。由于大量的抗生素不合理使用，铜绿假单胞菌对多种结构和功能不相关的抗生素，包括β-内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素、氯霉素等均可表现出高度耐药性，可分为固有性和获得性耐药，耐药机制包括修饰/水解酶的产生、生物被膜的形成、外排泵高表达和外膜孔蛋白的表达的降低或缺失等，给临床抗感染治疗带来了严重的威胁。

本病例支气管扩张、支气管哮喘、风湿性心脏病诊断明确。结构性肺病、长期使用激素、反复住院治疗、长期抗生素使用为本病特点，该类患者铜绿假单胞菌长期定植，定植与感染转换判断困难，且难以清除。患者反复急性发作、脓痰、C反应蛋白升高，均给予抗生素治疗，在各种抗生素压力下铜绿假单胞菌的耐药谱出现反复变迁，难得的是这种变化均被微生物学培养所捕捉，是体内环境抗生素压力下耐药选择的极难得的病例，能够给临床医生、临床微生物学工作者、研究人员带来广泛的讨论和思考。

从该病例的治疗过程中，我认为需要总结以下几点以资借鉴：

1.该病例最成功之处是多位临床医生良好的明确病原菌和动态跟踪细菌学监测的意识，反复痰培养为临床确认了目标，并且从培养结果中获得了耐药的资料，避免了抗生素选择的盲目性，为“靶向”治疗提供了基础。

2.临床医生与临床微生物检测科室应当加强沟通，在获得培养和药敏结果后及时调整药物、适时降阶梯治疗，在第一时间使药敏结果与临床用药得到衔接。

3.结构性肺病的患者铜绿假单胞菌长期定植，清除困难，定植与感染角色转换判断困难。不合理用药（广覆盖和长疗程）必然导致抗生素压力选择下的菌株耐药。急性感染时的疗程以症状和C反应蛋白好转为参考，而不是细菌学的清除，避免过度治疗。

4.充分重视抗生素使用过程中的耐药性诱导性，该病例在长期使用碳青霉烯类抗生素后出现了碳青霉烯类抗生素耐药，在一个患者体内验证了碳青霉烯类抗生素作为碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌的一个独立危险因素；同样出现诱导耐药的是喹诺酮类药物。尤其是该例患者一度在停止碳青霉烯类抗生素使用后恢复对其敏感性，再次使用后导致了不可逆的耐药，发人深省。

5.该例患者在碳青霉烯类抗生素压力下菌株进化为对亚胺培南耐药，而对头孢他啶中介、头孢哌酮/舒巴坦敏感，根据表型考虑外膜孔蛋白OprD表达下降或不表达，常与插入序列插入失活有关，对于该类菌株治疗过程中可根据药敏特点作出判断，选择头孢哌酮/舒巴坦等治疗比较有利。

6.应当在该类患者中实施个体化的抗生素轮替策略，如：不要使用最近一个月内应用过的β-内酰胺类抗生素、不要使用最近一个月内耐药的β-内酰胺类抗生素，尽量减少体内诱导耐药的筛选，以期做到赢得每场战争、不输整个战役的统一。

（浙江大学附属第一医院　周华）

【析评】

近年来，多药耐药铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa，PA）日趋成为研究热点，而该耐药菌院内感染的暴发已成为许多国家和地区的严重卫生问题。PA具有极强的环境适应能力和对抗菌药物的耐药性，耐药机制极其复杂，通常是多种机制综合作用，使细菌对抗菌药物产生交叉耐药和多重耐药，给治疗带来了很大的困难。近年来随着β-内酰胺类和碳青霉烯类抗生素的广泛应用和过度使用，PA的耐药菌株逐渐增多，对其进行耐药性的监测，可避免抗生素的滥用和减少耐药菌株的产生。

评估病原体和耐药性是抗感染治疗时合理选用抗菌药物的关键。在选择药物时，需根据感染部位的常见病原学，并在了解耐药病原体流行状况基础上，结合患者的临床情况如年龄、基础疾病、近期抗菌药物使用情况等，结合药敏选择合适药物，从而做到个体化治疗。该病例系统地监测了患者入院后痰培养细菌学的动态变化过程，同时根据患者的临床特点并结合其药敏结果实施了个体化的抗生素轮换，获得了较好的临床疗效。当然，如果能对该病例痰培养所得PA菌株进一步进行产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC酶）和非产金属β-内酰胺酶（MBL）检测，或许能够更有助于甄别痰培养标本所得条件致病菌的临床意义。

（浙江大学医学院附属第二医院　胡颖红）

【参考文献】

1.Shigeki F，Hsin-Yun Sun，Victor LY，et al.Pneumonia due to pseudomonas aeruginosa：part I：epidemiology，clinical diagnosis，and source. Chest，2011，139：909-919.

2.Marin HK. Is antibiotic cycling the answer to preventing the emergence of bacterial resistance in the intensive care unit？ Clin Infect Dis，2006，43：82-88.

3.Tricina C. Serious infections in the intensive care unit：pseudomonas aeruginosa and acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis，2006，43：114-115.

4.C. Peña，A. Guzmán，C. Suarez，et al.Effects of carbapenem exposure on the risk for digestive tract carriage of intensive care unit-endemic carbapenem-resistant pseudomonas aeruginosa strains in critically ill Patients. Antimicrob.，2007，51：1967-1971.