第四节　哮喘的个体化诊断和治疗

一、概述

哮喘是一种常见的、慢性呼吸系统疾病，在不同的国家中占的比例从1%～18%不等。哮喘的患病率呈逐年上升趋势，其漏诊率和过度诊断率均较高，30%～66%的成人及30%～40%儿童有哮喘症状且肺功能检查支持哮喘而未被诊断，24%～34%被诊断为哮喘的成人并未患哮喘病。发达国家哮喘的控制率约28%～47%，亚太11个国家/地区为7.6%，我国一二级城市的3级甲等医院哮喘的控制率为28.7%。2014年GINA更新了哮喘的诊断方法更加客观科学，更加贴近临床，更加便于操作。对实现哮喘治疗目标的个体化治疗方案更加切合实际。2015年GINA进一步完善。

二、哮喘的异质性和个体化诊断

哮喘的定义：哮喘是一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征。有随时间和强度变化的呼吸道症状如喘息、气短、胸部紧迫感和（或）咳嗽，和可变的呼气气流受限。哮喘的症状和气流受限通常由运动、过敏原和刺激因素、天气变化或病毒性呼吸道感染所诱发。症状和气流受限可自行缓解或者经药物治疗缓解，或几周和几个月不发作。另一方面，患者也可能爆发式的发作，而威胁生命并且对患者和社会增加负担。哮喘常与直接或间接的刺激因素引起气道高反应性相关，并伴随慢性气道炎症。这些特征在即使症状缺如或肺功能正常患者中仍存在，应该规范化治疗。

确定哮喘最初的诊断，如果可能，当患者第一次发病时，应该记录哮喘诊断的依据，由于哮喘的这些特征可能自行缓解或者经药物治疗后缓解，但是一旦患者开始控制性治疗，往往难以确诊哮喘。哮喘的个体化诊断应充分认识到哮喘的异质性，一般包括是否有可变的呼吸道症状、是否有可变的呼气气流受限、是否存在肺功能变化（当前或既往）异常。患者有典型的呼吸系统症状，获得可变的呼气气流受限的肺功能证据是诊断哮喘的必备条件。

（一）可变症状的诊断

哮喘典型的呼吸系统症状：如果发生以下症状，患哮喘的可能性增加：一种以上（喘息、气短、咳嗽、胸闷）症状，尤其在成人，症状常在夜间或者清晨加重；症状随时间和强度变化；常由病毒感染、锻炼、接触过敏原、天气改变、大笑或者刺激物（汽车尾气、吸烟和强烈的气味）引起。

下列呼吸系统症状可能与哮喘无关：单纯性咳嗽而没有呼吸相关症状，慢性咳痰，气短与晕厥、轻度的头晕眼花或者外周疼痛，胸痛，锻炼引起的喘鸣。

（二）可变的呼出气流受限的诊断

1.支气管舒张试验

受试者试验前6小时内停用短效β激动剂；12小时内停用普通剂型茶碱或β2激动剂口服；长效或缓释剂型的支气管舒张剂应停用24小时。首先测定受试者基础FEV1，然后吸入万托林400μg，吸入后15～20分钟重复测定FEV1，计算吸药后FEV1改善率。

阳性判断标准：FEV1自基线提高大于12%和200ml。如果增加大于15%和400ml更可确诊。而儿童FEV1提高大于12%预测值即可。

2.激发试验

在某些患者，气流受限可能在最初的评价中缺如。可变的气流受限是建立哮喘诊断的关键部分，其中一项是支气管激发试验，评价气道高反应性。大多数是吸入乙酰胆碱，但是组胺、锻炼、使过度通气血中CO2正常或者吸入甘露醇也可应用。这些检查对哮喘的诊断是中度敏感，但是特异性有限，例如，吸入乙酰胆碱的气道高反应性在过敏性鼻炎、囊性纤维化、支气管肺的发育异常和COPD的患者中可见到。这意味着，没有接受ICS治疗而结果阴性的患者有助于排除诊断，但是阳性结果往往不意味着患有哮喘，必须考虑患者的症状和其他临床特征。受试者应具备的条件包括：疑为哮喘或哮喘患者受试时症状已缓解，无呼吸困难和听不到哮鸣音；停用茶碱类、β2激动剂及抗胆碱药物及吸入糖皮质激素12小时，停止口服糖皮质激素、抗组织胺药物48小时；进行激发试验前须经医生检查，心和（或）肺功能不全、高血压、甲状腺功能亢进、妊娠等不宜进行本项试验。

运动激发试验阳性：FEV1自基线降低大于10%和大于200ml（儿童：FEV1降低大于12%预测值，或PEF大于15%）。

支气管激发试验阳性：给予标准剂量的乙酰甲胆碱或组胺后FEV1自基线下降≥20%；在标准化过度通气，高渗盐水或甘露醇激发试验后，FEV1自基线下降≥15%。

定量判断：PD20是指FEV1较基线下降20%时累积吸入激发药物的剂量；PC20是使FEV1较基线下降20%时的浓度。

3.PEF变异率

每日两次PEF检查＞2周，出现明显变化。成人：平均每日PEF昼夜变异率＞10%。儿童：平均每日PEF昼夜变异率＞13%。计算方法：每日PEF昼夜变异率=（高值-低值）÷1/2（高值+低值）；平均每日PEF昼夜变异率=连续7天每日PEF变异之和÷7。

（三）肺功能检查阴性

肺功能检查阴性患者，若高度怀疑哮喘可能，可给予抗炎治疗。若FEV1自基线提高>12%和>200ml：4周抗炎治疗后肺功能显著提高（排除了呼吸道感染）；每次随访间肺功能的明显变化（排除了呼吸道感染）；儿童：随访间FEV1变化>12%或PEF>15%（可能除外包括呼吸道感染），则哮喘诊断成立。

成人、青少年和6～11岁儿童的哮喘诊断标准见表1-4-1。

总之，应该在哮喘开始治疗前行诊断性检查，这些检查在有症状时或者在清晨做检测。如果支气管舒张试验未能获得阳性结果，接下来做激发试验检查，如为阴性结果而患者又无紧急需求，可行连续2周的PEF监测，计算平均每日PEF昼夜变异率，同时给予患者SABA按需吸入。若病情需要紧急治疗或平均每日PEF昼夜变异率阴性则抗炎治疗4周后或复查中达到FEV1比治疗前增加>12%和200ml可以确诊。

但2015年GINA指南强调对经治患者需进行确诊（表1-4-2）。许多患者（25%～35%）在基层医院没能被确诊。

三、哮喘的表型与内型

哮喘的表现通常包括表型（phenotype）和内型（endopyte）。“表型”通常定义为“生物体由基因型和环境相互作用后可被观察到的特性”。目前国际上仍没有特定的、定义表型的病理学和生物遗传学标记，因而有必要将临床或统计学定义的表型变成生物学定义的内在型。“内型”即通过一个特殊的可以识别的生物途径来解释表型中观察到的特性。

（一）哮喘的表型

哮喘不是单一的一种疾病，而是一种由不同“表型”组成的一组综合征。流行病学的、临床的和（或）病理生理学的特点往往被称为“哮喘表型”，包括从分子、细胞、形态、功能到患者特有的特征构成了哮喘的不同表型。为了更好给予患者个体化的治疗，近年对“表型”的研究日新月异，确定“表型”是为了针对发病机制采取针对性的治疗措施，提高治疗效果。目前常用的包括：①根据临床或生理表型分类；②根据刺激因子分类；③根据炎症状态分类。但是目前尚无统一的标准，对于哮喘分型的临床价值，仍然需要更多的研究。

最常见的哮喘表型包括：①变应性哮喘，这是最容易被识别的哮喘分型，最常见于儿童，有家族遗传史或者既往有变态反应性疾病的病史例如湿疹、过敏性鼻炎、或者食物药物过敏。在治疗前，诱导痰检查常提示嗜酸性粒细胞气道炎。这类患者常对ICS治疗敏感。②非变应性哮喘：一些成人哮喘发生与变态反应无关。这些患者的痰可能有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或者仅仅是一些炎性细胞。③迟发型哮喘：一些成人尤其是女性，在成人时期第一次发生哮喘。这些患者趋向于非过敏性并且经常需要高剂量的ICS或者是对皮质醇激素不敏感。④气流受限固定哮喘：一些长时间患哮喘的患者发展成混合性气流受限，这被认为是气道重构引起的。⑤合并肥胖的哮喘：一些肥胖的哮喘患者有显著的呼吸系统症状和少的嗜酸性粒细胞浸润的气道炎症。

（二）哮喘的内型

人们区分哮喘的表型是为了更好地了解疾病的严重程度、急性加重的持续时间等特征，然而上述常规的表型分类不能满足人们这一要求。一个哮喘表型可能涵盖了一类有着共同的临床表现或者特征的疾病，然而这并不意味着它们有着相同的病因学及病理生理学机制。同理，有着不同病理生理学机制的疾病可能有着几乎完全相同的临床表现。这给临床工作带来了极大的困惑。因此，哮喘内型这一概念应运而生。根据疾病的发病机制，利用特征性的分子生物学标志物对哮喘表型进行再分类，能够更好地指导临床实践。

1.哮喘的细胞炎性表型

很早以前，人们就尝试通过显微镜观察病患肺组织了解哮喘的细胞炎症特征，目的是为了了解哮喘的发病机制、预言转归以及寻找特效药物。早期，人们发现哮喘患者的气道组织、痰液等标本嗜酸性粒细胞含量明显增高，故而提出了嗜酸性粒细胞性表型。目前，随着研究的不断深入，细胞炎性表型可分为四大类：嗜酸性粒细胞性表型、中性粒细胞性表型、混合细胞性表型及寡细胞性表型。在经典的变应性哮喘表型中，嗜酸性粒细胞性表型是最常见的（重症哮喘除外），通常对吸入皮质醇激素有良好的反应（可有效降低嗜酸性粒细胞含量、减轻气道梗阻和呼吸道症状）。中性粒细胞性哮喘在急慢性感染、肥胖、吸烟、污染类刺激性物质暴露等哮喘中较为常见，且中性粒细胞性哮喘易急性加重成为重症哮喘。混合细胞性哮喘在难治性哮喘中较为常见，有研究表明混合细胞性哮喘有肺功能最差、日间喘息等症状发作最频繁、住院次数最多等特点。此外，多项研究均表明嗜酸性粒细胞含量低的哮喘表型对激素治疗的反应较差。

2.哮喘的分子表型

利用哮喘相关的分子通路，尤其是关键的细胞因子对哮喘表型进行分类，更有助于我们直观的了解某一哮喘表型的发病机制、敏感药物等关键信息。利用现代分子生物技术描述哮喘的异质性更直观，更具优势。其中一种已被广泛接受的哮喘分子表型是Th2相关性哮喘和非Th2相关性哮喘。

Th2相关性哮喘：过去哮喘被认为是一个Th2型的免疫过程，然而近来的研究结果显示只有约50%的哮喘是Th2相关性的。Th2相关性哮喘的分子机制可概括为，机体接触过敏原使Th2细胞激活，释放IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子，它们作用于气道平滑肌细胞、上皮细胞、B细胞及其他炎症细胞。Th2相关性哮喘主要有以下特点：过敏性、嗜酸性粒细胞相关性炎症反应以及糖皮质激素治疗效果好。它主要包括早发型过敏性Th2哮喘、迟发型嗜酸性粒细胞性哮喘和运动性哮喘。

非Th2相关性哮喘：在所有哮喘中，非Th2相关性哮喘可能占据一大部分。但与Th2相关性哮喘相比，人们对这类亚型背后的表型以及控制它的分子机制都知之甚少。其分子机制可能与Th1细胞的活化，IL-17、INF-γ等细胞因子的大量释放有关。由于这类哮喘患者缺乏可以用来检测的生物标记物，所以非Th2型哮喘患者的比例仍不清楚。目前，非Th2相关性哮喘主要包括中性粒细胞性哮喘、肥胖相关性哮喘和吸烟相关性哮喘。

哮喘表型的相关特征见表1-4-3。

四、哮喘的个体化治疗

哮喘的药物选择基于两点：①临床研究得出的最优方案；②个体化治疗。2014版GINA报告根据最新的临床研究证据，更新了5级哮喘药物阶梯，要点包括：①控制药物明确分为首选和备选；②强调ICS和ICS+长效β受体激动剂（LABA）在哮喘治疗中的地位；③推荐ICS+福莫特罗作为缓解药物。ICS是经典的哮喘控制药物，低剂量的ICS能够减轻症状，改善肺功能，提高生活质量，降低急性加重、住院及死亡风险。白三烯受体拮抗剂（LTRA）和缓释茶碱被列为备选控制药物。一般认为LTRA和缓释茶碱不如ICS有效，且茶碱不良反应常见。LABA和ICS具有协同作用，在ICS的基础上联合LABA可以进一步减轻症状、改善肺功能。临床可选择传统ICS+LABA或ICS+福莫特罗，如果选择了ICS+福莫特罗，那么它既可以作为控制药物也可作为缓解药物。吸入SABA能够迅速有效地缓解哮喘症状，没有福莫特罗制剂的患者应备有SABA。若过敏性哮喘使用高剂量ICS+LABA疗效仍不满意，可以考虑联合抗IgE单克隆抗体。经充分治疗仍反复加重的哮喘患者，应依据其诱导痰中的嗜酸性粒细胞百分比调整治疗方案。成人哮喘药物阶梯治疗方式见表1-4-4。但对于个体患者，首选不一定是最佳治疗，应寻找适合自己的个体化治疗。对于个体化患者的治疗方案选择，与患者、父母、看护者讨论以下问题，以共同决策：①首选治疗对于症状的控制和风险的降低。②患者特征及表型，是否有任何与其他患者不同的可预测其未来风险或治疗反应差异的特征；是否有任何可能影响预后的可改变的危险因素或合并症。③患者的喜好：患者的目的、信念和对哮喘和药物关注的是什么。④实际问题：吸入器技术，是否在训练后患者可正确使用吸入器；依从性，患者喜欢服用药物的频次；治疗成本，患者是否负担得起的药物。

三种升级治疗方案：哮喘是一种可变的疾病，需要临床医生和（或）患者定期调整治疗。①持续升级治疗（至少在2～3个月）：对起始治疗无应答，且证明症状与哮喘相关、吸入技术和依从性良好，且已关注到可改善危险因素的患者；任何升级治疗均应被视为一个治疗试验，并在2～3个月后评估治疗应答；如果没有应答，治疗应降至之前的水平，并考虑替代治疗或转诊。②短期升级治疗（1～2周）：偶然的短期内增加维持治疗的ICS剂量1～2周可能是必要的，例如，在病毒感染或季节性过敏原暴露时；这可以由患者或医疗人员根据患者的书面哮喘行动计划制定。③每日调整：对于处方布地奈德/福莫特罗或倍氯米松/福莫特罗作为维持和缓解治疗的患者；在继续维持剂量的治疗下，患者根据其症状，每日调整ICS/福莫特罗按需治疗剂量的次数。

哮喘的降阶梯治疗：哮喘减量治疗的一般原则：①当哮喘症状得到很好控制或肺功能稳定期≥3个月时（证据D），可以考虑减量治疗。但是，如果存在使患者病情恶化的危险因素或者有固定的气流限制，在没有严密监护的情况下，切忌安排减量治疗。②选择合适的时间（患者无呼吸道感染，没有旅行，没有怀孕）。③每一步都尝试性的试验治疗，鼓励患者参与其中。记录患者的哮喘状态（症状的控制，肺功能情况和危险因素）；提供明确的要求和书面的哮喘治疗计划；并且确保患者有足够的药物，如果有必要的话，也可恢复至之前的治疗剂量；监测患者症状和（或）峰值呼气流速（PEF）；制定跟踪探访时间表（证据D）。④每3个月减少25%～50%的吸入性皮质激素剂量，对绝大多数患者来说是安全可行的（证据B）。

当哮喘很好控制时，减量治疗可采取的方案见表1-4-5。

抗炎标志物指导哮喘个体化治疗：大多数患者使用中等剂量ICS或ICS+LABA治疗后，可获得良好控制。在调整治疗方案过程中，可通过监测生物标志物如痰细胞计数，FeNO等指导治疗。抗炎标志物监测可能适用于：①高剂量ICS治疗下仍未控制患者；②或需口服糖皮质激素患者；③或反复发生急性发作患者；④或气流阻塞快速进展患者。

五、重症哮喘的个体化治疗

关于重度哮喘的处理，ERS/ATS专家组分别对传统治疗药物和一些最新疗法提出了应用建议和评价，同时还对将来以表型特征为基础的治疗进行了展望。传统的控制药物，如LABA、白三烯调节剂和茶碱，在重度哮喘的疗效尚缺乏充分的研究证据；其实，重度哮喘的定义中就说明需要这些药物联合使用以维持控制或达到控制，提示上述药物对这类患者的疗效低下。近年来，有关新的分子靶向治疗的临床试验陆续在成人重度哮喘开展，部分药物有明确的临床疗效。

（一）已确立的哮喘治疗方法

1.激素低敏感性（corticosteroid insensitivity）

重度哮喘的定义中包括激素低敏感性，即在激素治疗下仍未控制，或在激素减量或停药后病情恶化。重度哮喘亦常被称为激素依赖性哮喘、顽固性哮喘或激素不敏感性哮喘。约30%的成人重度哮喘，除了ICS外还需要口服激素以维持一定程度的病情控制。肌内注射曲安奈德可实现大剂量全身激素治疗，能够进一步改善哮喘控制，减少痰嗜酸性粒细胞、提高FEV1水平，说明对激素治疗的不敏感是相对的，而不是完全的激素抵抗。20世纪90年代，有研究观察了几种具有免疫抑制作用的制剂，如甲氨蝶呤（MTX）、环孢素A、金盐和静脉IgG，在减少激素用量方面的疗效。尽管这些制剂可能会改善激素不敏感性，但疗效并不确定，且会带来明显的不良反应。

2.吸入和口服激素疗法

ICS的剂量—疗效反应存在个体差异，有一定证据表明进一步加大ICS剂量（超过2000g/d倍氯米松等效剂量）对重度哮喘可能更有效，包括减少全身激素用量。临床上常试用这种超大剂量ICS或超细颗粒ICS治疗重度哮喘，但支持这种疗法的证据并不多。

3.短效和长效β-肾上腺素能支气管舒张剂

许多重度哮喘患者尽管接受ICS联合短效和（或）长效支气管舒张剂治疗，仍存在持续的慢性气流阻塞。在联合LABA的基础上逐步增加ICS剂量，与单独使用ICS相比，能进一步改善病情控制，包括重度哮喘患者。

4.缓释茶碱

在中度哮喘患者，ICS基础上加用茶碱可改善哮喘控制。在一项关于吸烟的激素低敏感性哮喘患者的探索性研究中，茶碱联合低剂量ICS能够改善峰流速和哮喘控制，提示茶碱可能会改善激素低敏感性。但在重度哮喘尚未开展这样的研究。

5.白三烯调节剂

在ICS基础上加用孟鲁司特，在预防需全身激素治疗的急性发作或改善中度哮喘的症状方面，其疗效不如LABA。三项关于成人中度至重度哮喘（未使用LABA）的研究证实，ICS联合白三烯调节剂对肺功能具有一定疗效。其中两项研究纳入的病例是阿司匹林过敏性哮喘，其中35%的患者使用了全身激素。相反，在一项针对接受IABA和ICS治疗（有的同时口服激素）的成人重度哮喘的研究中，加用孟鲁司特在14天内未改善临床结局。阿司匹林过敏个体与非阿司匹林过敏者相比，是否对白三烯调节剂的反应性更好，目前尚无研究结论。

6.长效抗胆碱药

在中等至大剂量ICS联合（或不联合）LABA没能控制的中重度哮喘患者，噻托溴铵能够改善肺功能和症状。在使用大剂量ICS和LABA的患者，加用噻托溴铵还可减少SABA使用，降低严重发作风险。

（二）新近引入临床的治疗方法

1.抗IgE治疗

一项奥马珠单抗治疗成人和儿童患者的实验表明，严重过敏的哮喘患者推荐使用奥马珠单抗可以临床获益，然而对于那些需要更多资源治疗的患者其价值较低。

2.大环内酯类抗生素

不推荐临床医生使用大环内酯类抗生素治疗严重哮喘患者，主要是基于防止出现大环内酯类抗生素耐药，并且临床获益不确定，推荐的价值相对较低。

3.抗真菌药物

推荐反复急性发作并且发展到严重哮喘的ABPA（变态反应性肺曲霉病）患者使用抗真菌药物治疗，但对于不伴有ABPA的严重哮喘患者则不应该使用抗真菌药物，不考虑相关的药物敏感性（例如：皮肤点刺试验阳性或者检测血清中真菌特异性IgE抗体）。

4.支气管热成形术

使用支气管热成形术治疗成人严重哮喘患者，只能够在独立的系统性注册机构经机构审查委员会批准后进行，或者用于临床研究。这一建议主要是基于避免相应的副作用和防止医疗资源过度使用，由于目前哪些患者可以从中获益，对于改善患者的症状和生活质量方面的作用也不明确，在这一点上其价值较低。

（三）以分子为靶点的实验性重度哮喘治疗

慢性重度哮喘具有不同的内在机制，临床表现多样，这提示进行表型分型和个体化治疗可能会改善疾病结局并避免药物不良反应。抗IgE治疗开启了重度哮喘的特异性治疗时代，尽管预测哪些个体会对治疗有反应仍存在问题。新的治疗方法也许可以使严重哮喘患者获益，包括：抗Th2的靶向治疗：抗IL-5抗体，例如美泊利单抗；抗IL-5Rα抗体，例如benrazilumab；抗IL-13抗体，如lebrikuzimab；抗IL-4Rα抗体，如dupilumab。这些治疗可能是针对嗜酸性粒细胞计数升高的患者，以及某些Th2标记物（痰骨膜蛋白）高表达的患者。对于没有Th2高表达的患者而言其作用尚不明确。非常需要找到针对非嗜酸性粒细胞性哮喘患者有效的标记物，并且确定其治疗的靶点。其他正在进行临床试验的分子靶向疗法还有很多（表1-4-6），将来有望为改善基于表型的重度哮喘治疗提供更多选择。

（马德宾　陈萍）

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