第十节　妊娠期哮喘和过敏性鼻炎的管理策略

妊娠期哮喘是哮喘治疗和管理中的一种特殊情况。这一特殊时期既要控制哮喘，使妊娠妇女顺利度过孕期至分娩，又要避免药物对胎儿可能导致的危害。妊娠期哮喘发作与婴儿死亡、早产及低体重儿等不良事件具有明显的相关性。因此，妊娠期哮喘的管理及合理的药物治疗是非常重要的。美国哮喘教育和预防项目组织（NAEPP）在1993年首次制定了妊娠期哮喘的治疗指南，近几十年来先后几次进行了修订，2005年美国NHLBI（National Heart，Lung，and Blood Institute）在总结了近十几年的管理和治疗经验后更新了这一指南，2007年NHLBI总结了更多的临床应用数据再次更新这一指南，为妊娠期哮喘的用药提出了重要的指导意见，2008年美国妇产科医师学会［the American College of Obstetriciansand Gynecologists（ACOG）］发表了“妊娠期哮喘的临床管理指南”为妊娠期哮喘的用药提出了重要的指导原则。近年来的关于妊娠期哮喘处理的综述性文章及临床工作也一直沿用这些指南的原则。下面对这些指南进行以下介绍。

一、妊娠期哮喘的流行病学

据文献报道，妊娠期哮喘的发病率为3.8%～8.4%，近几年发现其发病率有增加趋势。妊娠合并哮喘约占孕产妇的0.3%～1.3%。近期发现，有哮喘病史的女性患者中，有55%的患者在妊娠期间将经历至少一次哮喘急性发作。

二、妊娠与哮喘的相互影响

妊娠期间哮喘的病情变化是多样的，有1/3的患者妊娠期间哮喘会加重，多发生在妊娠期的第24周至36周；另有1/3患者在妊娠期间哮喘病情会好转，还有1/3患者病情无特殊变化。Paul等的报道显示，妊娠期间发生哮喘持续状态的患者占0.2%，有10%的孕妇在产后会出现哮喘急性发作。大多数哮喘产妇在产后3个月病情可恢复至孕前水平。这些患者在继后的妊娠中仍会再次出现哮喘发作。哮喘发作时，特别是重症哮喘及哮喘持续状态不仅危及孕妇，而且发作时由于母体严重缺氧而产生的一系列并发症可造成胎儿宫内乏氧、发育迟缓、窘迫，甚至死亡。所以，妊娠期哮喘发作处理不当将对孕妇及胎儿带来严重的影响。

（一）妊娠对哮喘的影响

妊娠可以引起哮喘病情的变化。不同程度的哮喘，在妊娠期间的变化特点不同：较重的哮喘在妊娠期趋向于恶化，而较轻微的哮喘则趋于稳定或改善。另外，妊娠期鼻炎的病程与哮喘病程也有着明显的相关性。妊娠期间导致哮喘恶化的因素有：妊娠导致的母体免疫功能变化、妊娠增加了母体的易感性、孕育女性胎儿、不合理用药，以及妊娠前为重症哮喘患者。

妊娠期哮喘病情变化的机制还不是很清楚。在妊娠期各种生化及生理改变都可能加速或恶化妊娠期哮喘的病程。有文献报道，妊娠期间由于胎儿和胎盘的存在使得母体免疫系统发生了变化，而这种变化与非妊娠状态下的非嗜酸性粒细胞性哮喘患者描述非常相似，且研究指出，妊娠期哮喘恶化可能不仅仅是因为妊娠和哮喘，可能是一种复合的因素和事件。

（二）哮喘对妊娠的影响

妊娠期间，哮喘的反复发作对妊娠可产生不良的影响。哮喘反复发作对胎儿，可导致早产、发育不良、生长迟缓、过期产、低体重儿；对孕妇可引起先兆子痫、妊娠高血压、妊娠毒血症、阴道出血和难产等。严重的哮喘发作甚至会危及到孕妇和胎儿的生命。在严密的观察和有效的治疗下，良好地控制哮喘可以明显降低孕妇围生期和分娩的危险，减少胎儿的并发症。

三、妊娠期哮喘的治疗

（一）妊娠期哮喘的用药原则

尽可能使用非药物疗法以减轻药物对胎儿的损害；尽量避免使用对孕妇、胎儿安全性尚不确定的药物；如果病情需要用药，应将用药剂量尽量控制在最低水平；尽可能通过吸入方式给药，减少口服或注射用药。

（二）妊娠期哮喘的药物治疗

妊娠妇女是一个特殊的个体，妊娠期哮喘的治疗要兼顾孕妇及胎儿的安全。未良好控制的哮喘对孕妇和胎儿危害很大。因为未控制的哮喘会增加妊娠的并发症（低体重新生儿和早产儿），这一危险要远远高于哮喘治疗药物对妊娠造成的风险。因此，指南强调妊娠期间使用药物控制哮喘是十分必要的。指南及近期的综述性文章中指出的妊娠期哮喘常用药物如下：

1.控制性药物

（1）糖皮质激素：

以吸入给药为主，吸入糖皮质激素可有效抑制气道内炎症细胞数量及其活性，由于是在气道局部发挥作用，可明显降低全身用药的副作用。其中布地奈德（B类药物：对人类无明显危害性，此类药物在妊娠期应用是安全的）是妊娠期应用最为普遍且安全的吸入型药物。常规治疗量对胎儿无不良影响，吸入剂量达1.4～1.8mg/d时有可能发生下丘脑-垂体-肾上腺轴功能抑制。其他吸入糖皮质激素如氟替卡松（C类药物：未排除危险性，此类药物妊娠期间可以应用，但应权衡利弊后使用）、二丙酸倍氯米松（C类）、环索奈德和糠酸莫米松等其疗效虽然与布地奈德相似，但FDA将这些药物归类为C类药物。因此，妊娠期吸入糖皮质激素应首选布地奈德。美国国立卫生院的文件指出，对于持续哮喘的妊娠妇女给予色甘酸钠或布地奈德吸入治疗，被认为是一线用药。有研究显示吸入激素可以改善妊娠期间哮喘患者的肺功能，并且可以减少妊娠期哮喘的急性发作；另有大量前瞻性的研究发现，吸入激素与胎儿先天异常或妊娠期间其他不良事件没有相关性。

大约近5%的妊娠期哮喘患者需要口服糖皮质激素，口服疗程有短期和长期两种用法，短期使用较少出现全身副作用。动物实验证实，使用大剂量糖皮质激素可导致胎儿唇裂、脑水肿和颅骨发育缺陷等，但在人类尚未证实。泼尼松是最常用的口服糖皮质激素，指南将其定为B类药物，其在通过胎盘进入胎儿血循环前，血药中的87%经过胎盘内的11-脱氢酶的作用而灭活，对胎儿影响甚少。目前指南认为孕期每日服用泼尼松≤10mg，对孕妇及胎儿很少发生不良反应。病情严重时可每日服用泼尼松30～40mg，连续3～7天，逐渐减量至隔日或每日一次顿服，并逐渐过渡为吸入糖皮质激素治疗。但长期服用此类药物，孕妇可出现糖耐量减低或糖尿病、骨质疏松、高血压等相关疾病。2007年NAEPP指出，妊娠早期（前3个月）应用糖皮质激素会增加胎儿唇腭裂的发生率，一般人群胎儿唇腭裂的发生率为0.1%，而早期口服激素的孕妇其胎儿唇腭裂的发生率为0.3%，并且整个妊娠期间应用糖皮质激素可能会增加先兆子痫、早产、低体重儿的发生率。

（2）色甘酸钠和奈多罗米钠：

这类药物通过抑制肥大细胞脱颗粒起到抗炎作用，同时可减弱呼吸性神经元反射，对嗜酸性粒细胞和中性粒细胞在肺上皮的积聚具有一定的抑制作用。此类药物无支气管扩张作用，可作为预防性用药。在运动前或暴露于过敏原之前吸入其粉剂，可起到预防哮喘发作的作用。这类药物除在吸入时有轻微刺激作用外，无其他毒副作用。色甘酸钠属于B类药物，在妊娠期可作为肥大细胞稳定剂应用，全身吸收量不足10%，并且不通过胎盘。可用于持续哮喘的妊娠患者。2007年NAEPP也指出，色甘酸钠是妊娠期间可以安全使用的药物。

（3）白三烯调节剂：

该类药物包括白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特和扎鲁司特，B类药物）和5-脂氧合酶抑制剂（齐留通，C类药物）。近年完成的一项临床研究，观察了2205名孕妇，有873名哮喘患者，其中9名使用了白三烯受体拮抗剂。在另一项研究中，观察了使用白三烯受体拮抗剂治疗的96例妊娠哮喘的女性，其结果支持在妊娠期使用白三烯受体拮抗剂是安全的。虽然目前该类药物的数据资料较少，但2007年NAEPP指出，妊娠期哮喘可以使用白三烯受体拮抗剂，且将该类药物定为B类药物。

2.缓解性药物

（1）β2受体激动剂：

该类药物适用于妊娠期各种程度的哮喘患者，其中临床常用的药物有沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗，但其药效只能维持4～6小时。在妊娠早期吸入β2受体激动剂对母婴尚安全，指南将特布他林定为B类药物，其他均属于C类药物，其副作用主要有震颤、心动过速。β2受体激动剂可以作为轻度哮喘的一线用药，但长期使用会导致高血压等严重不良反应并增加死亡率。同时长期、大量使用β2受体激动剂可使机体β2受体数量减少或敏感性降低，因此建议按需短期使用。2007年NAEPP更新的指南，通过十几年来大量的动物及妊娠哮喘患者的用药经验同样证实了β2受体激动剂在妊娠期使用的安全性，并且还证实了两种长效β2受体激动剂（沙美特罗和福莫特罗）也是孕期可以使用的，属于C类药物，其药理学和毒理学与短效β2受体激动剂（沙丁胺醇）是相似的，只是其在肺内的沉积时间延长。NAEPP专家组建议，只要与吸入激素一起使用，妊娠期使用LABA的益处超过了其风险。

（2）茶碱类药物：

该类药物通过松弛支气管平滑肌，兴奋呼吸中枢，增强膈肌运动、抗炎等而发挥药物作用，该类药物作为二线药物，其治疗浓度范围有限。妊娠期由于肝脏代谢下降，因此必须监测血或尿中的茶碱浓度，调整剂量，以免发生严重的副作用。茶碱可通过胎盘屏障，母体和脐带血清中的茶碱浓度无显著差异。当血药浓度大于10μg/ml，可以出现短暂的新生儿呕吐、震颤和心动过速；非孕哮喘患者的血药浓度应维持在5～15μg/ml，孕妇茶碱血药浓度应维持在5～12μg/ml，当血药浓度>30μg/ml时可以引起严重中毒。妊娠后期，氨茶碱的清除率可能会下降20%～35%，因此应密切检测血药浓度。孕妇应用氨茶碱可减少妊娠高血压综合征和低体重儿的发生率，但可能会提高早产儿和先兆子痫的发生率。目前多主张使用控释型茶碱制剂，其扩张支气管的作用可维持在10～12小时，并有利于夜间哮喘的控制；静脉使用氨茶碱多用于急性哮喘发作，目前尚未发现该类药物有致畸作用。2007年NAEPP更新指南中指出，大量的研究和经验证实妊娠期给予缓释茶碱（血药浓度在5～12μg/ml）是安全的，该类药物属于C类药物。但也指出了在一个双盲对照的研究中，对比激素和茶碱对哮喘孕妇的影响，茶碱组不良事件发生率、观察期停药率和肺功能FEV1<80%预计值的患者数均多于激素组。

（3）抗胆碱能药物：

吸入阿托品（C类药物）或溴化异丙托品（B类药物）通过降低迷走神经张力、减少cGMP产量使支气管平滑肌舒张。吸入溴化异丙托品的循环吸收量极少，且无明显中枢神经系统及全身副作用，并且与β2受体激动剂、糖皮质激素和茶碱具有协同作用。目前认为吸入抗胆碱能药物对妊娠期哮喘的治疗是安全的。

3.用对胎儿有害的药物

X类药物为孕妇禁用的，其危害性比治疗价值更大。抗代谢和细胞毒性药物（如甲氨蝶呤、环孢素等）是禁用的。必要时权衡利弊慎用的药物，如异丙肾上腺素、肾上腺素等，多在急救时使用。

（三）妊娠期哮喘的评估和治疗方案

2007年NAEPP更新指南中也提出按照“六条符合定义”的标准进行妊娠期哮喘患者的病情控制评估，评估标准如表1-10-1。

2007年NAEPP更新指南中提出的妊娠期哮喘的治疗方案与非妊娠的哮喘患者治疗方案有所不同，同样要对所有妊娠期患者进行哮喘教育和环境控制，在此前提下根据患者控制水平的不同进行如下治疗方案的选择（表1-10-2）。

1.关于降级治疗

GINA指出，对于非妊娠的哮喘患者在使用控制性药物治疗使哮喘达到控制至少3个月以上，可以考虑降级。而NAEPP指南建议，妊娠期哮喘患者在使用控制性药物治疗使哮喘达到良好控制后，谨慎的做法是在妊娠期间维持当前的治疗方案（不降级），以降低哮喘失控的危险，但NAEPP也指出，对于接受5级或6级治疗的妊娠哮喘患者，如果根据既往的哮喘病情和妊娠期间的病情表现，估计降级治疗有可能不会造成哮喘失控，则可以考虑谨慎降级治疗，但需密切监测病情变化，以避免高剂量药物产生的不良反应。

2.关于升级治疗

对于未达到良好控制的妊娠期哮喘患者在升级之前需排除非药物性因素造成的哮喘未控制（如环境因素、饮食因素，以及治疗依从性差和吸入技术不良等），还需评估合并疾病控制的情况（如过敏性鼻炎控制不良而引起哮喘不稳定），近年来发现妊娠期哮喘合并胃食管反流（GERD）的发生率增加，也应对GERD进行相应的治疗。在排除了上述情况后，评估仍未达到良好控制的妊娠期哮喘患者应将治疗方案在原有基础上升1级。2007年NAEPP建议，对于哮喘控制极差的妊娠患者，可以一次升2级和（或）口服1个疗程的糖皮质激素治疗，待病情良好控制后再酌情降级，以避免因哮喘失控而对孕妇和胎儿造成的危害。

3.在NAEPP更新中重点推荐认可的药物包括：

（1）沙丁胺醇：一种短效的吸入β2受体激动剂，是用于快速缓解哮喘症状的药物。具有哮喘的妊娠妇女在任何时间段都可以使用这种药物。

（2）对于日间哮喘症状每周大于2次，或夜间哮喘症状每月大于2次的患者认为是未达到哮喘控制，需要每天给予长效药物控制哮喘和预防急性发作。吸入激素是用于具有持续哮喘的妊娠妇女以控制下气道炎症推荐的药物。该更新指南中指出，有很多数据证实吸入布地奈德用于妊娠妇女的安全性比其他吸入激素好。但是，也没有数据证实妊娠期间使用其他吸入激素不安全。如果吸入激素能够控制患者的哮喘症状则可以连续使用。另外，每天使用白三烯受体拮抗剂、色甘酸钠或茶碱也是可以选择的治疗方案。

（3）对于仅仅吸入低剂量的激素不能很好地控制症状的持续哮喘患者，更新指南推荐增加吸入激素的剂量，或者添加另外一种药物，如吸入长效β2受体激动剂，或者添加白三烯受体拮抗剂等作为备选。

（4）口服激素可以用于重症哮喘的患者。更新指南指出，重症、不能控制的妊娠期哮喘，且显示出明确的对母体和胎儿存在的危险，给予这样的患者口服激素治疗是正确的。

（四）妊娠期哮喘急性发作的药物治疗

1.积极吸氧，调节吸氧浓度，使动脉血气指标维持在PaO2≥70mmHg或SaO2≥95%。

2.雾化吸入短效β2受体激动剂，开始60～90分钟内连续吸药3次，或每20分钟一次连续3次，如特布他林每次5mg/2ml或沙丁胺醇每次2.5mg/0.5ml；然后，再每1～2小时吸药1次。

3.静脉给予甲泼尼龙1mg/kg，每6～8小时给药1次，症状改善后逐步减量。

4.静脉给予氨茶碱，负荷量为4～6mg/kg，维持量为0.5mg/（kg·h），调节给药量维持茶碱血药浓度在 5～12μg/ml。

5.若上述治疗不佳，可皮下注射特布他林0.25mg。

6.经过积极的治疗，若孕妇症状改善不明显，尤其是PaO2<70mmHg者应严密监测血气变化，对严重哮喘且有生命危险的患者，需要进行无创和（或）有创辅助通气治疗。

（五）哺乳期哮喘患者的用药

哮喘患者在哺乳期应用一般治疗剂量的泼尼松、β2受体激动剂、倍氯米松、色甘酸钠以及抗胆碱能药物和茶碱均无禁忌，若病情相对平稳可以哺乳。

特布他林可以通过母乳分泌，哺乳期哮喘患者服药后4小时乳汁药物浓度达到高峰，哺乳后婴儿吸收约母体血药浓度的0.7%，至今未发现婴儿出现肾上腺能兴奋的症状，WHO和美国儿科学会将特布他林定为哺乳期可以使用的药物。

茶碱也可以从母乳中分泌，尽管只有1%的茶碱可由新生儿吸收，但由于个体差异，新生儿仍可能发生毒副作用，当乳汁中氨茶碱的含量占到母体血药浓度的10%时，可引起婴儿激惹、失眠，应减量或停用。

另外，须注意抗组胺药物在乳汁中达到一定浓度时可引起婴儿嗜睡。

四、妊娠期哮喘的管理

妊娠期哮喘的发生率在增加，妊娠妇女中、重度的哮喘发作会增加围生期不良事件的发生，妊娠期哮喘的管理是非常重要的。

妊娠期哮喘的管理首先是患者教育和避免环境因素的影响，然后给予适当的药物治疗和特异性免疫治疗。妊娠期哮喘的处理与普通哮喘患者的处理方法接近，药物治疗是控制哮喘的主要方法，有效避免接触有害刺激物和致敏物质如香烟、尘螨、花粉等，能够有效预防妊娠期哮喘的发作，并能减少哮喘的治疗用药。妊娠前已经开始特异性免疫治疗且进入维持治疗期的哮喘患者，在妊娠期间仍然可以继续进行特异性免疫治疗，这样的治疗可以减少哮喘的急性发作和哮喘的维持用药。但妊娠期间不能开始特异性免疫治疗。

近年来的文献也在强调对妊娠期哮喘患者的病情监测，建议妊娠期间可以通过肺通气功能检测、呼出气一氧化氮（FeNO）和相关症状问卷进行哮喘病情的监测，以及时调整治疗方案。

患者教育是哮喘管理计划中的首项。妊娠期哮喘是哮喘患者的特殊时期，哮喘的孕妇和其家人是否接受哮喘知识的教育直接影响哮喘患者的治疗效果。通过教育使患者及其家属了解哮喘的本质和发病机制；学会监测病情、自我评估和自我处理病情变化；预防和减少哮喘急性发作；正确使用哮喘药物和控制环境致病因素；进行妊娠和分娩的心理治疗。

哮喘患者在妊娠分娩时，应给予吸氧、纠正水电解质酸碱平衡，必要的抗感染及分娩期良好的心理准备都不可忽视。妊娠是一个心理相对紧张的时期，而妊娠合并哮喘的孕妇这种紧张焦虑的心理状态可能诱发哮喘发作或加剧哮喘症状，因此积极的教育和心理疏导及用药指导对于妊娠合并哮喘的孕妇极为重要。

五、妊娠期过敏性鼻炎的治疗

对于妊娠期过敏性鼻炎的患者首先应避免过敏原，然后给予抗组胺药物（马来酸氯苯那敏、氯雷他定、西替利嗪等）（B证据）；减充血剂虽然没有证据增加致畸风险，但是临床还应慎用，而口服减充血剂，因其血管收缩作用，当大量使用时可能会引起妊娠高血压，在孕期前3个月尽量避免使用（有致畸风险）；鼻喷激素可以作为其他药物的叠加治疗，因其黏膜吸收，药物入血量少，全身副作用少，妊娠期过敏性鼻炎可以使用。

有文献对2000多名妊娠女性的前瞻性研究调查显示，在怀孕期间使用口服减充血剂（其中包括伪麻黄碱）没有增加致畸风险。另有研究显示，用高渗盐水鼻腔灌洗可以显著降低日常抗组胺药使用的必要性，对孕妇是一种安全、有效的选择。

六、总结

妊娠期哮喘和过敏性鼻炎在临床并不少见，应该重视。妊娠是诱发哮喘和过敏性鼻炎发生、发展和加重的重要危险因素之一。指南强调，在妊娠期良好控制哮喘和过敏性鼻炎是保证孕妇和胎儿健康的前提。对于妊娠期哮喘和过敏性鼻炎的患者应该加强环境控制，并给予适当药物治疗（首选B类），且评估监测病情及教育患者和家属也同等重要。

（苏楠）

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