OA的发病机制尚不明确，目前认为是力学和生物学因素共同作用下，软骨细胞、细胞外基质及软骨下骨三者降解和合成正常偶联失衡的结果。这种失衡与细胞分化、细胞凋亡、局部炎症代谢、机械压力、细胞因子、生长因子、激素水平、自由基作用、蛋白酶的影响、遗传因素均有关。近年来，由于基因组学和蛋白组学等分子生物学检测方法的进步，对于OA发病机制的研究更为深入，信号通路、基因调节、骨组织形态学已然成为研究热点。

在正常的软骨组织中，软骨基质的合成和分解代谢保持平衡，而在病理条件下，多种炎症介质、基质成分和机械刺激共同作用于关节软骨细胞，从而导致关节软骨的分解代谢明显大于合成代谢，这些介质都是通过特异性地与其受体结合后将信号传递进细胞，主要通过启动基质金属蛋白酶基因、炎症基因等发挥调控作用。因此，通过研究相关的细胞信号转导通路探索OA的发病机制，并从中找寻有效的治疗靶点是目前这一领域研究的热点。

1973年首先在果蝇胚胎发育研究中发现无翅基因wingless，1982年Nusse等发现int-1位点是小鼠乳腺瘤病毒导致乳腺肿瘤时的整合位点，随后发现int-1和wingless基因同源，故命名为Wnt基因家族。人们一般将Wnt基因编码产物所介导的信号转导通路称为Wnt信号通路。Wnt/β-catenin途径是一个非常复杂和独特的信号通路，在细胞增殖、细胞形态、细胞运动、软骨发育与分化等过程中起着重要调节作用。目前己发现Wnt相关的信号转导通路有四条：经典的Wnt/β-catenin信号通路，Wnt/ PCP信号通路，Wnt/Ca ²⁺信号通路，Wnt/环磷酸腺苷（cAMP）效应元件结合蛋白的PKA（蛋白激酶K）信号通路。其中Wnt/β-catenin经典信号通路在OA领域研究最多，在骨细胞的分化、增殖和凋亡过程中具有重要调节作用，此通路的异常将导致骨代谢失衡，最终导致OA的形成。Wnt/β-catenin信号通路包括细胞膜受体、胞质内激酶以及核内靶基因等。β-catenin是信号转导的核心分子，可将上游的信号传递到细胞核内，与转录因子TCF/LEF结合，进一步激活下游靶基因的转录与表达。Wnt/β-catenin信号通路激活过程中，首先Wnt结合至复合体，致使细胞内散乱蛋白激活及轴蛋白与低密度脂蛋白受体相关蛋白的胞质尾区结合。作为蛋白支架，轴蛋白结合着含有若干蛋白成分的降解复合体，可调节β-catenin水平。Wnt与糖原合成酶激酶-3β的结合可破坏降解复合体引发β-catenin在细胞内的积累，促使β-catenin转移至细胞核内进而与TCF/LEF结合，调节靶基因的表达。Wnt/β-catenin信号通路不仅在胚胎期对软骨的形成和分化起着重要调节作用，而且在出生后对软骨和骨骼的生长发育也起调节作用。对于OA患者，一方面Wnt/β-catenin信号通路被激活，促进关节软骨细胞的成熟和分化，并增加软骨基质中各种蛋白酶的表达及活性，使细胞外基质降解加速；另一方面残存的软骨细胞增强蛋白聚糖和胶原基因的表达，以修复受损的细胞外基质。Wnt是Wnt/β-catenin信号通路的起始因子，该因子较多，在人类OA的软骨组织中发现Wnt-7b的表达水平明显上调。Zhu M等发现β-catenin在关节软骨细胞中特异性表达增加的小鼠在成年后膝关节会出现关节软骨组织减少、形成裂隙、表面纤维化、骨赘形成等OA样的改变。该研究者通过COL2A1-ICAT转基因小鼠研究发现，抑制软骨细胞β-catenin信号通路能导致软骨细胞凋亡，且软骨的破坏程度与年龄相关。

20世纪初期， Notch基因在果蝇体内发现，该基因的部分功能缺失会在果蝇翅膀的边缘造成一些锯齿样缺损，因而将该基因命名为“Notch”。1983年，Artavanis-Tsakonas研究小组首次成功地克隆了 Notch基因。Notch信号传导通路由Notch受体、配体和CSL蛋白3部分组成，在哺乳动物中已鉴定出4个Notch受体（Notch1，2，3，4）和5个Notch配体（Delta-like1，3，4及Jagged1，2）。哺乳动物共有4个Notch受体，分为胞外区、胞内区和跨膜区。Notch配体又被称为DSL蛋白，是单次跨膜蛋白，DSL结构域在配体家族中高度保守，与Notch受体结合并激活Notch。以果蝇为例，当Notch配体与受体结合时，Notch的胞内区被切割，从细胞膜上脱离，被转运进入细胞核并与Su（H）结合，使其转变为转录激活子，激活Notch诱导基因的转录。Notch信号通路是一个在进化过程中高度保守的信号通路，它通过Notch受体与配体的结合、Notch受体的酶切活化、可溶性Notch胞内区转移至细胞核并与CSLDNA结合蛋白相互作用，最终调控靶基因的表达，从而在细胞增殖、分化、凋亡及器官发育中发挥重要的调控作用。研究表明，Notch信号通路在调控软骨细胞增殖、分化，维持软骨细胞表型，以及软骨基质代谢平衡方面具有重要作用。关于该通路与骨骼系统疾病发病关系研究中，2015年研究发现该信号通路可能与骨肿瘤的发生具有相关性。早在2008年研究者就通过免疫定位技术发现了Notch受体和配体存在于小鼠和牛的关节软骨中，且随后发现Notch1、JAG1在OA患者关节软骨细胞中表达增强。研究者发现阻断经典Notch信号可以下调基质金属蛋白酶（enzyme matrix metalloproteinase，MMP）-13的表达，说明Notch通路可能通过MMP-13发挥作用，但对于非经典Notch信号是否可以调节MMP-13尚无定论。从目前的研究可以发现，Notch信号通路在调控软骨细胞增殖、分化，维持软骨细胞表型，以及软骨基质代谢平衡方面起着十分重要的作用。一些重要的Notch信号分子（如JAG1）已经发现在调控软骨发生方面起着关键的作用。然而，Notch信号与其他细胞因子、生长因子等相互作用调控软骨细胞增殖分化与软骨基质代谢的具体机制仍不明确，有待进一步研究。

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），是哺乳动物体内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶，能将多种细胞外刺激信号从细胞膜传递至细胞核内，参与细胞增殖、分化及凋亡等多种细胞的生理过程。目前研究公认骨关节炎与应力具有相关性，而MAPK家族蛋白又是重要的应力响应信号分子，因此MAPK与骨关节炎的相关研究已经成为运动医学和康复医学共同关注的热点。目前已经发现MAPK主要包括细胞外信号调节激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK），p38与C-jun氨基末端激酶（JNK）。p38与JNK主要通过调解神经细胞凋亡信号通路，而ERK主要在肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭中发挥调节作用。在OA的发病机制研究中，应力主要通过力学作用激发局部组织p38、MAPK或JNK活性增加，与细胞膜上整合素β结合增多，实现应力信号由细胞外传递至细胞内，引起靶向转录因子表达，最后导致软骨细胞骨架重排与细胞外基质的微环境发生改变。有研究者采用IL-1β干预人软骨细胞后，发现其可以通过p38 MAPK途径上调MMP-13的表达，从而导致软骨的破坏。Prasadam I研究发现给予大鼠关节软骨p38 MAPK特异性的阻断剂后，其MMP-13的表达下调，从而再次验证p38 MAPK通路对软骨代谢的影响。此外，近年来对于JNK的研究集中在炎症因子对关节软骨损伤过程中，研究发现磷酸化的JNK通过其下游转录因子AP-1蛋白参与上调MMP-13、MMP-3的蛋白表达，从而引起软骨细胞基质降解。在OA损伤中ERK同样扮演着重要的角色，Prasadam I采用内侧半月板切除制作大鼠OA模型后，联合使用ERK抑制剂与透明质酸进行干预，结果发现软骨细胞肥厚性标记物（COL10和RUNX2），退行性标记物（ADAMTs5和MMP-13）表达较对照组减少，说明ERK信号通路的抑制对关节软骨的保护作用。然而，MAPK信号转导通路与OA相关性研究虽取得了较大进展，但其与胞内其他信号通路之间交互整合作用等诸多内容仍需进一步阐明。

骨性关节炎发生时软骨细胞和滑膜在致炎因子作用下均可产生一氧化氮，从而抑制软骨细胞增殖，促进软骨细胞凋亡，同时破坏软骨基质，最终导致关节软骨退变和破坏。一氧化氮是生物体内重要的信使分子和效应分子，可介导许多生物学过程，但由于其在体内的代谢过程较为复杂，且半衰期也较短（仅几秒钟），难以测定，研究多通过一氧化氮合酶来间接反映一氧化氮在组织中的表达。目前发现的一氧化氮合酶主要有3种亚型：神经型、诱导型、内皮型。目前发现的正常成人关节软骨细胞不表达一氧化氮合酶，而OA中病变的软骨细胞则会表达，其分解产生的一氧化氮一方面抑制蛋白聚糖的生物合成，另一方面促进软骨分解代谢，使软骨基质降解并引起细胞内的基因表达发生改变。近年对OA软骨细胞和滑膜细胞信号转导通路的研究提示，一氧化氮合酶的激活可能是OA发生发展的重要原因。通过采用一氧化氮合酶抑制剂干预大鼠OA模型后发现，干预组关节滑膜NO表达少于对照组，关节破坏更轻。其机制可能与破坏的滑膜细胞和软骨细胞可合成大量的NO，通过促进软骨细胞合成MMPs，抑制软骨细胞的增殖有关。

糖基化终末产物（advanced glycationend products，AGEs）该产物随着年龄增长在更新速率缓慢的关节软骨内大量积聚，是与年龄相关性最强的调节因子。骨关节炎患者关节滑液内可溶性晚期糖基化终末产物受体水平可能与关节炎病变的严重程度存在负相关性。健康成年人关节内AGE表达水平非常低，然而，老龄化、肥胖及机体炎症反应水平增高等危险因素可以引起关节内的AGE表达水平明显增高。AGE受体与其配体结合形成受体-配体复合物后，可以通过激活下游的多条信号通路，引起关节软骨局部氧化应激及炎症反应水平增加，从而导致关节软骨僵化及损伤，参与骨关节炎的病理过程。其下游通路中，该受体-配体复合物主要激发MAPKs转导通路的活化，使胞内产生氧化应激，引起大量促炎细胞因子、生长因子等表达和释放，使软骨细胞合成和分解代谢失衡，是导致OA的重要环节。

Sen等在1986年在凝胶电泳迁移多肽实验时，发现B细胞核提取物中存在一种能与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB序列特异结合的蛋白因子，故称之为NF-κB。该蛋白是一类由其家族蛋白亚单位组成的同源或异源二聚体转录因子，不同的组合可以激活不同的效应基因。目前已经有超过150种NF-κB结合基因被发现，研究表明NF-κB信号通路参与了肿瘤发生、炎症反应、免疫反应和细胞凋亡等病理过程以及细胞周期的调控与细胞分化。该蛋白正常情况下常与其抑制性蛋白结合而呈非活性状态，可被TNF-α、IL-1、蛋白激酶C激活剂、氧化剂、自由基等多种刺激因素激活。激活的NF-κB与其抑制性蛋白解离，从胞质转位进入胞核，与DNA上靶基因上游的启动子/增强子上的κB位点结合，调节靶基因的表达。对于OA发病的影响，研究发现NF-κB是通过诱导TNF-α或IL-1β的表达，进而调节关节软骨细胞中MMP-1、MMP-3、MMP-13基因和蛋白的表达来完成的。

OA是一种有着多个遗传学病因的复杂疾病，对基因治疗有着极大的需求。近5年来，研究发现一些候选基因可能是OA的易感基因，这些基因编码的蛋白与关节形成和关节骨代谢密切相关。对于这些基因的编码和调控，DNA甲基化/脱甲基化、microRNAs、组蛋白修饰对其具有直接调节的作用，因此，目前关于通过这三种方式调节OA软骨代谢的研究最为活跃。

该基因定位于20q11.2染色体，全长488kb，编码501个氨基酸，是目前与OA相关性研究较多的基因。由于不同研究发现 GDF5基因与OA相关性差异较大，Zhang R通过对11个相关研究进行了系统评价，研究后发现 GDF5基因中SNP rs143383与人膝OA和手OA具有相关性，是其发病风险因素。

该基因定位于第13号染色体，本身编码一种神经生长因子。Day-William AG通过对冰岛、爱沙尼亚、荷兰三国的多中心国际合作调查了19 041份临床资料。通过基因组相关性扫描技术，将3177份OA患者与4894份健康人群的基因组数据对比，初筛到600 000个突变基因，经过核对后确定了1000份基因组数据，并从中筛选到了与OA发病相关的突变基因 MCF2L。该研究同时也表明，神经生长因子的功能异常可能是导致OA的重要病因。

在关节软骨分解代谢方面，关节软骨细胞外基质Ⅱ型胶原蛋白被MMP-13分解，从而导致关节软骨发生不可逆转的退行性改变。研究发现在启动子-104位置碱基发生脱甲基化，环磷酸腺苷反应元件发生结合，导致MMP-13的过表达。类似研究发现软骨细胞中在编码MMP-13基因的启动子-110与-299位置碱基脱甲基化后，环磷酸腺苷反应元件同样发生结合，且也会导致MMP-13的过表达。此外，研究者发现在OA软骨细胞NF-κB基因的增强子区域也发现脱甲基化，其结果导致一氧化氮合酶表达降低，从而影响关节软骨分解代谢。合成代谢方面，相对正常关节，OA患者关节软骨细胞SOX-9启动区域甲基化增多，合成代谢增强。

Saito T研究探讨组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂对机械压力诱导的关节软骨细胞 RUNX2、 ADAMTS5基因表达的抑制效果，发现HDAC抑制剂可以通过MAPK通路抑制软骨细胞以上基因的表达。一个同样探讨HDAC抑制剂在体内实验中对软骨保护作用的研究中，研究者发现HDAC抑制剂MS-275可以通过抑制软骨细胞中细胞因子介导的金属蛋白酶表达，从而抑制关节软骨退化，且HDAC抑制剂主要通过抑制HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3发生软骨保护作用，这为OA的治疗策略提供了新的治疗方向。

近年来在肿瘤基因治疗的生物医学领域关于microRNA的研究十分活跃，在OA研究领域的研究数量也逐年增加。虽然microRNA作用于OA软骨细胞代谢的基因调节机制尚不明确，但也出现了颇有价值的研究成果。研究者通过培养正常人软骨细胞和OA患者软骨细胞后进行基因芯片技术检测后发现，有7个microRNA表达出现异常，其中miR483-5p在OA患者软骨细胞中表达增加，其余6个表达减少。同时，也有类似研究发现miR-199a-3p和miR193b在OA患者软骨细胞中表达增加。然而，发现有microRNA表达的异常只处于观察研究的层面，阐明这些表达异常与OA的发病之间存在怎样的联系才更为重要。因此，目前microRNA对OA影响的研究探索已经逐渐走向两者间作用方式的机制研究层面。Park SJ研究发现microRNA-127-5p能通过间接调节IL-1β介导的MMP-13表达影响关节软骨代谢，Liang ZJ也发现microRNA-140可能通过NF-κB信号通路抑制C28/12细胞中MMP-13表达，Miyaki S发现microRNA-140在软骨发育与维持软骨细胞内稳态有重要的作用。在基因研究如火如荼的今天，虽然基因层面的功能与机制研究非常重要，但环境因素（饮食、运动、温度等）对基因表达的影响同样不可忽视，换言之，如果发现某种环境因素能抑制某个介导软骨退变的基因表达，这也能为OA的治疗带来重大的影响。

OA的发病进程中不仅影响关节软骨，而且涉及整个关节，包括软骨下骨、韧带、关节囊、滑膜和关节周围肌肉。软骨在OA的发病机制中仍是研究的重点，但2010年有研究发现兔OA模型中软骨下骨异常的骨重建不仅使骨本身结构破坏和功能降低，同时加重了软骨病变，因此，近年来软骨下骨在OA病变中的地位逐渐受到重视，研究者开始考虑OA的病理进程中不同的关节组织间的相互作用与联系。

正常的软骨细胞承受关节腔的压力并缓冲震荡，存在成骨与破骨之间的动态平衡，但在OA中，自我稳态或修复过程不能代偿破坏机制，导致了关节软骨性能和结构的退变。软骨细胞分泌的相关细胞因子，如血管内皮生长因子、转录相关因子Runx2、MMP-13，导致钙化软骨层增厚，软骨结构破坏，骨表面粗糙磨损及纤维化。研究者在大鼠内侧半月板撕裂术OA模型中观察到，大鼠术后3～6周软骨发生退行性变，内侧胫骨的外三分之一软骨退变最重，随之关节软骨细胞与蛋白聚糖丢失，纤维化，骨赘形成，软骨的破坏可持续至12周。在小鼠的膝OA模型，肉眼观察其软骨组织形态学变化难度较大，微观观察时通过计算机形态学评估系统与显微镜观察连接可观察小鼠OA模型软骨切片，同样发现发生在整个软骨层的纤维化。

正常软骨下骨包括两层，关节软骨的钙化层和一层薄薄的骨皮质层，其结构并非横贯关节的线，而是复杂的具有显著显微多层结构表现特征的三维结构，类似蜂窝样于关节软骨向下延伸。在软骨下的区域中，存在着许多微动静脉及神经，并且可发现这些终末血管、神经延伸至软骨钙化层，为关节软骨提供营养，同时也带走软骨代谢产物。OA早期软骨下骨病理变化为骨吸收增加，破骨细胞活跃，骨小梁厚度降低，骨体积分数减少，弹性模量降低，软骨下骨结构破坏，骨量丢失，而晚期则以软骨下骨硬化和成骨细胞活跃为主。目前对软骨下骨的形态学参数评价中，Mico-CT是颇为推荐的影像学评估手段，能观察OA软骨下骨的病理进程。目前骨组织的病理学观察中，对膝关节OA的研究最多，其动物模型制作研究也最多。目前外科手术在膝OA模型制作中使用最广泛，主要包括膝关节交叉韧带切断术、内侧副韧带切除术、半月板撕裂术等。国际OA研究会发表了关于膝OA模型制作的综述性文章，指出了目前使用不同动物的膝OA模型制作方式，以及各种动物组织病理学观察方法建议。研究指出兔膝前交叉韧带切断模型是目前制作膝OA较为推荐的动物模型，豚鼠自发模型是与人原发性KOA相似度最高的模型，但每种动物制作膝OA模型均有其优点和不足之处，且每种模型的OA病理变化各有其特点，研究中需根据具体实验目的合理选择造模动物和方式。

近5年基础研究发现，目前OA的基础研究主要集中在OA的发病机制上，且强调OA进程中各阶段的不同特点。研究者通过对信号通路中关键的生物学标志物进行基因干预，探索OA发病机制的同时，尝试为该病的治疗提供新的方法。研究中涉及较多的信号通路为Wnt信号通路、notch信号通路和MAPKs信号通路，基因干预的方法主要包括DNA甲基化/脱甲基化、microRNAs、组蛋白修饰。此外，组织形态学研究中软骨下骨的病理改变受到了更多的重视，且micro-CT在影像学评估中能为研究提供更多有价值的骨组织参数而被广泛采用。