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三、建议说明
1.淋巴瘤的诊断和最初分期
淋巴瘤患者初治方案的确定依据淋巴瘤的组织学亚型、治疗前是否伴有危险因素以及准确的疾病分期等。 18F-FDG PET及 18F-FDG PET/CT检查在淋巴瘤的初始分期以及再分期时显示出很高的诊断灵敏度及特异性 [5,6]。研究显示,将 18F-FDG PET/CT显像与常规的CT显像相比,两者对淋巴瘤分期的灵敏度分别为94%、88%,特异性分别为100%、86%,这是由于部分病灶,尤其是结外病灶葡萄糖代谢增高,而解剖学无异常表现 [5,7]。
目前, 18F-FDG PET显像是HL以及多数侵袭性NHL治疗前评估的一部分,尤其是针对HL和DLBCL进行强力推荐,并且对其他组织学类型的部分患者也有助于诊治 [12,13]。根据新的疗效评价标准,治疗前 18F-FDG PET显像对疗效评价有着极其重要的作用。治疗前 18F-FDG PET显像可检测出部分常规显像未显示的病灶,改变了15%~20%患者的临床分期,并且8%患者的治疗方案随之改变。
大多数亚型的淋巴瘤中,在治疗前应用PET显像探查淋巴结和结外病灶都具有高灵敏度。在进行HL、DLBCL的诊断时, 18F-FDG PET显像几乎普遍呈阳性 [5,14],大约90%的滤泡性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤 18F-FDG PET显像呈阳性 [15]。伯基特淋巴瘤(burkitt lymphoma,BL)和DLBCL是全身型HIV相关淋巴瘤的最常见类型,治疗前的PET显像推荐为常规项目 [13]。多数NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、套细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤中PET也呈阳性 [5]。PET显像对结外边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma,MZL),尤其是胃MALT淋巴瘤的灵敏度较差 [16]。而非胃MALT淋巴瘤、结内边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤等,PET显像不属于基础显像,认为在某些情况下对于部分病例有助于诊断 [13]。PET对于CLL无用、但如果怀疑出现Richter’s转化、可以协助引导淋巴结活检。
18F-FDG PET或 18F-FDG PET/CT显像并不推荐作为伯基特淋巴瘤的常规应用,因为其结果不太可能改变新诊断为BL患者的治疗方案。PET/CT显像对于部分T细胞幼淋巴细胞白血病病例的诊治可能有帮助。PET/CT显像和脑MRI对于部分移植后淋巴增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorders,PTLD)病例的诊治可能有帮助。PET/CT在寻找皮肤B细胞淋巴瘤患者的隐匿性全身性病变时可能有较高的灵敏度,但这未经证实,而且假阳性率较高,可能会造成混淆。
参照 18F-FDG PET显像检查结果进行诊断和分期时应始终持谨慎态度,结节病、感染以及炎症在内的许多良性疾病均能导致PET结果的假阳性,增加了解读难度,与淋巴瘤病灶鉴别也并不容易。在已确定病灶之外发现PET阳性部位,或者当 18F-FDG PET阳性病灶部位与淋巴瘤常见临床表现不一致时,建议再追加临床或病理评估。
2. 18F-FDG PET/CT显像用于淋巴瘤中期再次分期和治疗反应评估
PET及PET/C显像在淋巴瘤的再分期时确实显示出很高的诊断灵敏度及特异性 [6,7]。但在选择PET显像进行复查时要注意,治疗基础显像为阳性的才考虑应用,基础显像为阴性一般不推荐。
18F-FDG PET及 18F-FDG PET/CT显像对HL的再分期有很高的诊断准确性,越来越多地被
应用于评估HL治疗期间的疗效。研究指出,2~3个疗程化疗后PET显像显示的HL代谢改变
能够预测治疗结束后反应和患者无进展生存期(progression-free survival,PFS) [17~19]。NCCN
指南(2014年第2版)指出化疗2周期后PET/CT比其他检查有更好的预测PFS率的价值,建议对中期PET显像结果以Deauville标准进行评分,不同Deauville评分的患者推荐不同的临床处理方案 [12]。但是,该指南同时指出部分回顾性研究表明中期PET检查对于早期HL(Ⅰ、Ⅱ期)患者无显著预后价值,例如,Hutchings等 [17]报告,中期PET扫描呈阳性的7名Ⅰ~Ⅱ期患者中
有5名(71%)在3年中位随访时间内仍保持缓解状态,然而PET扫描阳性的晚期患者(Ⅲ~Ⅳ期)均在2年内复发。因此,必须强调在某些临床情况下中期PET显像的价值尚不明确,对Ⅰ、Ⅱ期患者尤是如此,治疗决策时应考虑采取所有可使病情缓解的措施,目前并没有确切的证据证实基于PET显像改变治疗方案能够带来更好的预后。因此,专家组基本同意推荐进行HL的中期再次分期和治疗反应评估,但是制定治疗决策时应考虑多种应对措施。
DLBCL中期再分期是为了确定诱导治疗无效或疾病进展的患者。PET对明确残余病灶是纤维化组织还是含有存活肿瘤组织可能非常有帮助。多个研究显示,2~4个周期诱导化疗之后的PET显像阴性提示较好预后 [20~22],多数研究包括各种侵袭性的淋巴瘤,但绝大多数为DLBCL患者。经一线含蒽环类药物诱导化疗(41%的患者使用利妥昔单抗)治疗的侵袭性淋巴瘤患者( n=90)中,经2周期诱导治疗后的PET阴性的患者( n=54)与PET阳性的患者( n=36)相比,2年无事件生存率(event-free survival,EFS)为(82%vs43%, P<0.001)和总生存率(overall survival,OS)(90%vs61%, P=0.006)均显著增高 [21]。在另一项研究中,侵袭性淋巴瘤患者( n=103)使用一线CHOP或类似CHOP方案(49%的患者使用利妥昔单抗),4周期诱导治疗后的PET阴性的患者(n=77)的5年EFS显著高于PET阳性的患者( n=22)(80%vs36%, P<0.0001) [20]。但是,中期PET可能提供假阳性结果,一些经过化学免疫治疗的患者虽然中期PET为阳性,长期的结局也较好。一项对于DLBCL患者的前瞻性研究,通过对中期PET阳性患者活检评价了中期PET(4个周期CHOP治疗后)的意义,在37例中期PET阳性的患者中,仅有5例活检显示疾病持续,中期PET阳性、活检阴性的患者的PFS与中期PET阴性患者的相同 [23]。因此,专家组基本同意推荐进行中期PET检查,但如果将PET显像结果直接用于指导治疗的更改,推荐对残余病灶再次活检以确认阳性结果。如果计划在短疗程治疗后放疗,因放疗的剂量会受再分期结果的影响,因此应当在放疗之前进行再分期,包括复查PET。对于完整疗程治疗,如果中期再分期显示缓解,则完成全部计划疗程。
对于外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma,PTCL),在初始治疗后,所有患者(除免疫表型ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤患者外)均需接受对先前全部阳性病变的复查,进行中期再分期 [13]。如PET/CT结果为阳性,推荐在更改治疗疗程前再次活检。随后根据治疗缓解情况(完全缓解、部分缓解、疾病稳定或疾病复发或进展),患者可分为四组,之后治疗方案的选择需结合患者最初的疾病分期是Ⅰ~Ⅱ期还是Ⅲ~Ⅳ期。
但是,必须引起注意的是,目前并没有确切的证据证实中期评估时,基于PET显像改变治疗方案能够为患者带来更好的预后,因此还需要更多的前瞻性研究。相关研究中,包含其他类型的NHL例数较少,缺乏系统性研究,目前暂不做建议。
3. 18F-FDG PET/CT显像用于淋巴瘤治疗结束时再次分期、疗效评估
在治疗完成时,对患者进行治疗结束再分期。但一般推荐应用于出现以下情况的患者,包括之前PET显像出现阳性结果、中期再分期中肿瘤FDG摄取有改变、同时(或)之前FDG活性恢复正常但仍有较大病灶残留。治疗结束后再分期的最佳时机仍不明确,然而,专家组推荐化疗结束后等待6~8周、放疗结束后等待8~12周,再行PET检查。
PET以及PET/CT显像是HL患者治疗结束后疗效评估的重要工具 [5],可评估治疗结束时的残余病灶 [12]。早期及晚期患者在治疗结束时PET阳性为显著预后不良的因素 [12]。一项对73例病人(大多数处于Ⅰ~ⅡA期)的研究中,Sher等 [24]报道治疗结束后PET阴性组和PET阳性组的2年无进展生存率分别为95%和69%。
对所有获得完全缓解或部分缓解的HL患者在受累野放射治疗(involved-filed radiation therapy,IFRT)结束后使用PET/CT进行治疗末再分期。治疗结束后PET阴性患者建议随访,PET阳性患者应按进展期病变处理。接受额外治疗后PET阳性患者建议行组织活检以确定组织学分型。初始治疗后病变稳定或进展的所有患者,均应按进展性病变进行治疗。适合行单独化疗的患者结束后再分期和评估,如果额外治疗有效(PET阴性或PET阳性但活检阴性)则无需进一步治疗。
与其他NHL相比,PET或PET/CT的价值在部分DLBCL病例中更为明确。在疗效评价中,PET可以鉴别残存肿块为纤维化或仍有存活肿瘤组织。由于PET已被列入疗效评价标准,需要进行基线检查,以实现治疗后监测的最佳解释。治疗结束时,对之前PET显像阳性的病例进行复查,如果仍为阳性,在改变治疗方案前仍推荐再次活检。
原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(primary mediastinal large B cell lymphoma,PMBL)是NHL的一个独特亚型,组织学上可能与DLBCL无法鉴别,PMBL治疗后纵隔残留包块常见,治疗后必须进行PET/CT检查;如果治疗结束后PET/CT结果阴性,可对患者进行停药观察,如果PET/CT结果阳性,需要考虑进一步治疗,推荐对患者进行活检。外周T细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤推荐进行治疗结束后评估,尤其是之前PET显像阳性的患者。
对结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)患者在诱导治疗结束后要进行重新分期。重新分期应当包括基于初始检查的检查类型而确定合适的影像学检查(CT、MRI或PET/CT)、可视内镜检查、重复活检以及EBV DNA测定,应注意的是,在该病中PET的作用还没有明确。相关研究中,包含其他类型的NHL例数较少,缺乏系统性研究,目前暂不做建议。
4. 18F-FDG PET/CT显像用于淋巴瘤的复发监测
NCCN推荐,HL治疗结束后随访时,对原受累部位重复进行影像学检查很重要,第一个2年内每隔6~12个月应做一次胸部检查(胸片或胸部CT),以及腹部或盆腔CT [12]。缓解中的DLBCL患者,前2年中每6个月进行一次再分期CT扫描,之后无需进行常规影像学监测,除非出现临床体征或症状 [13]。由于PET存在假阳性风险,目前也没有充分证据提出其能作为常规检测 [25~27]。
但是,一项前瞻性研究在诱导治疗淋巴瘤后取得CR的患者中,对PET(诱导治疗完成后6、12、18和24个月)的作用进行了评估,发现使用PET有助于检出早期复发的病灶 [11]。一项包含183例淋巴瘤患者的研究中,随访PET对复发的检出率分别为:6个月时为10%,12个月时为5%,18个月时为11%;假阳性率非常低,约为1%(包括惰性和侵袭性NHL患者),但在8例(4%)PET结果不确定的病例中,6例活检确定为复发 [28]。另一项研究发现,在诱导化疗后取得CR的DLBCL患者(n=75)中,PET/CT检测复发的阳性预测值为0.85 [29]。
因此,目前没有证据提出PET能作为复发后监测的常规显像,一般使用CT检查作为常规显像。当具有HL、侵袭性或中间亚型的NHL病史的患者,通过体格检查、实验室检查或常规显像方法发现有明确的或可疑的复发,推荐进行PET显像。治疗后病情缓解患者复发时,尤其是转化为侵袭性更强的类型时,可以使用PET联合增强CT(包括胸、腹、盆部)评估。某些持续存在CT病灶也可使用PET显像明确是否有淋巴瘤病灶。
5. 18F-FDG PET/CT显像用于滤泡性淋巴瘤、蕈样肉芽肿/Sezary综合征进展时可疑转化的检测
PET有助于确定滤泡性淋巴瘤隐匿的病变部位或是否有组织学转化 [30]。PET不能代替组织学检查;但是,如果某些部位有异常FDG高代谢,那么这些部位最有可能发生了转化,研究显示惰性淋巴瘤转化患者中的 18F-FDG PET标准摄取值高于非转化患者 [31]。 18F-FDG PET影像中出现SUV值较前升高,应怀疑惰性淋巴瘤转化为侵袭性淋巴瘤,应在其引导下进行最佳部位的活检,进行组织学确认 [32]。
蕈样肉芽肿[又称蕈样霉菌病,(mycosis fungdes,MF)]和Sezary综合征(SS)是皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma,CTCL)最常见的类型,当具有不良特征(包括T2期或更高、大细胞转化型或亲毛囊型、或有淋巴结肿大或实验室检查异常)的患者应进行颈部/胸腔/腹腔和盆腔的CT或全身PET/CT显像,从而可能改变治疗方案。
6. 18F-FDG PET/CT显像用于淋巴瘤预后评价
治疗后PET/CT显像在HL、NHL中弥漫大B细胞淋巴瘤、部分惰性淋巴瘤等患者中具有评价预后的作用。多项研究显示PET结果(即诱导治疗末期PET阳性或PET阴性)与PFS结局相关,PET阴性病例的PFS较PET阳性病例长 [17,18,33,34]。此外,在探索性分析中,PET/CT状态也与OS结局相关,治疗后PET/CT阳性患者的OS显著低于PET/CT阴性患者 [35]。但是,这些分析结果仍需更多前瞻性研究证实。PET/CT阳性并不能代替活检,不过PET/CT结果可以用于引导活检,提高活检的诊断率。
Terasawa T等 [36]对化疗中期 18F-FDG PET显像评价高分期的HL与DLBCL治疗反应进行meta分析,分析了13篇文献1~4疗程化疗(一线治疗)后反应评估,包括360例高分期HL和311例DLBCL,结果发现对于HL大部分研究在第二疗程化疗后,预测价值高,能够准确判断预后,而对于DLBCL发现结果不可靠,不能证实能够有效进行预后评价,需要将治疗方案和显像条件标准化。
7. 18F-FDG PET/CT显像用于淋巴瘤干细胞移植前评估
干细胞移植能为部分淋巴瘤患者尤其是复发/难治型淋巴瘤提供治疗手段。研究指出在自体干细胞移植前FDG摄取增高的患者有更高的复发危险和不良预后,应该考虑其他可选择的治疗方案 [37~39]。
ASCT前进行 18F-FDG显像对判断预后有重大意义,Derenzini等 [40]分析侵袭性B细胞NHL患者发现,ASCT前 18F-FDG PET显像阴性组和阳性组患者的2年无进展生存率分别为87.2%和34.7%( P<0.01),多项回顾性研究得到了相似的结果 [13]。Johnston等 [41]分析2002-2007年十项研究,结果显示,淋巴瘤患者在干细胞移植前行 18F-FDG PET显像为阴性的患者中2年PFS者占82%,其中HL的结果较好,而针对NHL患者的结果, 18F-FDG PET显像阴性的患者2年无进展生存率仅为43%,但这些研究包含的淋巴瘤的病理类型、分析方法与显像时间、PET阳性患者的定义也各不相同,不利于直接比较,因此需要进一步研究。
(赵晋华 乔文礼 王 椿)