第一章　支气管哮喘特殊表型

患者女性，25岁，护士，新疆人。因“反复发作性喘息、咳嗽20余年，加重6周”于2012年4月25日入院。

患者于5岁起出现无明显诱因发作性喘息，伴阵发性单声咳，咳少量白痰，休息及用药后减轻。无胸闷、胸痛，无潮热、盗汗，于当地医院就诊后诊断为“支气管哮喘”，未规律治疗。10余年来患者上述症状于感冒、天气变化及闻及刺激性气味（香烟、煤烟尘）后反复出现，开始时约每月发作1次，在使用“硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂（万托林）”、“氨茶碱”或“沙美特罗氟替卡松粉吸入剂”等药物后症状有所缓解，规律用吸入皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）+长效β受体激动剂（long-acting β ₂-agonist，LABA）治疗。但3年来每月发作超过4次，部分发作时需使用口服糖皮质激素方得缓解。近6周来因喘息、咳嗽症状加重，在当地医院就诊，予“泼尼松30mg，每日1次”，“茶碱缓释片0.2g，每12小时1次”，“布地奈德福莫特罗粉（160μg/4.5μg）吸入剂2吸，每日12小时1次”，“孟鲁司特10mg，每晚1次”，抗炎解痉平喘等治疗，疗效不佳，每周仍有两次以上喘息发作，每爬3层楼自觉气促明显，间有夜间憋醒，每日需用“沙丁胺醇气雾剂600～800μg”，不能正常工作，为求进一步治疗入院。

16岁时曾于当地医院因“A型预激综合征”行射频消融术。

患者无烟、酒嗜好，对蟹过敏，食用后可诱发喘息发作。家族成员无哮喘及鼻炎等病史。

体温37℃，脉搏80次/分，呼吸22次/分，血压125/70mmHg。双侧胸廓对称，双肺呼吸音稍粗，可闻及呼气相干啰音。心、腹体检未见明显异常。

血常规：白细胞计数6.12×10 ⁹/L、中性粒细胞比率60.1%、嗜酸性粒细胞数0.12×10 ⁹/L、嗜酸性粒细胞比率2%；总免疫球蛋白（TIgE）157kU/L，粉尘螨IgE 0.39kU/L（1级）、蛾 IgE 2.23kU/L（2级）；诱导痰细胞分类：中性粒细胞比率66.5%、巨噬细胞比率32%、嗜酸性粒细胞比率1.0%、淋巴细胞比率0.5%；呼出气一氧化氮（FeNO）检测：96ppb；肺泡灌洗液（BALF）细胞分类：中性粒细胞比率57.5%、巨噬细胞比率40.5%、嗜酸性粒细胞比率1.5%、淋巴细胞比率0.5%。肺功能（图1-1）：重度阻塞性通气功能障碍，第1秒用力呼气容积（FEV ₁）占预计值36.2%，FEV ₁/用力呼气量（FVC）42.4%；支气管舒张试验阳性。胸部CT（图1-2）：考虑双肺少许炎性病变。

纤维支气管镜：见支气管各叶段开口通畅，黏膜轻度充血。病理活检：（右下叶）送检支气管黏膜组织局部基底膜增厚，黏膜下充血、水肿、少量出血，有少量嗜酸性粒细胞及极个别淋巴细胞、中性粒细胞浸润。

支气管哮喘未控制（重症、过敏性、中性粒细胞型）

给予甲泼尼龙（40mg静脉滴注，每日1次）、孟鲁司特、酮替芬等抗炎解痉平喘等治疗，患者咳嗽、喘息稍有缓解，肺功能较前稍有提高，FEV ₁ 47%，FEV ₁/FVC 44%。出院后一直口服泼尼松10mg，每日1次，福莫特罗布地奈德160μg/4.5μg，2吸，每12小时1次，孟鲁司特10mg，每晚1次治疗。患者症状反复，ACT评分仍波动于19～21分，呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）监测220～250L/min，仅占预计值60%～70%，平均每两个月有一次急性发作。

2013年2月患者意外怀孕，妊娠约8周后，在治疗药物同前的情况下，喘息明显减轻，逐步停用口服糖皮质激素，坚持吸入福莫特罗布地奈德160μg/4.5μg，每8～12小时2吸维持治疗。妊娠期间仅于孕36周时有一次急性发作，加用吸入用复方异丙托溴铵溶液（可必特）、吸入用布地奈德混悬液（普米克令舒）雾化后缓解。妊娠期间，需要使用短效β受体激动剂（SABA）的次数小于1次/月，一般活动无气促。2013年9月剖宫产分娩一男婴，婴儿发育正常。产后患者维持吸入福莫特罗布地奈德160/4.5μg每12小时2吸。近一年来随访无急性发作，轻微活动受限，自我监测PEF 280～310L/分，占预计值76%～84%。

哮喘是一类异质性疾病，存在不同的气道炎症表型，目前普遍应用标准：痰嗜酸性粒细胞≥3%，且中性粒细胞＜61%为嗜酸性粒细胞型；痰嗜酸性粒细胞＜3%，且中性粒细胞≥61%为中性粒细胞型；痰嗜酸性粒细胞＜3%，且中性粒细胞＜61%为寡细胞型。本例中性粒细胞型重症哮喘，足量糖皮质激素治疗，仍反复发作，肺功能改善不明显，但意外妊娠后，在继续维持ICS、LABA等吸入治疗的基础上，妊娠顺利，分娩的男婴发育正常，而且妊娠及分娩后哮喘症状明显改善。PEF得以提高，在医生预料之外。

Kircher回顾了568例妊娠合并哮喘的病例，结果显示妊娠可使33.6%的女性哮喘症状改善（轻度），26.4%稳定，36.3%加重（重度）；女性胎儿可能使孕妇哮喘加重。在哮喘改善的病例中，51.1%患者鼻炎症状缓解。关于妊娠及分娩后哮喘症状改善的原因尚不明确，目前主要认为与以下因素相关：①黄体酮介导的支气管舒张；②雌激素或黄体酮介导的β肾上腺素能使支气管舒张；③血浆组胺介导的支气管收缩减少；④血清游离皮质醇增加对哮喘气道炎症的抑制作用增强；⑤糖皮质激素介导的肾上腺素能反应增强；⑥前列腺素E介导的支气管舒张；⑦心房脑钠肽诱导的支气管舒张；⑧内源性或外源性支气管舒张因子半衰期延长或与蛋白结合减少。

而部分患者妊娠期间哮喘加重，主要考虑妊娠导致的机械性变化及妊娠时某些激素作用所致。①因子宫逐渐增大，向上挤压膈肌和胸腔，同时随着妊娠的进程，体重增加，孕妇颈围不断增加，口咽结合部位面积减小，上呼吸道面积有更大地下降，使哮喘触发的阈值大大降低。②妊娠期血液循环中孕酮浓度明显增高，而孕酮可提高呼吸中枢对CO ₂的敏感性，导致过度通气。③其他激素如雌激素、肾上腺皮质激素、前列腺素类（PGF1α、PGF2α）浓度均有不同程度升高，环磷腺苷和环磷鸟苷水平亦升高。而皮质激素的水平亦增加（主要由于清除率降低而非分泌增加），其中游离的及与蛋白结合的浓度均有增加（前者较未妊娠期增高2～3倍）。上述因素对支气管平滑肌均有作用，从而影响整个哮喘病程。④胎儿组织中的组胺含量增高，而组胺酶由母体产生，故胎儿组胺含量与母体的组胺酶含量的变化可对孕妇哮喘产生不同的影响，妊娠接触胎儿抗原及其他敏感抗原可触发哮喘急性发作或使病情加重。⑤有研究表明妊娠期哮喘患者血清特异性IgE水平越高，提示病情更为严重。但在妊娠的最后4周，哮喘急性发作的风险却有所下降。有报道终止妊娠后可使得哮喘病情得到缓解。⑥焦虑、精神紧张。Powell等研究发现，焦虑及精神紧张会增加哮喘孕妇急性加重的可能。同时，由于过度担心药物对胎儿安全的影响，妊娠期间患者用药依从性下降，亦是易导致哮喘控制不佳，导致哮喘急性加重和围生期的不良后果的原因之一。

2015年全球哮喘防治倡议（GINA）指南提出妊娠哮喘患者管理非常重要，有效管理能够使患者平安度过妊娠期，避免出现早产、产下低体重儿，以及胎死腹中的情况。尽管很多人担心妊娠期间使用哮喘控制药物会影响胎儿发育，然而研究表明积极有效地控制哮喘获益要远大于这些药物可能产生的风险（A类证据）。基于这一点认识，尽管妊娠期间使用哮喘控制药物的安全性还没有被完全、充分证实，我们依然建议本例患者坚持使用ICS/LABA，以达到症状的完全控制和避免急性发作。

与哮喘完全控制的妊娠妇女相比，患严重哮喘或哮喘未控制的妊娠妇女更容易出现妊娠并发症，导致围生期不良事件的发生。一般情况下，轻度哮喘大多不影响妊娠的进程，中、重度哮喘患者如能正确及时处理也不影响妊娠的进程。但危重哮喘未得到及时控制，可因严重缺氧导致胎儿低氧血症，使胎儿宫内发育迟缓，早产儿、低体重儿、高胆红素血症、新生儿畸形等发生率将会增加，甚至造成胎儿死亡。同时妊娠合并哮喘的孕妇容易发展成子痫前期，分娩并发症也多见。据报道妊娠合并哮喘如病情未经严格控制，可以增加母婴围生期发病率及死亡率。因此，对有哮喘病史的女性妊娠前后进行教育和管理尤为重要，而且要充分告知患者哮喘未控制对胎儿的影响以及自我管理的策略，如正确的吸入技术、依从性和出现哮喘发作时应如何应对等。环境因素是哮喘发作的重要原因，应避免或减少接触刺激物和致敏物质如花粉、灰尘、冷空气或宠物等变应原，并积极治疗潜在病灶（如鼻炎、戒烟等），能够有效预防妊娠期哮喘发作，能减少哮喘治疗用药。本例提示即使是重症哮喘，只要注意管理，也有顺利分娩的可能性。

使用ICS、β ₂受体激动剂、孟鲁司特以及茶碱等药物和胎儿发育异常之间并没有关联。ICS可以预防妊娠期间哮喘的急性发作（A类证据），并且妊娠期间停用ICS会大大增加急性发作的风险（A类证据）。权衡利弊，考虑到急性发作带来的负面影响（A类证据）以及ICS、LABA等药物的安全性（A类证据），建议患者在医生指导下降级治疗直至分娩（D类证据）。指南还提出，当急性发作时，妊娠女性要比没有妊娠的患者更加抵触药物治疗。为了避免出现致死性低氧血症，当妊娠患者急性发作时，应积极使用SABA，合理氧疗，并尽早使用全身激素。即使在妊娠患者分娩和生产时，也应常规使用控制药物。尽管这一期间急性发作的情况并不常见，然而分娩时产生的低通气可以诱发支气管痉挛，此时建议使用SABA控制。在分娩前48小时内使用β ₂受体激动剂会导致新生儿低血糖，这种情况对于早产儿更易发生。因此对于在分娩和生产期间使用大剂量SABA的产妇，在分娩后24小时内应积极监测其新生儿的血糖（尤其是早产儿）。

目前哮喘合并妊娠时，防治哮喘药物治疗主要分为：长期控制药物和按需使用药物。长期控制药物包括ICS、LABA、白三烯受体拮抗剂（LTRA）、茶碱和奥马珠单抗，可维持治疗达到哮喘控制。按需使用药物包括SABA用于缓解急性症状，口服激素也被用于急需药物或者严重持续哮喘控制用药。

ICS仍是妊娠哮喘控制的主要药物。在所有的ICS中，仅布地奈德属B类，其他如氟替卡松和二丙酸倍氯米松属于C类。2013年Cossette等研究表示，氟替卡松（125μg/d）或当量的ICS不会增加新生儿低体重、早产或低于妊娠周数出生的风险。Murphy和Wang的荟萃分析发现，与不使用ICS的孕妇相比，ICS不会增加胎儿先天畸形、死产、剖宫产的风险。另外，多个研究表明，布地奈德可作为妊娠期间ICS治疗的首选，但是别的ICS不良反应较小，当其他ICS能有效控制哮喘时，临床医生不需要将使用的药物改为布地奈德，因为更换药物易导致哮喘控制不佳。

部分严重哮喘患者必须使用口服激素控制哮喘症状。其中泼尼松和泼尼松龙为B类药物，甲泼尼龙、地塞米松和丙酸倍氯米松为C类药物。Bracken和Schatz的研究表明，口服激素能够增加早产、低出生体重的发生风险。Park-Wylli的研究分析认为，口服激素会增加胎儿唇腭裂的风险。但该结果被Hyiid和Molgarrd-Nielesen否定，因为相对严重哮喘急性发作可导致母体和胎儿死亡，口服激素的副作用就显得不那么重要了。Busse认为患有重症哮喘的孕妇应该接受口服糖皮质激素的治疗。而每天口服泼尼松＜10mg的副作用较小。

β ₂受体激动剂适用于妊娠期各种程度的哮喘患者，目前多采用定量吸入剂或溶液剂雾化治疗。吸入SABA为妊娠期间按需使用的药物，这类药物的最大优点是能迅速解除支气管痉挛，其中临床常用的药物有沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、沙美特罗等，除特布他林属B类，其余均属C类，其中首选沙丁胺醇。一项病例对照研究的荟萃分析发现，妊娠期间吸入支气管舒张剂不会增加胎儿先天缺陷、剖宫产和产后出血的风险。吸入沙丁胺醇有两种方法：轻度或中度哮喘使用2～6喷或雾化20分钟，哮喘严重持续急性加重时使用高剂量。一般在中量ICS无法控制哮喘症状时，医生可加用LABA作为哮喘控制药物。研究发现，LABA和SABA有相同的药理作用和毒性，LABA与沙丁胺醇一样安全。可供使用的LABA包括沙美特罗、福莫特罗。因为单用LABA会增加严重、致死性哮喘的发生，所以LABA一般不被单用于哮喘控制。

扎鲁司特和孟鲁司特是选择性LTRA，用于哮喘治疗，是妊娠哮喘患者B类用药。Sarkara等研究证实，孟鲁司特不会增加主要先天性畸形发生率。Nelsen等对50 000例孕妇胎儿畸形比例进行回顾性研究发现，孟鲁司特组畸形发生率和其他两组（ICS组和对照组）无明显差别。

这类药物通过抑制肥大细胞脱颗粒起抗炎作用，对嗜酸性粒细胞和中性粒细胞在肺上皮的积聚具有一定的抑制作用。色甘酸钠属B类药物，在妊娠期可作为肥大细胞稳定剂应用，全身吸收量不足10%，且不通过胎盘，可用于轻度持续哮喘的妊娠患者。

孕妇应用氨茶碱可减少妊娠期高血压疾病和低体重儿的发生率，但可能会提高早产儿和先兆子痫的发生率，属于C类药物。目前多主张使用控释型茶碱制剂，至今尚未发现该类药物有致畸作用。美国国家心肺血液病协会NAEPP更新指南中指出，大量的研究和经验证实妊娠期给予缓释茶碱（血药浓度 5～12μg/ml）是安全的。

奥马珠单抗是治疗中重度持续性过敏性哮喘的药物。动物试验已证实药物的安全性，美国食品药品监督局（FDA）将其定为B类药。研究证实，哮喘孕妇使用奥马珠单抗8周不会增加先天性畸形和低出生体重儿的发生率。Namazy研究表明，重症哮喘孕妇使用奥马珠单抗，不会引起小于妊娠周数生产的发生。

总之，妊娠可能加重哮喘症状，影响孕妇的生活质量。孕妇哮喘症状控制不佳，会对胎儿造成不利影响。因此临床医生应重视孕妇哮喘的管理，并选择正确的治疗方案。

这是一例值得与同道分享的难治性哮喘病例，经过系统的评估与治疗，最终症状改善并成功完成怀孕和分娩。对于难治性哮喘患者，按照流程逐步评估十分重要。首先需要做的事情是评估用药的依从性和吸入药物方法。第二步应该是论证诊断。论证存在可变的症状和可变的气流受限是证实哮喘诊断的关键。调整治疗前支气管舒张试验阳性，治疗后FEV ₁由36.2%的正常预计值提高到FEV ₁47%（＞10%正常预计值的变化），显然符合存在“可逆气流受限”的标准。第三步是与“同时有哮喘”表现的疾病（如嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎等）的鉴别。停用全身激素后胸部CT扫描和外周血嗜酸细胞数是重要的鉴别流程。第四步是控制水平的评估。临床症状、用药的强度、急性发作的频率和肺功能检查都是控制水平评估的重要因素。对于本例患者，由于有哮喘病史20多年，存在长时间、不规范治疗的因素，已经形成气道重构的可能性高。调整治疗前患者的肺功能属于重度损害（FEV ₁36.2%的正常预计值）。其中，多少属于“可逆的”（哮喘未控制所致的肺功能下降），多少是“不可逆的”（气道重构所致的肺功能下降）。对于这个问题，目前临床上主要是通过加强平喘治疗，动态监控肺功能变化，寻找肺功能的个体化的最佳值。对于本例患者，调整治疗后，患者感觉好转后，FEV ₁为47%的正常预计值。如果加强治疗不能使患者肺功能进一步升高，治疗目标应该是控制临床症状和维持肺功能在此“个体化的最佳水平”。第五步应该是更加全面的评估，包括共患病（如鼻窦炎、过敏性鼻炎、胃食管反流等）和哮喘的表型与内因型（endotypes）的评估。表型和内因型的评估是哮喘研究的重要方向。本例患者经过评估为过敏性、嗜酸性细胞性重症哮喘，治疗难度大。对于这种病例，加强支气管舒张剂的应用，防治呼吸道感染应该是重要的治疗，而不应该过度使用糖皮质激素。该类患者是否能够耐受妊娠，对胎儿有多大的影响？本病例分析中详细阐述了妊娠期哮喘治疗与管理的问题。结合实际的病例，对类似病例的处理有示范作用。整个病例的处理过程中，体现了指南的观点。把控制哮喘的症状，避免发作放在首位，其次是使用相对安全的药物，使本例难治性哮喘患者顺利度过妊娠和分娩期，且胎儿的发育正常。总的来说，这一例重症难治性哮喘得到良好控制、顺利妊娠分娩的病例，值得大家学习和分享。

1.Schatz M，Dombrowski MP.Clinical practice.Asthma in pregnancy.N Engl J Med，2009，360：1862-1869

2.Dombrowski MP，Schatz M.ACOG practice bulletin：clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 90，February 2008：asthma in pregnancy.Obstet Gynecol，2008，111（2 Pt 1）：457-464

3.Behan M，Wenninger JM.Sex steroidal hormones and respiratory control.Respir Physiol Neurobiol，2008，164：213-221

4.陈晓蛟，朱慕云.妊娠期哮喘的发病机制及防治策略.中华哮喘杂志（电子版），2013，7：452-455

5.Lim R，Fedulov AV，Kobzik L.Maternal stress during pregnancy increases neonatal allergy susceptibility：role of glucocorticoids.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2014，307：L141-L148

6.张永明，林江涛，苏楠.支气管哮喘患者气道炎症表型研究.中华结核呼吸杂志，2015，38：348-351