第二章　癌痛的病理生理机制

随着科技进步和医学的不断发展，癌症的检测手段和治疗方法不断改进，癌症病人的寿命得以大幅延长，有近40%的骨转移病人生存期超过5年。因此，如何更好地改善癌症病人的生活质量显得十分重要。晚期癌症病人会经历十分严重的疼痛。这种癌性疼痛随着癌症的进展而不断发展，同时癌性痛的强度、类型及位置会根据原发肿瘤的部位和发展程度而有所不同。同时出现多个部位和不同类型癌性疼痛是十分常见的，高达81%的病人有2个或多个部位的疼痛，34%病人可以同时存在3种类型的疼痛。另外，15%~25%的癌症病人在接受手术治疗、放射治疗或化疗的同时疼痛也可以出现。还有3%~10%的病人可以由于非癌症相关的问题而引起疼痛。在癌症引起的各种疼痛中，骨癌痛是最常见的类型，其次是肿瘤对神经和中空内脏的浸润而产生的疼痛。

对于癌性痛病人而言，疼痛是最常见和最严重的症状，但其产生和维持的具体机制尚不清楚。由于躯体痛觉信息起始于外周局部，所以肿瘤局部的外周伤害性感受器的敏化和激活参与了癌性痛的痛觉信息传递。有文献指出，癌性痛的产生与肿瘤局部的肿瘤细胞、炎症细胞、破骨细胞等的增殖和活化有关，肿瘤的快速生长也会引起对周围神经的压迫与浸润，而以上这些因素可以敏化外周的伤害性感受器。此外，有文献指出，癌性痛的产生和维持与中枢神经系统的敏化和激活也有关系。在癌性痛模型中，模型动物骨肿瘤侧的后肢会出现明显的痛觉过敏和痛觉超敏。应用免疫组织化学方法可以观察到模型动物患侧对应的脊髓会出现明显的神经化学改变，如星形胶质细胞被激活、P物质（Substance P，SP）受体出现内吞、 c- fos表达增加等。因此，这些发生在脊髓背角的神经化学变化提示中枢敏化也参与了癌性痛的过程。

有研究指出，癌性疼痛的机制似乎同时包括了炎性痛和神经病理性痛的两方面，但其与炎性痛和神经病理性痛的具体机制和行为学表现又不完全相同。例如，Sluka等发现，小鼠骨癌痛模型早期可以出现热痛觉低敏和机械性痛敏，这与角叉菜胶引起的大鼠炎性痛模型的行为学表现相似。而骨癌痛小鼠晚期会出现热痛敏和机械性痛敏，这又与众多神经病理性痛模型的行为学表现相似。这些独特的行为学表现可能部分是由于骨癌痛模型脊髓背角的神经化学变化不尽相同，从而引起各自不同的行为学特点（表2-1-1）。以上研究表明，癌性痛既不是炎性痛或神经病理性痛的其中一种，也不是这两种慢性痛的简单叠加，而是机制复杂而独特的慢性痛状态。此外，临床上，不同的肿瘤发生的转移可能引起不同的癌性痛表现。即使是同一种肿瘤，当其转移至不同部位时，病人的疼痛临床症状也有很大不同。在基础研究中，接种不同类型的肿瘤细胞制作的骨癌痛模型，其骨质破坏类型、痛行为程度、脊髓神经化学变化也不完全相同。研究提示，肿瘤的组织类型、转移的位置都与癌性痛有关。因此，癌性痛除了具有与炎性痛等慢性痛相似的中枢机制以外，其外周机制也在癌性痛的发生和发展中发挥重要作用。

外周因素在癌痛的发展和维持中扮演重要的作用。肿瘤细胞可以直接激活伤害性感受器，从而释放前列腺素（prostaglandin，PG）和内皮素（endothelin，ET）等促痛因子。另外在肿瘤中的巨噬细胞可以分泌大量细胞因子和炎性介质，如缓激肽、大麻素、内皮素、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素（interleukin，IL）等。这些肿瘤所分泌的细胞和炎性因子可以通过激活外周初级传入神经元的相应受体，从而兴奋初级传入神经元，进而引起癌性痛。此外肿瘤还可以使环氧化酶-2（cyclooxynenase，COX-2）表达增高，进而促进PG的合成。

肿瘤细胞不会直接破坏骨组织，但是可以间接地促进核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor κ-B ligand，RANKL）的释放，其与相应的RANK受体相作用后可以促进破骨细胞的增殖和活化。有研究显示，肿瘤分泌的TNFα、IL等炎性因子也会激活破骨细胞，进而溶解骨质，出现明显的骨的重吸收，从而使矿化骨中包含的各种生长因子被大量释放。同时，这些被从骨中释放的生长因子可以直接激活支配骨的痛觉神经纤维，从而向中枢传递痛觉信息。除了促进炎性因子的释放外，破骨细胞通过溶解骨质，还可以维持骨肿瘤局部的酸性微环境（pH 4.0~5.0）。癌细胞可以通过分泌生长因子来激活破骨细胞，从而产生和维持酸性环境，这种酸性环境最终引起骨溶解。由于广泛分布于骨膜、骨质及骨髓内的感觉神经元可以表达酸感应离子通道-3（acidsensing ion channels-3，ASIC-3），所以破骨细胞导致的酸性微环境可以激活酸离子通道，从而去极化感觉神经元，进而将痛觉信息传入中枢。当肿瘤细胞完全充满骨髓腔后，其引起的细胞凋亡也可以产生酸性的微环境。肿瘤局部为厌氧条件，同时代谢率增高，这些特点导致了肿瘤局部微环境呈酸性环境。酸性环境不仅可以激活以上的离子通道，也可以直接敏化辣椒碱受体（transient receptor potential vanilloid type-1，TRPV1）等初级传入伤害性感受器，从而有助于癌性痛的发生和维持。TRPV1是钙离子通透性离子型受体，可被多种刺激激活，包括热刺激和酸性环境。在小鼠骨癌痛模型中，TRPV1表达于支配受损骨的感觉性神经纤维上，拮抗TRPV1通道可以发挥镇痛作用。急性或慢性给予TRPV1拮抗剂都可以引起癌性痛的持续性疼痛（ongoing pain）和触诱发痛（movement-evoked pain）。

随着肿瘤的持续生长，肿瘤的体积不断增加，对周围的神经纤维造成了压迫。另外，由于肿瘤组织可以释放大量的细胞因子、炎性因子和生长因子，这些因子可以引起支配该部位的神经纤维分布的改变。有研究发现，在小鼠骨癌痛模型中，随着肿瘤的快速生长，小鼠皮下神经纤维（epidermal nerve fibres，ENFs）大量萎缩。同时还伴有功能上的改变，如C-纤维持续活化、冲动数目增加等变化。ENFs的减少，证实了在骨癌痛模型晚期局部神经的损伤参与了癌性痛的产生和维持。而ENFs萎缩的同时ENFs的分支却增加，提示局部的神经损伤可能同时参与了对外周伤害性感受器的数量上调节。

在我国，有30%~70%的肿瘤病人可以发生骨转移，临床上以溶骨型骨转移多见。溶骨性肿瘤可以引起骨的结构和稳定性发生改变，引起骨的重塑和变形，进而引起骨折。肿瘤局部骨结构的改变可以刺激分布于骨膜的神经终末，进而释放内皮素、NGF及炎性因子等。在前列腺癌和乳腺癌等转移性骨癌动物模型中，当肿瘤细胞侵入正常组织后，肿瘤可以接触、损伤进而破坏局部的外周感觉纤维。这些肿瘤诱导的损伤因素可以刺激外周感觉神经纤维远端，使这些支配骨骼的神经纤维发生出芽和局部形成神经瘤，与增加在正在进行的运动诱发的疼痛行为。在进一步的研究中发现，新的出芽神经纤维可以出现在骨膜、骨质和骨髓中，同时这些神经纤维具有独特的形态、组织结构，而且密度很高，这些特征在支配正常骨组织的神经终末中是从未出现的。在接下来的研究中，给予NGF可以显著抑制神经纤维的出芽和神经瘤样结构的形成，同时抑制疼痛的产生，这些结果提示NGF是癌性痛中出芽的神经纤维所需要的重要因素，因此如果早期抑制NGF的释放可能可以有效控制癌性痛。此外，有研究指出，转移性的骨癌引起的骨转移性疼痛除了直接刺激和敏化支配局部骨膜的丰富的神经终末外，还与该部位神经终末所处的酸性微环境有关。

外周传入纤维将伤害性信息传递至脊髓后，脊髓背角的兴奋性神经递质被大量释放，与突触后神经元上的相应受体结合，引起突触后神经元的状态发生改变，从而使脊髓背角的神经元兴奋性增加。这种兴奋性的变化使得从外周传入的低阈值的A _β和A _δ神经纤维的神经冲动也可以激活脊髓上的伤害性感受神经元。这种神经元兴奋性的改变被称为中枢敏化。中枢敏化后，给予非伤害性刺激，也可以形成痛觉过敏。同时，癌性痛时脊髓中多种神经递质和炎性介质发生改变，如星形胶质细胞和小胶质细胞的活化，降钙素基因相关肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）和P物质（Substance P，SP）、 c-fos、强啡肽表达上调、IL-1达和TNF-达等细胞因子释放增加等。

有研究发现，在癌性痛模型动物的脊髓会出现明显的神经化学改变，如胶质细胞的活化，但同时神经元数目并无减少。而胶质细胞的激活不仅可以促进细胞因子等炎性介质的释放，参与癌性痛的产生和维持，还可以调节脊髓的谷氨酸的释放而发挥作用，进而影响癌性痛的中枢敏化过程。而给予胶质细胞的抑制剂可以逆转癌性痛动物模型的行为学表现。因此，中枢敏化及脊髓的神经化学改变可能与癌性痛的形成和维持有关。再进一步的研究中发现，活化的星形胶质细胞和小胶质细胞可以释放多种神经递质，与神经元上相应的受体相结合。神经元也可以释放伤害性神经介质，与胶质细胞上的受体结合，使胶质细胞维持激活状态。这种胶质细胞-神经元的正反馈作用促进了癌性痛的产生和维持。

近年来，在癌性痛的研究中，脊髓内源性阿片系统越来越受到关注。在骨癌痛动物模型的脊髓中，初级传入神经元的μ-阿片受体（μ-opioid receptor，MOR）阳性神经元的表达显著下调。这些表达MOR的神经元都可以大量释放CGRP和SP，这些物质都参与了癌性痛的痛觉传递。在进一步的研究中观察到，给予阿片类物质可以激动MOR，从而减少CGRP和SP的释放，进而抑制痛觉信息的传递。因此，骨癌痛的脊髓中的MOR表达下调，造成了其对痛觉传递的抑制作用减弱，从而促进了痛觉信息的传递。另外，MOR的下调也可以解释为何治疗癌性痛时所使用的阿片类药物的剂量要远大于治疗炎性痛的剂量的原因。另外，有研究显示，除了具有镇痛作用外，长期用吗啡治疗可以引起痛行为的增加，同时伴有脊髓中表达CGRP的神经元增加和破骨的活性增加，从而影响骨癌痛的治疗。除了μ-阿片类物质外，强啡肽也是一种阿片类物质，分布于脊髓背角，慢性痛状态下强啡肽可以加剧疼痛。在癌性痛动物模型中，将纤维肉瘤细胞植入到小鼠股骨后，小鼠出现显著地痛觉过敏，脊髓背角强啡肽表达明显上调。因此，脊髓背角中的强啡肽参与了癌性痛的过程。

前列腺酸性磷酸酶（prostatic acid phosphatase，PAP）过去一直被认为是存在于前列腺中的诊断前列腺癌的标志物。近年来研究发现，其跨膜型的PAP（transmembrane isoform of PAP，TM-PAP）广泛分布于脊髓背角和背根神经节，鞘内给予后可以逆转炎性痛的痛觉过敏。在进一步的研究中发现，分布于脊髓背角浅层的PAP在骨癌痛状态下明显减少，提示PAP参与了癌性痛的形成和维持。接下来的研究观察到PAP能够促进腺苷释放，使其激活初级传入神经元中枢突腺苷受体A1R，通过抑制Ca ²⁺内流，从而抑制突触前兴奋性神经递质（如谷氨酸、SP）的释放，并作用于ATP敏感的K ⁺通道，使脊髓背角Ⅱ层神经元超极化导致其突触传递效能增强，从而参与骨癌痛大鼠镇痛过程，对癌性痛脊髓背角神经元兴奋性的调节。

除了观察骨癌痛动物脊髓的神经化学变化，有很多研究关注骨癌痛时脊髓广动力范围（Wide dynamic range，WDR）神经元的敏化现象。在脊髓背角中，有两种类型的神经元与伤害性刺激有关。大部分的脊髓背角浅层中的神经元是伤害感受性（nociceptive-specific，NS）神经元，这类神经元仅对强烈的伤害性刺激响应而对非伤害性刺激无反应。而绝大多数脊髓深层的神经元是WDR神经元，对非伤害性的和伤害性的温度、机械刺激都有反应。与NS神经元相比，WDR神经元被认为是主要的与伤害性信息的传递有关的神经元。同时，WDR神经元的高兴奋性也被认为与慢性痛中枢敏化的过程有关。在癌性痛大鼠中，脊髓WDR神经元的比例显著上调，提示原本只感受伤害性刺激的NS神经元转变为WDR神经元，从而对非伤害性刺激敏化。此外，WDR神经元不仅自放电增多，其对机械和热刺激后的放电频率也增加。这些研究通过电生理的方法，进一步证实了中枢敏化参与了癌性痛的维持。

肿瘤局部的免疫细胞可以释放神经调质，直接激活外周感觉神经末梢的感受器，使之发生外周敏化。此外，随着肿瘤的快速生长和侵蚀，周围分布的神经的完整性会受到损害，从而产生持续性疼痛、痛觉过敏和痛觉超敏等神经病理性癌痛特征。这些肿瘤对外周神经的损伤可以引起外周敏化，进而通过痛觉传递脊髓背角，产生中枢敏化。

综上所述，癌性痛是一种不同于炎性痛和神经病理性痛的独特的慢性痛。其机制可能是肿瘤激活外周痛觉神经末梢感受器，通过痛觉传导通路，引起中枢神经系统的敏化，从而诱发和维持癌性痛。当前针对癌性痛的机制正在进行大量的相关研究，以进一步了解促进癌性痛产生的独特分子机制，发现更多更有效的药物靶点，从而有效抑制肿瘤诱发的癌性痛。

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