药物依赖性与遗传因素的关系一直受到关注。近年来由药理学、神经生物化学、分子生物学和遗传学综合形成的遗传药理学（pharmacogenetics），从药物药效学和药物代谢动力学角度，结合遗传学方法和基因组学技术，深入研究药物依赖性与遗传因素的关系，为药物依赖性本质的揭示开辟了重要的研究路线。同时，也为包括病因性基因治疗、免疫性基因治疗、前药转换酶基因治疗、药物敏感性基因治疗、辅助性基因治疗、修正和置换性基因治疗、单基因或多基因遗传病基因治疗等基因组学疗法的介入和干预，药物依赖和毒品成瘾的临床干预，提供具有突破意义的可能。

近年来，药物依赖领域对药物依赖性形成与遗传的相联关系开展的诸多研究，主要包括种族家系和传统遗传学研究、单卵双生子和双卵双生子研究、继养子研究、家系调查和现代分子遗传学等研究。特别是以药物依赖人群分子遗传学为主要研究靶点的连索性与关连性研究取得了一定进展。目前已发现了若干可能的染色体区域或相关候选基因（candidate gene）；Chen等研究发现某些药物依赖个体存在生物酶系的遗传缺陷，如乙醇脱氢酶及乙醛脱氢酶缺陷。这些缺陷可明显增加急性饮酒的副作用，从而降低个体对酒精依赖的易感性。Berrettini等通过动物实验证实，不同种系的小鼠对致依赖性药物的生化和行为反应存有显著差异。此外，有人曾复制出对酒精或其他致依赖性物质反应较强的啮齿类动物。但到目前为止，在动物实验尚未发现特定的基因多肽性。如同研究其他精神障碍的易感基因一样，很可能涉及诸多复杂的基因机制。

有研究报道，不同基因的变异在某些家族或种系中可能构成依赖性的遗传生物学基础。基因可以从多方面影响个体对药物依赖的易感性。例如，蛋白突变（包括某种蛋白水平异常）可以使大脑特定区域的神经环路出现结构或功能方面的出现异常，而这种大脑环路的异常改变，可能会影响滥用个体初次接触致依赖性药物时的反应，也可直接影响反复接触该类药物所产生的适应性变化，从而影响个体对致依赖性药物的敏感性。目前认为，最有希望的研究领域是将遗传研究方法和思路与精准的表型划分导向进行相融结合，这将借助现代基因组学的研究进步而有可能出现突破性进展。目前，药物依赖性机制研究已将这一方向确立为探索渠道之一。

研究表明，药物依赖性形成过程中表现出的行为异常具有相当的稳定性，可能提示药物依赖形成机制与滥用药物所致的基因表达异常相关。研究发现，在慢性给予阿片类、可卡因、苯丙胺、酒精、尼古丁等致依赖性药物之后，ΔfosB回在伏核（中脑边缘DA系统的靶位点）积聚，产生与其他所有Fos样蛋白所具有的相反效应。其他Fos样蛋白一般只在急性给药之后出现短暂升高。ΔfosB蛋白之所以积聚，是由于它是一种高度稳定的蛋白，而其他Fos样蛋白则不是。结果，ΔfosB则在用药行为停止之后相当长时间内存在于伏核中，因此，其可能机制之一是药物导致了基因表达的改变。结果提示，ΔfosB可能具有相对持续的分子开关功能，对依赖状态产生一定影响。

昆明医科大学杨良等报道，1999年至2001年期间，在对云贵川三省323例海洛因依赖者流行病学调查发现，39.2%的海洛因依赖者父代或祖代曾有吸食阿片个人史，这与新中国成立前该地区一直是鸦片种植和滥用重灾区直接相关；药物依赖遗传多态性研究对揭示遗传因素对依赖性形成影响颇具意义。近年研究显示，酒精依赖具有很强的家族性倾向。群样数据化研究结果显示，酒精依赖的危险因素中至少有40%～60%为遗传因素所决定。阿片类和可卡因类依赖所具有的遗传学基础也被新近研究发现所不断证实。有研究提示，药物依赖的遗传方式不符合孟德尔单基因遗传规律，表现为多基因遗传模式，并且外显率较低；多由环境因素决定其的表现度。近年有学者运用生物统计学模式分析显示，药物滥用和毒品成瘾的遗传因素影响率约为34%，环境因素影响率约为38%。也有研究报道，药物滥用和毒品依赖的遗传度为46%；男性酒精滥用或依赖的遗传度为54%，女性为42%。

越来越多的学者认为，遗传因素是影响药物滥用行为的重要因素之一，且主要表现为遗传基因多态性模式。目前，采用先进的基因敲除法、DNA测序法选择性诱导和发现中介ΔfosB及其他转录因子的靶基因与候选基因，极大地推进了对药物依赖遗传神经生物学机制的研究步伐，为揭示药物依赖性复杂的成因和规律展示了良好前景。目前，药物依赖基因学研究主要在如下几个方面比较深入。

Blum最早报道D2受体基因TaqⅠA与酒精依赖相关。又研究发现该基因多态性与海洛因、苯丙胺、可卡因和烟草依赖密切相关。该受体的多态是位于启动子区的一种插入/缺失多态。该基因多态可能与酒精依赖有关，国内有报道，多巴胺D2受体基因多态与海洛因依赖的易感性有一定关系。

D4受体基因位于11P15.5，主要位于与动机增敏有关的边缘脑区。如果D4被激动，携带7个重复基因型个体的cAMP和PKA水平则一直处于慢性增高状态。一项研究发现，海洛因依赖中DRD4exonⅢ48bpVNTR含有的7个重复等位基因明显多于对照组，因此认为与海洛因依赖有关。由于该重复序列在不同种族间有很大变异，欧洲白种人群以2、4或7个重复的等位基因变异较为常见；中国汉族人则以2、4个重复的变异较为常见，很少有7个重复的变异，中国汉族人的长重复基因型（7个以上重复的等位基因属于长重复基因型）是指含有5个以上重复的基因型。李涛等发现，DRD4exonⅢ48bpVNTR长重复等位基因与中国人海洛因依赖易患性有关。

多巴胺运输基因编码重吸收多巴胺能神经递质的蛋白质，起终止多巴胺能神经递质活动的功能。对多巴胺运输基因的非编码区3'端的可变重复序列进行多态性分析，发现其等位基因片段A9的频率与严重酒精依赖戒断综合征相关。

μ阿片受体是阿片类物质的主要位点，是依赖行为的神经生理通路，基因敲除，转基因、基因多态研究均提示μ阿片受体基因在药物依赖中起重要作用。μ阿片受体基因存在单核苷酸多态性，频率最高的是A118G和C17T位点多态性，分别为9.2%～16.3%和6.6%～32%。A118G位点多态可能是药物依赖的保护性基因。有研究报道，A118G位点A/A基因型和A等位基因与酒精依赖相关，携带该基因型或等位基因的人滥用危险性是非携带者的2倍。

5-羟色胺受体基因-1438G/A位点G等位基因在非活性乙醛脱氢酶酒精依赖患者中的出现频率较高。提示该等位基因可能与酒精依赖的形成有关。5-羟色胺受体基因G681C位点多态性与D6S284短串联重复序列数与具有反社会性人格的酒精依赖患者存在关联。该位点多肽与伴有人格障碍的自杀未遂相关。研究提示，5-羟色胺受体基因可能与酒精依赖及其他行为问题有关。

单胺氧化酶是调节中枢神经递质代谢的主要酶系之一。有研究提示，单胺氧化酶活性低于包括酒精依赖等精神障碍的危险性增加有关。有学者对精神活性物质依赖者单胺氧化酶基因二核苷酸重复序列进行多态性分析，发现这个二核苷酸重复序列的多态片段长度与男性吸毒的危险性及早期发病明显相关。

另外，与药物依赖易患性相关的基因还包括儿茶酚胺氧位甲基转移酶基因、γ-氨基丁酸受体系统、乙酰胆碱受体系统等基因多态性与药物依赖的形成有一定关联，但研究报告存在较大差异。由于药物依赖具有复杂的异质性，其内部不同的行为性状可能涉及不同基因的介导，不同基因起的作用不同，也许是多个基因的累加效应最终影响了某一行为性状。因此，近年来越来越多的学者认为，由于药物依赖的异质性，识别某种基因与药物依赖的特定和局限的表型之间关系，比研究这种基因与药物依赖的关系更具意义。很多研究已开始证实基因与药物依赖内源表型的关系，如线索诱发的渴求、首吸快感的维度等。随着全基因组扫描技术在药物依赖领域的应用，更多的染色体群组被发现，为研究和揭示易感基因作用机制的阐明提供了可能。

迄今为止，药物依赖心理渴求和滥用动机的神经机制仍不十分清楚，虽然大量研究证实，药物依赖是由多种复杂因素共同作用的结果，特别是与中枢多巴胺等神经递质运行系统密切相关；大多数致依赖性精神活性物质主要通过增加特定脑区尤其是伏隔核中多巴胺的释放激活奖赏通路，导致药物依赖发生。新近的研究发现，基因在调控依赖形成过程中也发挥着非常重要的作用。有研究报告，与中枢觉醒和清醒状态相关的增食因子/下视丘系统（orexin/hypocretin，Orx/Hcrt）在大脑的奖赏效应和药物滥用方面发挥的作用日益受到关注。

非编码RNA（ncRNA）是一类具有生物学功能但不具有编码蛋白质生成功能的RNA，这类RNA的主要特征是含有大量的终止密码子而缺乏编码蛋白生成的开放阅读框（ORFs），是调控细胞生理的关键因子。miRNA是一类进化上高度保守的ncRNA，miRNA在基因表达调控中发挥着非常重要的作用。最新研究显示，miRNA可通过其非种子区域结合到靶miRNA编码区（CDS），通过影响翻译过程参与多种细胞进程，如细胞发育、分化、增殖、细胞凋亡等；当miRNA出现调节异常时，往往会导致癌症、神经退化性病变等多种疾病的发生。

长期滥用致依赖性物质可诱发大脑奖赏系统中miRNA的表达发生变化，这一变化被认为与强制性觅药行为密切相关。Schaefer等研究表明，可卡因诱导的脑纹状体中miRNA表达水平的变化是导致可卡因依赖形成的关键因素。研究发现，miRNA可以使许多因基因的表达发生改变，如脑源性神经营养因子（BDNF）、长时程转录因子FosB等。在体外，miRNA通过表达能够调节BDNF和多巴胺受体D3的表达水平，BDNF和多巴胺受体D3与可卡因依赖的发生密切相关。在体内，伏隔核中的miRNA表达的变化可影响可卡因诱导的条件性位置偏爱。最近，Saba等研究发现，miRNA在多巴胺信号和可卡因及苯丙胺的诱导下表达增加，说明miRNA在药物依赖形成机制中发挥重要作用。有研究显示，miRNA与阿片类依赖也密切相关。被海洛因等阿片类诱导而发生表达改变的miRNA又可调控多种蛋白的表达，从而影响药物依赖的发生过程。长期滥用阿片类物质，可使miRNA的表达出现剂量依赖性和时间依赖性的变化，而miRNA又通过与靶miRNA3'UTR结合，导致阿片受体μ （MOR）翻译抑制，从而影响依赖形成过程。

miRNA是一种新型基因转录后调控分子，广泛存在于神经系统中，是多种神经疾病的重要控制因子，已有研究证实，miRNA在调控药物依赖方面发挥着十分重要的作用，但对不同的致依赖性精神活性物质miRNA发挥的机制不尽相同。目前，对miRNA调控可卡因、尼古丁作用机制研究较多，对阿片类依赖形成过程中不同神经细胞内miRNA的表达、靶基因调控、参与的信号通路等研究尚待深入。

药物依赖是由于致依赖性精神活性物质作用机体而产生的一种以难以自控的强制性渴求和滥用药物为主要表现的特殊神经系统病变，是一种慢性、复杂性、高复发性脑病。至今仍没有任何一种药物可以有效治愈药物依赖和毒品成瘾，所以彻底根除和治愈是世界性的现代医学难题。药物依赖学研究的靶标是关乎人类自身正常生存和健康发展的生命科学。进入21世纪以来，现代心理学研究取向和神经生物学研究取向取得了长足进步，对药物依赖行为的产生、维持和复吸高频率发生等问题，在各领域取得了相当广泛而深入的认识。药物依赖学术领域逐渐共识到：仅靠单纯某一种模式难以从整体上科学阐明药物依赖的本质和规律。著者相信，在当今大数据化科技时代背景下，前瞻性确立总体研究思路，拓宽多学科、跨专业、信息化前沿探索渠道，必将迎来令人鼓舞的科学前景和学术未来。