抗抑郁药物临床应用的历史较短，第一个治疗抑郁症的药物是由异烟肼合成的异丙烟肼，该药物属于单胺氧化酶抑制剂，于20世纪50年代用于精神兴奋，具有抗抑郁效果，但其肝脏的毒性和高血压危象限制了临床应用。同时期从氯丙嗪中合成的丙米嗪（imipramine）被发现也具有一定的抗抑郁作用，而且丙米嗪相对于异丙烟肼更安全。此后，出现了一系列在结构上与丙米嗪、异丙烟肼相似的药物，分别归入单胺氧化酶抑制剂或者三环类，这是第一代抗抑郁药。研究发现，这类药物能升高细胞外单胺类递质的浓度，主要是对中枢去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）的影响，因此在这两种机制的基础之上提出了抑郁障碍的单胺假说，药物研发进展反过来促进了疾病病因机制的研究。

20世纪60年代抗抑郁药物进展较大，在单胺氧化酶抑制剂通路上开发了作用于单胺氧化酶某亚型的选择性单胺氧化酶抑制剂，例如司来吉兰。三环类抗抑郁药物的种类也较快地增加，出现了氯米帕明、去甲替林、阿米替林、地昔帕明等多种药物。四环类药物也在20世纪60年代开始出现，能选择性地阻断突触前膜α ₂肾上腺素受体，使突触间隙NE浓度增高，还有部分阻断中枢5-HT ₂受体的作用，其代表药物是米安色林；到了20世纪70年代，出现了马普替林等四环类药物。

20世纪80年代，抗抑郁药物的发展出现了质的飞跃，开始涌现出以5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）为代表的新型抗抑郁药物，包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰。这些药物选择性地抑制了5-HT的再摄取，使突触间隙5-HT浓度增高，既保证疗效，也减少了以往药物多受体作用产生的许多不良反应。

20世纪90年代，又出现了新的作用机制的抗抑郁药物，包括5-HT与NE再摄取抑制剂（SNRIs）和NE能和特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSA），代表药物有文拉法辛和米氮平。而近十年来，抗抑郁药物家族又增添了许多新成员，比如新型SNRIs的左旋米那普仑（levomilnacipran）、5-HT能调节剂沃替西汀（vortioxetine）、5-羟色胺再摄取抑制剂及5-HT _1A部分激动剂维拉佐酮（vilazodone）以及褪黑激素受体激动剂阿戈美拉汀（agomelatine）等，它们能够针对不同的抑郁障碍亚型和症状，也为抑郁症病因机制研究，以及抗抑郁药物的研究提供了新线索。