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第五节 抗胆碱能药物
抗胆碱能药物在临床上用于治疗呼吸系统疾病具有悠久的历史，此类药物通过与乙酰胆碱能毒蕈碱（M）受体激动剂竞争而发挥竞争性拮抗作用。抗胆碱能药的叔铵类化合物如阿托品、东莨菪碱等自黏膜迅速吸收，全身分布，易通过血脑屏障，对周身组织的各型M受体均有阻断作用，使用后可引起一系列不良反应，如心率增快、口干、视力模糊、尿潴留和精神神经症状，特别是抑制呼吸道腺体分泌使痰液黏稠，并降低纤毛摆动频率，影响黏液纤毛清除功能而加重呼吸道阻塞，使其临床使用受到限制。而季铵类化合物如异丙托品、氧托品等，其氨基基团上带有一正电荷，不易穿过细胞膜，故很少自黏膜吸收，亦不易透过血脑屏障，因此一般无中枢神经系统不良反应，当吸入给药时不但全身不良反应少见，且气道局部保持较高的药物浓度，作用维持更久。
【相关药物】
1.异丙托溴铵（ipratropium bromide）
异丙托溴铵又称溴化异丙托品，商品名爱全乐（Atrovent），由勃林格殷格翰公司生产，是目前临床上最常用的吸入型抗胆碱能药物。本品对M1、M2、M3胆碱能受体无选择性，吸入后不易被气道黏膜吸收，可在气道内形成较高的药物浓度，故对气道平滑肌有一定的选择作用。吸入后5分钟左右起效，30～90分钟作用达峰值，平喘作用维持4～6小时。
本品主要用于解除支气管哮喘、喘息性支气管炎和COPD患者的支气管痉挛。其定量气雾吸入器（MDI）适用于慢性持续性哮喘和稳定期COPD的治疗，以及预防运动性哮喘和夜间哮喘。药物溶液雾化吸入适用于中度至严重的哮喘急性发作和COPD急性加重期的治疗。
本品与β 2受体激动剂或氨茶碱合用可增强疗效。因本品起效较慢，如果采用吸入给药，应先吸入β 2受体激动剂后，再吸入本品。
2.氧托溴铵（oxitropium bromide）
氧托溴铵又称氧托品、溴乙东莨菪碱。对M1、M2和M3三种亚型受体无选择性。吸入后气道黏膜不易吸收，局部药物浓度高，故对气道平滑肌有选择性。吸入后15～30分钟显效，90～180分钟达高峰，持续时间7～10小时。本品100μg的作用强度相当于40μg异丙托品，但作用时间比异丙托品长。
主要用于解除哮喘、喘息性支气管炎和COPD的支气管痉挛，改善通气功能。临床应用的特点与异丙脱溴铵相似。由于本品作用时间较长，患者用药次数减少，用药依从性好。较适用于预防夜间哮喘发作及稳定期COPD治疗。与β 2受体激动剂合用可增强舒张支气管效应，延长作用时间。治疗哮喘和COPD急性发作期与β 2受体合用时，应先吸入 β 2受体激动剂后再吸入本品。
3.噻托溴铵（tiotropium bromide）
噻托溴铵又称泰乌托品、替沃托品，商品名思力华，由勃林格殷格翰公司出品。噻托溴铵为长效抗胆碱类平喘药，与气道不同亚型M受体的亲和力不同，与M1、M2和M3受体结合后，与M2受体最先分离，半衰期最短，与M3受体结合持续时间最长，因此被认为是M3受体选择性阻断剂，同时对M2受体的负反馈作用影响小，其舒张支气管的作用强于异丙托溴铵，作用时间持续达24～48小时。用于慢性持续性哮喘和稳定期COPD患者的治疗，尤其适合于预防夜间哮喘。
4.溴化异丙东莨菪碱（isopropyls copolamine bromide）
溴化异丙东莨菪碱为东莨菪碱的异丙基衍生物，其舒张支气管的作用与异丙托溴铵和沙丁胺醇相似，吸入后起效较异丙托溴铵迅速，吸入后0.5～1小时作用达高峰。主要用于解除哮喘和喘息性支气管炎的支气管痉挛，亦可用于COPD的治疗。与 β 2受体激动剂合用可增强疗效。
5.Incruse Ellipta（umeclidinium）
是葛兰素史克公司生产的首个长效毒蕈碱受体拮抗剂。2014年获得FDA、加拿大及欧盟委员会的批准作为一种可以长期使用的、每日一次的支气管扩张药物，用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）（包括慢性支气管炎和肺气肿）患者的的维持治疗。该药采用新型干粉吸入器Ellipta给药。
【选择原则】
抗胆碱能药物的适应证主要为支气管哮喘和COPD。
吸入抗胆碱药可预防多种理化因素及过敏原诱导的哮喘发作，可用于慢性持续性哮喘，也可用于哮喘急性发作，但起效慢，如异丙托溴铵吸入后30～90分钟平喘作用才达到顶点，且支气管舒张作用的强度不及β 2受体激动剂，因此抗胆碱能药物一般不作为哮喘治疗的第一线用药，而多作为辅助治疗用药。然而，抗胆碱能药物和β 2受体激动剂联合使用，平喘疗效不但强于两药各自单用，而且维持时间也显著延长，但不良反应并无增多。此外，抗胆碱能药物对夜间哮喘有良好的预防作用，晚上入睡前吸入异丙托溴铵或氧托品，可使夜间哮喘发作次数减少，程度减轻，晨间肺功能有不同程度改善。
哮喘患者对支气管舒张剂的反应个体差异较大，有的对抗胆碱能药物反应较好，有的对β 2受体激动剂的反应较好，造成这种差异的原因与年龄、病程、哮喘类型、有无合并COPD及其他药物治疗等因素有关。例如，β 2受体激动剂的疗效随年龄增加而降低，而抗胆碱能药物则不受年龄影响，因此β 2受体激动剂对40岁以下患者疗效明显，而抗胆碱能药物较适合40岁以上患者。哮喘病程较长者抗胆碱能药物的疗效较优。过敏性哮喘患者β 2受体激动剂较好，非过敏哮喘则抗胆碱能药物疗效较好。合并有COPD患者抗胆碱能药物的疗效较明显。因此，尽管抗胆碱能药物虽可用于各种类型哮喘的治疗，但以下列患者较为适用：
1.年龄偏大或哮喘病史较长患者。
2.合并有心血管病的哮喘患者。
3.合并有COPD的哮喘患者。
4.非过敏哮喘，或有吸烟史的患者。
5.用β 2受体激动剂后副作用明显而不能耐受或因其他原因禁用β 2受体激动剂的患者。
6.对使用激素疗效较差的哮喘患者。
7.对β 2受体激动剂及其他支气管舒张剂反应较差的哮喘患者可加用抗胆碱能药物。
抗胆碱能药物的禁忌证：
此类药物禁忌证极少，主要是对阿托品类过敏者禁用，妊娠早期和青光眼慎用。
【注意事项】
1.异丙托溴铵定量气雾剂（MDI）
规格为每瓶200喷，每喷20μg或40μg。
异丙托溴铵雾化溶液：2ml：50μg。
可必特（Combivent）定量气雾剂：每瓶10ml，200喷。每喷含21μg异丙托溴铵和120μg硫酸沙丁胺醇。
用法：吸入给药，用MDI成人常规吸入量为40～80μg/次，3～4次/天，或必要时吸入 40～80μg。哮喘和COPD急性发作期，采用溶液雾化吸入剂量加大至50～125μg/次，并常与β受体激动剂合用。6岁以上儿童用MDI吸入量为20～40μg/次，3～4次/天。
不良反应及注意点：异丙托溴铵属于季铵类化合物，吸入后支气管黏膜很少吸收，口服胃肠亦不易吸收，故不良反应很少。少数患者吸入后可有口干、口苦不适感，偶有干咳、咽部不适，若同时给予山楂、乌梅或维生素C口服，可减少口干症状。雾化吸入时，药物颗粒有可能会随喷雾到眼部，引起老年人瞳孔散大及眼内压增高，故青光眼患者应谨慎操作。雾化吸入时，宜用口含管而不用面罩，可防止药物喷到眼部。
2.氧托溴铵定量气雾剂（MDI）
每瓶含30mg/15ml，每喷100μg。
用法：气雾吸入100～200μg/次，2～3次/天。
不良反应及注意点：参见异丙托溴铵。
3.噻托溴铵
思力华干粉剂（Hnadihaler）：18μg/胶囊。
思力华柔雾吸入剂（Softmist）：2.5μg/吸。
用法：吸入用药，思力华干粉剂成人常规吸入量为18μg/次，每日1次。思力华柔雾吸入剂每次2.5～10μg，每一次。
不良反应和注意点：参见异丙托溴铵。
4.溴化异丙东莨菪碱定量气雾剂（MDI）
12ml/瓶，每喷60μg。
用法：吸入给药，120～180μg/次，每日 2～3次。
不良反应和注意点：参见异丙托溴铵。