呼吸内科常见病用药(第2版)
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第二节 慢性咳嗽

一、上呼吸道咳嗽综合征
鼻后滴流综合征(PNDS)是指由于鼻部异常分泌物流至鼻后和咽喉部,甚至向下流入声门或气管,导致以咳嗽为主要表现的综合征。然而,目前尚无法确定上呼吸道疾病导致的咳嗽是否由PNDS或直接刺激或上呼吸道咳嗽受体炎症引起,2006年美国咳嗽诊治指南编撰委员会一致建议以上呼吸道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome,UACS)替代PNDS。
UACS:除有咳嗽、咳痰外,通常还有咽喉部滴流感、口咽黏液附着、频繁清喉、咽痒不适或鼻痒、鼻塞、流涕、打喷嚏等症状。有时可出现声音嘶哑,甚至说话也诱发咳嗽。通常发病前有上呼吸道感冒史。这些临床表现无特异性,也可见于其他的一些疾病。
根据症状、体征、影像学检查和对经验性治疗的反应等,UACS的诊断不难建立。诊断时应注意与GERD相鉴别,后者除消化道症状外,常伴有上呼吸道的症状。
治疗根据病因不同而异。如UACS的病因明确,应进行病因治疗。若UACS的病因不明,应在检查开始前,先行经验性治疗。治疗内容包括:①避免接触过敏原;②戒烟;③减轻上呼吸道炎症及其分泌;④抗感染;⑤治疗上呼吸道结构异常。
【相关药物】
1.马来酸氯苯那敏、氯雷他定胶囊、复方盐酸伪麻黄碱等。
2.孟鲁司特钠片(montelukast sodium tablets)是一种白三烯受体拮抗剂,能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体,从而改善气道炎症,缓解气道痉挛,对于变应性鼻炎患者,必要时可加用此药。
3.倍氯米松鼻喷雾剂(beclometasone dipropionate nasal spray)其活性成分是丙酸倍氯米松,为一种强效局部用糖皮质激素,在鼻腔内有较强的抗炎作用,在治疗剂量下不会产生全身性副作用。它能抑制嗜酸性粒细胞等炎性细胞的浸润和炎性介质的释放,减轻黏膜水肿、黏液分泌和平滑肌痉挛。
4.其他等效剂量的吸入糖皮质激素,如氟替卡松、布地奈德、曲安奈德等。
5.对于合并变应性鼻炎患者,如症状较重、常规药物治疗效果不佳者,特异性变应原免疫治疗可能有效,但起效时间较长。
【选择原则】
1.变应性鼻炎所致的UACS
其治疗首先应尽可能地避免接触过敏原。鼻腔吸入糖皮质激素是变应性鼻炎首选药物,色甘酸钠吸入对变应性鼻炎亦具有良好的预防作用。鼻吸入的糖皮质激素、鼻内的色甘酸钠和抗组胺药物、口服白三烯受体拮抗剂和抗组胺药物均对变应性鼻炎所致的UACS的咳嗽均有较好疗效。各种抗组胺药物对变应性鼻炎均有效,临床应用时应首选镇静作用较轻的第二代抗组胺药物。变应原特异性免疫治疗可能有效,但起效时间较长。经环境控制、鼻内治疗后症状控制良好者,无须进行变应原免疫治疗。
2.血管舒缩性鼻炎
第一代抗组胺药物和减充血剂对于治疗该病有效。
3.上呼吸道病毒感染后咳嗽
一项前瞻性的关于慢性咳嗽的研究表明,抗组胺药物和减充血剂对于治疗上呼吸道病毒感染后所致的咳嗽有效。
非组胺介导的UACS患者,推荐使用第一代抗组胺药物,这可能与该类药物的抗胆碱能的作用有关。大多数患者在初始治疗开始的数天到2周,咳嗽症状可部分缓解。
4.鼻窦炎
抗菌药物治疗是治疗急性细菌性鼻窦炎的主要药物,效果欠佳或分泌物多时可采用鼻腔吸入糖皮质激素及减充血剂减轻炎症及水肿。
慢性鼻窦炎的治疗,建议采用下列初治方案:①选用对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌均有效的抗菌药物治疗3周;②口服第一代抗组胺剂每天两次共3周;③鼻用减充血剂每天两次共5天;④鼻吸入糖皮质激素3个月;⑤内科治疗效果不佳时可行负压引流、穿刺引流或外科手术。
5.物理或化学因素导致的鼻炎
环境中的刺激因素一旦明确,应尽量避免接触,改善通风,过滤有刺激的气体。在个别情况下,应考虑使用防毒面具(如:职业暴露者,使用防尘、防雾、防烟的带有高效的空气过滤作用的特殊面罩)。
6.药物性鼻炎
治疗的关键是停药。停药后可使用第一代抗组胺药/减充血剂(A/D)或鼻内糖皮质激素。
【注意事项】
1.第一代抗组胺药物和减充血剂治疗咳嗽时尚未见严重的副作用。抗组胺药物最常见的副作用为嗜睡。
2.丙酸倍氯米松鼻喷雾剂
每揿含酸倍氯米松50μg,每瓶200揿。
用法:每鼻孔50μg/次,每天1~2次。
不良反应及注意点:
(1)鼻腔和鼻窦伴有细菌感染时,应给予适当的抗菌治疗。
(2)虽然该药可控制变应性鼻炎的大多数症状,但当受到季节性变应原刺激时,应用本剂的同时尚需采用其他治疗,尤其是针对眼部症状。
(3)孕妇及哺乳期妇女慎用。
(4)少数患者可出现鼻、咽部干燥或烧灼感、喷嚏或轻微鼻出血等不良反应。
【建议】
1.建议抗组胺药物的初始治疗为每天一次,晚上给药,以后根据病情可增加为每天两次。
2.怀疑UACS所致的慢性咳嗽时,应进行经验治疗。经治疗咳嗽缓解或消失具有诊断价值。经验性治疗(抗组胺剂、减充血剂)无效时,需要进一步行鼻窦成像。
3.慢性鼻窦炎可表现为咳嗽、咳痰,但有部分患者可无临床症状。
4.变应性鼻炎患者,症状较重且常规药物治疗效果不佳时,可考虑进行特异性变应原免疫治疗。
5.慢性咳嗽原因不明时,应该首先进行第一代A/D经验性治疗,疗效欠佳时再进行进一步的检查,寻找引起咳嗽的其他病因。
二、咳嗽变异型哮喘
咳嗽变异型哮喘(coughvariant asthma,CVA)是一种特殊类型的哮喘,咳嗽是其唯一或主要临床表现,无明显喘息、气促等症状或体征,但有气道高反应性。亦是慢性咳嗽的常见原因之一。
临床表现:主要表现为刺激性干咳,通常咳嗽比较剧烈,夜间咳嗽为其重要特征。感冒、冷空气刺激或吸入烟尘等容易诱发或加重咳嗽。
诊断:常规抗感冒、抗感染药物治疗无效,支气管扩张剂治疗可以有效缓解咳嗽症状,此点可作为诊断和鉴别诊断的依据。支气管激发或舒张试验是诊断CVA的关键方法。
诊断标准:①慢性咳嗽常伴有明显的夜间刺激性咳嗽;②支气管激发试验阳性或最大呼气流量(PEF)昼夜变异率>20%;③支气管扩张剂、糖皮质激素治疗有效;④除外其他原因引起的慢性咳嗽。
治疗:CVA治疗原则与哮喘治疗相同。大多数患者吸入小剂量糖皮质激素联合支气管舒张剂(β 2受体激动剂或氨茶碱等)即可,或用两者的复方制剂如布地奈德/福莫特罗、沙美特罗/替卡松,必要时可短期口服小剂量糖皮质激素治疗。治疗时间不少于8周。白三烯受体拮抗剂单用或联合吸入性糖皮质激素治疗CVA也有较好的疗效。
【相关药物】
1.二丙酸倍氯米松气雾剂(必可酮,beclometasone dipropionate)、硫酸沙丁胺醇(万托林,salbutamol sulfate)、孟鲁司特钠片(顺尔宁,montelukast sodium)、泼尼松(prednisone)等见支气管哮喘药物治疗一章。
2.布地奈德福莫特罗粉吸入剂(budesonide and formoterol fumarate powder for inhalation),商品名信必可,含有福莫特罗和布地奈德两种成分,布地奈德具有糖抗炎作用,可减轻哮喘症状,减缓病情恶化,且相对副作用比全身性用药少;福莫特罗是选择性β 2肾上腺素能受体激动剂,有舒张支气管平滑肌的作用,支气管扩张作用起效迅速,在吸入后1~3分钟内起效,单剂量可维持12小时。适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β 2受体激动剂的哮喘患者的常规治疗。
3.沙美特罗替卡松气雾剂(salmeterol xinafoate and fluticasone propionate aerosol),商品名舒利迭,含有沙美特罗和丙酸氟替卡松两种成分,丙酸氟替卡松可产生强效的抗炎作用,可减轻哮喘的症状及发作,全身性副作用较少。沙美特罗为选择性的长效(可维持12小时)β 2肾上腺素受体激动剂。与传统的短效β 2激动剂推荐剂量比较,沙美特罗可产生更持久的支气管扩张作用,并持续至少12小时。适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β 2受体激动剂的哮喘患者的常规治疗。
【选择原则】
1.CVA治疗原则与哮喘治疗相同。大多数患者吸入小剂量糖皮质激素加β 2受体激动剂即可,很少需要口服糖皮质激素治疗。治疗常于1周起效,疗程应不少于8周。应注意以下特殊情况:
(1)目前尚无证据表明长效β 2受体激动剂对CVA的治疗有益。
(2)吸入糖皮质激素治疗的潜在风险是诱发和加重咳嗽。这可能与吸入剂中的赋形剂有关。
2.对于吸入糖皮质激素疗效不好的患者,应尽可能进行气道炎性指标的检测。对于气道内有持续的嗜酸性粒细胞浸润、增多的患者,建议进一步的抗炎治疗(如增加吸入糖皮质激素的剂量或口服激素治疗)。
3.部分吸入糖皮质激素依从性好的患者,若无其他引起慢性咳嗽的病因同时存在时,可选择吸入糖皮质激素联合β 2受体激动剂。吸入糖皮质激素加支气管扩张剂疗效仍不理想者,可加用白三烯受体拮抗剂(LTRA)治疗。
4.使用了吸入糖皮质激素、支气管扩张剂以及白三烯受体拮抗剂后疗效仍不好的难治性咳嗽,建议在使用吸入的糖皮质激素的基础上加用口服激素1~2周,如给予泼尼松40mg/d,或其他等效的糖皮质激素。
5.大剂量的抗组胺治疗在季节性哮喘中疗效较好。
【建议】
1.用药前应详细阅读吸入装置的使用方法,医生应定期检查吸入技巧是否正确。
2.对于上述治疗疗效不好的患者,应仔细寻找引起慢性咳嗽的其他病因。
三、嗜酸性粒细胞性支气管炎
嗜酸性粒细胞性支气管炎(eosinophilic bronchitis,EB)是一种以气道嗜酸性粒细胞浸润为特征的非哮喘性支气管炎,气道高反应性阴性,主要表现为慢性咳嗽,对糖皮质激素治疗反应良好。
临床表现:主要症状为慢性刺激性咳嗽,常是唯一的临床症状,干咳或咳少许白色黏液痰,可在白天或夜间咳嗽。部分患者对油烟、灰尘、异味或冷空气比较敏感,常为咳嗽的诱发因素。患者无气喘、呼吸困难等症状,肺通气功能及呼气峰流速变异率(PEFR)正常,无气道高反应性的证据。
诊断:EB临床表现缺乏特征性,部分表现类似CVA,体格检查无异常发现,诊断主要依靠诱导痰细胞学检查。具体标准如下:①慢性咳嗽,多为刺激性干咳或伴少量黏痰;②X线胸片正常;③肺通气功能正常,气道高反应性检测阴性,呼气峰流速日间变异率正常;④痰细胞学检查嗜酸性粒细胞比例≥2.5%;⑤排除其他嗜酸性粒细胞增多性疾病;⑥口服或吸入糖皮质激素有效。
治疗:EB对糖皮质激素治疗反应良好,治疗后咳嗽很快消失或明显减轻。通常采用吸入糖皮质激素治疗,二丙酸倍氯米松(每次250~500μg)或等效剂量的其他糖皮质激素,每天2次,持续应用4周以上。初始治疗可联合应用泼尼松口服,每天10~20mg,持续3~5天。
【相关药物】
二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)、泼尼松(prednisone)等见支气管哮喘药物治疗一章。
【选择原则】
1.EB的治疗以糖皮质激素为主,口服或吸入糖皮质激素后通常痰Eos数明显下降,咳嗽敏感性降低,咳嗽消失或明显减轻。吸入糖皮质激素主要为二丙酸倍氯米松、布地奈德干粉剂等,初始治疗可联合应用泼尼松片口服。
2.支气管扩张剂对该病通常无效,糖皮质激素合并使用H 1受体拮抗剂也可取得良好效果。
【建议】
1.EB一旦诊断明确应规范化治疗,已有文献报道如不及时治疗,少数患者可能发展为哮喘、慢性阻塞性肺病,发生不可逆性的气道重塑。
2.用药前应详细阅读吸入装置的使用方法,医生应定期检查吸入技巧是否正确。
3.对于上述治疗疗效不好的患者,应仔细寻找引起慢性咳嗽的其他病因。
四、胃食管反流性咳嗽(GERC)
GERC是因胃酸和其他胃内容物反流进入食管,导致以慢性咳嗽为主要临床表现的慢性咳嗽。
胃食管反流(gastroesophageal reflux,GER)是指胃内容物反流入食管。GER可以引起明显的症状,甚至组织病理学的改变。当出现胃烧灼、反酸、胸骨后疼痛等临床症状和(或)组织病理学的改变时,也被称为胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)。但并不是所有GER都会引起临床症状。
患者咳嗽伴有反流相关症状或进食后咳嗽,对提示诊断有一定意义。24小时食管pH监测是目前诊断GERD最为可靠的方法。
【相关药物】
1.奥美拉唑镁(omeprazole magnesium)本品为H +,K +ATP酶质子泵抑制剂,它通过特殊机制作用于壁细胞中的质子泵而减少胃酸分泌,对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
2.法莫替丁(famotidine)本品为组胺H 2受体阻断药,对胃酸分泌具有明显的抑制作用。
3.多潘立酮(domperidone,吗丁林)本品为外周多巴胺受体阻断药,直接作用于胃肠壁,可增加食管下部括约肌张力,防止胃食管反流,增强胃蠕动,促进胃排空,协调胃与十二指肠运动,抑制恶心、呕吐,并能有效地防止胆汁反流,不影响胃液分泌。
4.其他类似的质子泵抑制剂以及其他的H 2受体阻断药。
【选择原则】
1.GERD所致的慢性咳嗽的治疗 主要包括:①调整饮食习惯和生活方式,不宜过饱,不宜餐后仰卧。②抑酸治疗。③对上述治疗无效或在初始治疗时即可加用促胃动力药(如多潘立酮),于治疗1~3个月后评价上述治疗的疗效。内科治疗时间要求3个月以上,一般需2~4周方显疗效。④尽量减少并发症(如睡眠呼吸暂停)及其治疗药物(如硝酸盐类、黄体酮、钙通道阻滞剂)对GERD引起的慢性咳嗽的影响。⑤手术治疗:经药物治疗GERD所致的慢性咳嗽仍无好转的患者,可行手术治疗。
2.一般措施 采用以下措施可能对GERD有益。睡觉时抬高头位,戒烟,减肥。在饮食方面应该注意避免进食酒类、咖啡、茶、可乐、橘子汁、巧克力、薄荷、洋葱等酸性或辛辣、有刺激性的食物和饮料。这些饮料和食物能导致食管下端括约肌松弛和胃酸的过多分泌。食物以高蛋白、低脂肪为主,每日脂肪摄入量<45g为宜。不宜进行过度的体育锻炼,它可能导致腹内压增高而加重咳嗽。
3.抑酸治疗首选质子泵抑制剂(PPI)。文献报道H 2受体拮抗剂,如雷尼替丁等治疗的反应率可达80%。但多数研究认为需要选用质子泵抑制剂,如奥美拉唑等强有力的制酸剂才能有效地减轻GERD症状。
单用抑酸治疗对部分由GERD所致的慢性咳嗽的患者有效;部分患者使用H 2受体拮抗剂无效时,改用PPI可能有效;如有胃排空障碍者可使用多潘立酮等。单用制酸剂效果不佳者,加用促胃动力药可能有效。
4.如有胃十二指肠基础疾病(慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠炎或溃疡),伴有幽门螺杆菌感染时应进行相应的治疗。
【注意事项】
1.奥美拉唑镁片
片剂:20mg/片。
用法:一般患者每日10mg即可;如果每天20mg治疗2~4周症状仍未能控制时,建议做进一步检查。
不良反应及注意点:最常见的是头痛和胃肠道症状,1%~3%的患者有腹泻、恶心、便秘等。
2.法莫替丁片
片剂:20mg/片。
用法:口服,成人一次1片,一日2次。24小时内不超过2片。
不良反应及注意点:少数患者可有口干,头晕,失眠,便秘,腹泻,皮疹,面部潮红,白细胞减少,偶有轻度转氨酶增高等。
3.多潘立酮片
片剂:10mg/片。
用法:成人:一日3~4次,一次10mg,必要时剂量可加倍。
不良反应及注意点:
(1)本品不易通过血-脑脊液屏障,对脑内多巴胺受体无抑制作用,因此,无锥体外系等神经、精神不良反应。
(2)偶见短暂、轻度腹部痉挛。
(3)有时血清泌乳素水平会升高,但停药后即可恢复正常。孕妇慎用。
【建议】
1.GERD常有明显的上消化道症状,如胃烧灼、反酸、胸骨后疼痛等,少数患者上消化道症状缺如。因此,对于疑诊GERD所致的慢性咳嗽的患者,应行经验性的抗反流治疗。
2.经验性治疗可能由于其强度不够或药物治疗无效而导致治疗失败。因此,对于这部分不能排除慢性咳嗽与GERD有关的患者,应进行GERD的进一步检查。

(徐治波 杨明金 杜鑫淼)