自然衰老的主要原因有两个，原因一为进行性DNA损伤；原因二为线粒体功能下降。通常认为，这两条路径相互隔离。然而，最近的研究显示，通过p53的分子环路直接链接了DNA损伤并损害了线粒体的生物合成和功能。阐明这一衰老的分子轴线与器官衰退和老龄关联疾病发生的机制，对于研发新的药物具有很大的价值。虽然人类数千年来一直在寻求青春永驻，但是长久以来人们普遍认为，衰老必然与疾病和死亡相伴，是不可改变的。尽管在过去的半个世纪中，得益于医学科学的进步，卫生和营养的改善，以及青少年人群死亡率的显著下降，使我们的预期寿命和“健康寿命”均得到了大幅度的增长。现在的问题：是否人类的寿命还可进一步增长，或者是现在的我们已经到达了生物学限定的最大寿命？科学研究人员长期以来一直在试图发现衰老相关的路径，但直到1990年，才有Jonhson确定了衰老与遗传关系的第一个证据： daf-2［编码胰岛素/胰岛素样生长因子1（IGF1）样受体］基因的一个功能丧失（loss of function）突变，使线虫的寿命延长了2倍。

此后，研究控制衰老分子路径的兴趣大涨，并在从酵母到小鼠的不同模型系统均观察到，代谢通路的很多突变影响着寿命。虽然研究表明这些通路也同样影响着人类的寿命，但其如何延长人类的寿命并不完全清楚。另一方面，人们也观察到线粒体功能的维护是延长寿命的一个重要机制，如线粒体功能下降，包括ATP的生成受损和活性氧（ROS）的水平增加，都涉及驱动衰老进程的发生。

除外代谢通路的影响，端粒维护也一直被证明与衰老有关。体外培养的人类成纤维细胞经有限次数的分裂，进入到不分裂状态，即称为衰老（senescence）。随后的工作证实在染色体的末端，通称为端粒，在每一次复制之后都会变得越来越短。根据这些观察结果，人们猜测，端粒的逐渐丢失变短，可能代表了某一种驱动衰老的分子钟。这些研究强调了DNA完整性的重要意义，因为研究者已经确认端粒的异常等同于DNA损伤，由于DNA损伤将会激活DNA损伤应答通路，并导致 p53基因的活化。接下来 ，p53将会诱导干细胞和祖细胞的生长停滞，细胞衰老和凋亡（apoptosis）。

最近的研究发现了端粒介导衰老的一些新机制，端粒缩短和相关的DNA损伤的反应会促使线粒体功能障碍的发生，并减少氧化损伤的防御，及破坏ATP的产能过程。这可以解释干细胞、祖细胞和组织，在有丝分裂后能量产生普遍下降的现象。在本章我们介绍了不同通路——DNA损伤和代谢通路——交叉汇聚于线粒体，减少能量维持的机制并推动衰老的模型。本章系统的提供了更好的理解控制衰老过程机制的基础知识，并开启了用于治疗性干预衰老和与年龄相关疾病的新路径。

线粒体的营养素利用和能量消耗的平衡功能，决定了调节寿命的几条代谢通路及组分的反应。第一个被证明调节寿命的通路是进化上保守的胰岛素和IGF1通路。其次被证明的是哺乳动物的西罗莫司（mTOR）信号靶分子（BOX 1）。人们逐渐认识到，这些代谢通路彼此之间是密切相关联的。例如，活化的AMP蛋白激酶（AMPK）是能量平衡（稳态）的中枢传感器，活化的AMPK调节mTOR信号，激活转录因子叉头框O（FOXO），而FOXO作为传递胰岛素和IGF1信号的靶分子，直接调控增加参与抗应激和能量平衡基因的表达水平；AMPK还能激活PPARγ辅激活因子1α（PGC1α），PGC1α是线粒体生物合成和功能的中央调节器。同样，AMPK诱导沉默调节蛋白1（SIRT1），激活转录因子PGC1α和FOXO。现已证明FOXO和PGC1α之间有密切的关系，如FOXO1和FOXO3能增加PGC1α活性，并且PGC1α本身可以增加FOXO3的转录活性。其中，SIRT1可使号称“基因组卫士”的p53蛋白失活。p53蛋白与几个不同的长寿通路相互作用，包括胰岛素和IGF1、mTOR和AMPK。 p53活化AMPK，抑制胰岛素，IGF1通路和mTOR通路，已证明 p53基因对细胞的完整性以及正调控长寿通路均起着不可或缺的作用。

以上的信号通路，是单独还是联合调节寿命的机制，已经被深入研究，并且涉及许多不同的机制。在这些机制中，线粒体功能和ROS防御被认为是寿命的重要调节因子。沿着这些线路，胰岛素和IGF1通路活性降低与线粒体功能改善相关联，在实验中得到了支持性证据，长寿的Ames小鼠的胰岛素受体底物2（IRS2）水平和IGF1水平非常低。胰岛素和IGF1信号降低，可激活FOXO转录因子，从而诱导增加了抗氧化因子，如锰超氧化物歧化酶（MnSOD）和过氧化氢酶基因的表达；相反，FOXO缺陷小鼠则显示有ROS的水平增高和干细胞删除。饮食限制时，mTOR活性减少也与线粒体功能改善相关联，并且在该模型中寿命延长依赖于呼吸水平的提高。此外，S6激酶（S6K）是mTOR信号的下游组分，缺乏S6K的小鼠证明有氧化磷酸化（OXPHOS）和氧耗量的增加，并有长寿表型。AMPK通过增加NAD ⁺水平增强了SIRT1的活性，接着SIRT1又激活了PGC1α，增加了OXPHOS和线粒体生物合成的水平。

来自线粒体DNA聚合酶 γ（Polγ）基因突变小鼠表达的校对缺陷，导致基因突变小鼠出现早老综合征和寿命缩短，给予了直接影响的证据，进一步证明了线粒体功能的维护对寿命的重要性。线粒体内特异性高表达抗氧化因子酶，过氧化氢酶，可降低ROS诱导损伤，并显著改善野生型和突变型小鼠老龄相关的心衰。然而，也有许多ROS相关研究得到了矛盾的结果，如过氧化氢酶高表达，可增加ROS水平并有促进衰老的作用。Polγ基因突变小鼠不停的运动，可以有效地逆转早老表型，这表明线粒体运转量和生物合成（这两者都属于质量控制机制）在减缓小鼠衰老过程中是重要的。

尽管这些研究表明，线粒体衰减驱动着衰老，但其他研究显示有更复杂的机制，因为线粒体功能的轻度受损可以延长酵母，蠕虫和小鼠的寿命。我们也已注意到，在线粒体发挥寿命的双向作用中，还有其他衰老相关的分子参与，包括p53和AMPK。因此，更详细的观察这些关键分子彼此之间如何紧密调节线粒体生物学功能，以最佳地控制衰老的分子环路是必要的。

涉及长寿的主要调节因子——端粒，其完整性作为一条单独的线索，已经进行了广泛的研究。端粒是TTAGGG重复序列，作为染色体帽可防止染色体末端被识别为DNA，产生损伤。大多数人类细胞缺乏适当水平的端粒酶来维护端粒，这导致随着每一次复制后端粒的缩短。相反，活化端粒酶可使端粒延长，这使成纤维细胞可以绕过衰老并无限增殖，证明了端粒缩短和细胞衰老之间的因果关系。事实上，在人体许多组织中包括增殖部分和静态组织，端粒长度均表现为随年龄增长而逐渐变短的特征。

有趣的是，即使细胞有端粒酶表达，但随着时间的推移端粒依然缩短，这表明对端粒长度的调控存在有复杂的机制。此外，许多研究已经发现人类外周血白细胞的端粒缩短和典型老龄相关疾病的发病风险之间存在正相关性。端粒对衰老影响的进一步支持性证据，来自维持端粒长度至关重要基因的失功能突变患者，因为这些突变使这些个体更易加速衰老（患早老）。研究者在先天性早老综合征角化不良患者中，发现了 TERC（端粒酶的RNA组分）和 TERT（端粒酶的催化组分）基因的突变。在编码沃纳（Werner）综合征ATP依赖的解旋酶（WRN）和共济失调毛细血管扩张症中（ATM）突变的基因，分别导致了沃纳综合征和神经退行性疾病共济失调毛细血管扩张症。除了这些多系统疾病，功能丧失的TERC和TERT基因的功能丧失突变与多个器官受限疾病的发生有关，如肝纤维化，特发性肺纤维化和骨髓衰竭综合征。端粒相关退行性表型出现与否取决于端粒功能障碍的程度，在先天性角化不良患者的后代中，端粒越短者其病状出现得越早，也越严重（预期效果）。虽然端粒维护障碍的疾病研究，为我们提供了端粒对于器官完整性和寿命调控重要性的证据，但是鉴于在正常衰老中，通常见不到这些患者才有的病理改变，因此对待这些研究结果要谨慎，不能简单外推解释正常的衰老过程。这些患者的衰老恶化表型可能与多个增殖和静态组织中端粒过度缩短有关，其过度缩短超出在人类正常衰老过程中所看到的端粒缩短，当然也不排除可能受环境因素驱动。

端粒与衰老之间的联系也已经从小鼠研究中得到证明。人们逐渐认识到，野生型小鼠衰老过程中的端粒长度和完整性均受到损害。有趣的是，只要有一个或几个功能失调的端粒在细胞中存在，似乎就足以引发DNA损伤反应，而这可能会导致发生病理改变。因此，端粒酶的过表达，可延缓抗肿瘤的基因工程鼠的某些年龄相关的变化。此外，在缺乏端粒酶活性的小鼠中证实了端粒对机体健康和寿命的影响，其产生了多个与年龄相关的退行性表型，一旦他们的端粒变短，死亡发生就会更早。此外，只要端粒变短，沃纳综合征和共济失调毛细血管扩张症的小鼠模型就会发生典型的人体病变，这证明短端粒在疾病表型发生中的重要作用。最后，端粒酶过表达可以逆转小鼠多个组织中与年龄相关退行性变的表型。

这些研究表明，端粒功能障碍可以促使组织功能下降，加速衰老，使寿命缩短。更重要的是衰老过程可以预防，甚至被重新激活的端粒酶逆转。然而，很明显，关于自然衰老中端粒的确切作用以及端粒如何影响与年龄相关的病理变化，目前还只有一个基本的了解。

端粒变短如何引起广泛的变性？一个线索来自于对先天性角化不良，沃纳综合征和共济失调毛细血管扩张症患者以及对小鼠的观察，当端粒功能失调时，发生了器官功能衰竭，特别是高增殖性器官，如肠道、皮肤和骨髓。这些器官依赖驻留的干细胞和祖细胞介导的连续再生。这一观察结果已导致“端粒基础上衰老”的假说，主要内容是端粒缩短活化p53，引起干细胞缺陷和诱导干细胞生长停滞，衰老和凋亡。确实，在这些细胞中，伴随着端粒缩短，导致了p53活性增加，并产生了高水平的凋亡。然而，在缺乏p53或其下游靶蛋白的小鼠观察到，有造血系统、皮肤和胃肠道以及病变组织伴随有器官组织内的干细胞和祖细胞行使着功能性自救。虽然衰老的干细胞理论有助于理解高度再生组织产生的衰竭，但是它不容易解释在为维持组织稳态的静态组织中，干细胞和祖细胞的活性较低，静态组织的年龄依赖性变化。事实上，大多数有丝分裂后的组织，如心脏、肝脏和胰腺发生的全身代谢紊乱和功能衰退，其衰老，大家公认的特征是患者的端粒维护障碍，及小鼠的端粒功能失调。例如，对于先天性角化不良、沃纳综合征和共济失调毛细血管扩张症的个体极易发生胰岛素抵抗和糖尿病。此外，经端粒功能失调小鼠和共济失调的小鼠模型已证明，先天性角化不良会引起患者的心肌病。肝纤维化和肺纤维化代表先天性角化不良患者的病理生理表现。再生障碍性贫血进行骨髓移植的细胞毒性化疗，产生的肝毒性是先天性角化不良患者的主要副作用。

静态组织如心脏和肝脏也已经报道有年龄依赖性端粒缩短，然其机制不清。总之，这些结果提示端粒引起的衰老的附加机制。超出了传统p53依赖检查点的细胞凋亡和衰老反应。最近对有端粒功能障碍的TERT缺陷小鼠的研究工作，得出的其他机制的线索已经浮出水面。该研究报告在多种组织中线粒体生物合成和功能的显著性折中，包括肝脏，心脏和造血干细胞，这可能提出了能量维持中的一个基本问题，可能有助于解释这些具早老表型的小鼠。这些标记线粒体的变化，似乎是由转录辅激活辅因子PGC1α和PGC1β及其下游目标的联合抑制引起的。这是通过p53直接结合到 PGC1α和 PGC1β基因启动子上介导的；因此，缺乏 p53基因的端粒障碍小鼠，有正常的PGC表达，提高线粒体DNA（mtDNA的）含量，增加糖异生和减弱了阿霉素引起的心肌病。

在调节多种过程中PGC线路有重要的影响，TERT缺陷小鼠显示糖异生，β氧化和ROS防御必需的基因表达降低，并且它们的OXPHOS受到很大损害，ATP生成降低，糖异生的能力受损与年龄相关心肌病的发生。值得注意的是，这些改变更加显著的增加端粒功能障碍。重要的是，端粒功能紊乱小鼠的TERT或PGC1α过表达改善了线粒体呼吸和糖异生，这证明了抑制PGC产生了TERT缺陷小鼠的表型。这一端粒和线粒体的链接也得到其他研究的证明，包括培养的人成纤维细胞， TERT基因突变体过表达的成纤维细胞，TERT缺陷小鼠心脏组织内的ROS水平增加和线粒体功能障碍。这些缺陷的基础，是继发于p21转化生长因子β（TGFβ）与p53通路的基因活化和线粒体损伤增加。此外，一项新近的端粒功能失调小鼠研究发现，线粒体膜超极化减少和Ca ²⁺内流受损，会导致β-细胞释放胰岛素的降低。

先前的研究已经表明，TERT具有端粒延长的独立作用。然而 ，TERC基因缺陷小鼠缺乏端粒酶活性，但有完整的TERT表达，显示了PGC在线粒体抑制的核心作用，这表明，端粒功能障碍是驱动这些变化的决定性因素。此外， Tert-和 Terc-基因敲除小鼠表型没有区别，并有相似的转录谱。这就是说，研究这些基因的目的，不是要严格地排除Tert-的端粒的独立作用。事实上，持续研究是必要的，因为已知TERT定位于线粒体，保留有逆转录酶活性，执行着不同的线粒体功能［如调制线粒体DNA（mitochondria）的完整性，改善呼吸链功能和影响ROS产生］，并潜在地激活其他通路，如WNT通路。此外，衰老组织常常表现伴有端粒功能障碍，p53活性和DNA损伤增加以及PGC水平和线粒体功能降低。

重要的是，来自患者和小鼠模型的细胞研究证实了端粒和线粒体之间的联系。例如，来自沃纳综合征患者细胞的线粒体功能受到损害且ROS水平增加。虽然这些观察结果支持端粒-p53-线粒体衰老轴的重要性，但是更多的工作是必需的，以评估在人体端粒缩短的条件下，是否线粒体生物合成和功能会持续受损。

连接端粒和线粒体的衰老模型，支持由DNA损伤-诱导p53活化，经线粒体生物合成和功能的主调节因子，PGC1α和PGC1β的抑制，导致线粒体功能障碍的观点。端粒-p53-线粒体的衰老模型集成很多衰老过程中的重要因子。在基因组水平上，DNA损伤驱动衰老。DNA损伤可能源于端粒缩短或源于介导DNA稳定性和DNA修复基因的表达减少。其次，该模型考虑了记录在高反应 TP53等位基因小鼠的衰老综合征，小鼠模型显示DNA损伤增加，是由于TERC、Tert、DNA修复基因Ku80蛋白（也称为XRCC5）、乳腺癌1（BRCA1）和Zmpste基因的突变，编码金属蛋白酶参与lamin A（核纤层蛋白A）（lamin A是核膜的一个重要组成部分），而金属蛋白酶突变引起早老。最后，该模型考虑了衰老表型，源于线粒体功能障碍，因为缺乏PGC1α，PGC1β，BMI（ p16基因的负调节子，在许多组织中被上调）或FOXO的小鼠加速发生组织变性和线粒体功能障碍。

这种模式可能也解释了缓慢但渐进的生理性退行性变和衰老过程的本质。随后发生的线粒体功能障碍，遭受前馈循环DNA损伤，进一步线粒体功能障碍通过产生DNA损伤ROS，和其他可能的线粒体来源的因子，如铁-硫（Fe-S）原子簇和NADH/NAD比值，这些促进ROS燃料生成，增加基因毒性损害的周期，特别是端粒的G富集序列，接着是持续激活 p53基因，进一步促使线粒体功能下降，产生更多的活性氧等。ROS水平增加也会损害其他细胞成分，包括线粒体DNA，进一步维持这种前馈循环的损坏，抑制线粒体DNA编码氧化磷酸化（OXPHOS）基因的表达。在核DNA或线粒体DNA严重损伤的条件下，可能有旁路循环替代，早老表型可源于增加了不同组织中的细胞凋亡，如报道的突变小鼠那样（携带Polγ的突变）。

这个周期的连续、渐进的性质可以解释在应对衰老中DNA损伤的程度不同，p53的作用不同。基因毒性压力水平低，p53可诱导抗氧化剂的表达，从而有利于细胞存活。相反，DNA损伤水平高，不断促进促氧化剂的表达，从而进一步促进细胞损伤。同样，p53已被证明能促进野生型小鼠或p53水平低的细胞中线粒体功能和生物合成，但在基因毒性压力条件下，p53与线粒体功能受损相关联。也有证据表明 ，p53基因要么不改变寿命（已经证明在携带亚效 Mdm2等位基因的小鼠和携带额外copy野生型 TP53基因的转基因小鼠），要么延缓衰老［这是在小鼠携带一个额外TP53的copy和多个肿瘤抑制因子ARF（也称为CDKN2A）的copies］。此外，蠕虫的研究表明 p53基因同源物CEP-1可以延长或减少寿命，取决于线粒体损伤的程度，这表明可能在进化期间保留了p53的双向作用。

在该模型，轻度DNA损伤和轻度或中度p53激活水平将允许修复和维护细胞的功能，而过度的DNA损伤和过度的p53激活将破坏细胞，不利于生存或带来太多的伤害。这些基因的发现也突显线粒体功能对观察的蠕虫、苍蝇和老鼠寿命的不同影响，并表明，线粒体损伤的功能性结局也可能依赖于p53的活性水平。线粒体呼吸的轻度抑制可以激活长寿路径（包括由p53控制的路径），而更明显线粒体呼吸的损害与生化过程额外的缺陷，如β氧化，有可能引发寿命缩短的程序。p53蛋白如何开关从促生存到促衰老在很大程度上仍然是未知的，但p53与胰岛素和胰岛素样生长因子，mTOR和AMPK路径的交互作用可能会提供一些线索。

p53抑制胰岛素通路，IGF1通路和mTOR路径，并通过直接转录上调负调节因子，磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN），IGF1结合蛋白3（IGF1BP3）和结节性硬化症蛋白2（TSC2，也称为马铃薯球蛋白），并且p53通过直接转录上调AMPK的β-亚单位激活AMPK。有趣的是，DNA损伤或过度激活p53的早老小鼠，有胰岛素、IGF1和mTOR通路的抑制。

这些矛盾的结果可以解释为这些路径的激活代表了一种代偿机制，在发生DNA损伤时以维护和延长寿命。然而，目前还不清楚在DNA损伤时，这些长寿路径的激活是否会导致如同这些路径突变长寿命动物中看到的同样的转录和细胞变化。例如，在能量压力下AMPK的长期活化可导致p53依赖性细胞衰老和凋亡，这表明AMPK的活化可加速在特定条件下的细胞衰老。同样，IGF1浓度随着年龄下降，并且这与不同干细胞功能下降有关联。这些发现进一步支持这一观点，即经典衰老通路的作用可能是上下游依赖性的。这里提出的模型，仍有待确定参与介导线粒体和代谢的其他通路的存在，如有端粒失调的p53缺失小鼠只能够部分恢复PGC的水平和部分改善线粒体缺陷。其他p53家族成员是首要候选因子，特别是p63蛋白，已被证明参与生物体和细胞的衰老。

沉默调节蛋白（sirtuins）可能具有一定的作用，因为它们与端粒相关联，并调节p53和PGC1α的表达。事实上，已经发现在老化小鼠和人衰老组织中SIRT1的活性减少，而这可能有助于增加p53活性和抑制PGC1α活性。然而，最近的报告质疑SIRT1的寿命调节作用，并强调需要着重在Sirtuins和衰老轴的联动作用及其与年龄相关病变的关联上开展研究。另一种潜在的候选因子是BMI- p16基因路径，因为它与衰老高度关联，并且BMI的丧失损伤了线粒体功能。

最后，已经提出p21依赖信号可诱导培养中端粒短到临界的人成纤维细胞的线粒体功能障碍，但应注意的是，成纤维细胞较少依赖线粒体和OXPHOS产生ATP，其主要经糖酵解生成ATP。在这种情况下，必须指出，端粒功能失调酵母展示了 OXPHOS基因表达增加和线粒体增生，且有报道衰老成纤维细胞端粒功能失调，有增加线粒体生物合成的作用。这些研究突出了不仅端粒功能紊乱对线粒体生物学有细胞水平的特异性作用，而且还有小鼠和酵母之间的差异，这可能与生长条件和端粒功能紊乱后的酵母特异性调节有关。在此模型中，线粒体功能障碍诱导的细胞表型的范围从功能损伤（如，ATP生成降低），到典型的细胞表型如，生长停滞、衰老和凋亡。体外研究已经证明了线粒体功能受损和细胞衰老之间的联系：复合体Ⅲ的Rieske铁硫蛋白（RISP）的表达降低，或电子传递链和OXPHOS的药物抑制，足以引发衰老。这些非排他性表型的联合作用将引起包括细胞和组织的破坏和功能障碍。

进化上保守的胰岛素和IGF1信号通路：胰岛素和IGF1通路是第一个证明可调节秀丽隐杆线虫寿命，在进化上保守的通路。该途径的组分包括磷酸肌醇3-激酶（PI3K，在线虫亦称AGE-1），3′-磷酸肌醇依赖性激酶-1（PDK-1），AKT（亦称PKB）和叉头框O（FOXO，在线虫亦称DAF-16）家族转录因子。胰岛素和IGF-1刺激PI3K活化依次，PI3K激活PDK-1，PDK-1激活AKT。AKT磷酸化多个下游靶分子，以促进细胞存活和细胞增殖。由于编码该途径的关键组分或调节该途径激活的蛋白，如生长激素的基因发生了失功能（loss-of function）突变，降低了胰岛素和IGF-1途径的活性，会延长许多物种的寿命。这些突变延长寿命的作用，是由几个转录因子和它们的转录靶分子介导的，包括DAF-16、热休克因子1（HSF-1）和SKN-1（参与氧化应激反应的转录因子），其刺激抗应激，氧化防御和线粒体功能基因的表达增加。

mTOR信号通路：哺乳动物西罗莫司（rapamycin，mTOR）靶分子，是进化上保守的蛋白激酶，有两个复合物mTORC1和mTORC2。mTORC2参与细胞骨架重构，而mTORC1是细胞生长和寿命的重要的调节因子。mTORC1激活核糖体蛋白S6激酶（S6K）并抑制真核翻译起始因子4E结合蛋白1（4EBP1），4EBP1为真核翻译的负调节因子；从而刺激真核翻译和细胞生长。

通过热量限制，西罗莫司药物或基因手段抑制mTOR信号，延长了从酵母到小鼠的寿命。同样，抑制S6K，延长了蠕虫，果蝇的寿命和缺乏S6K雌性小鼠的寿命，并保护、防止了年龄相关疾病如胰岛素抵抗，免疫能力降低以及运动功能障碍。S6K缺乏小鼠寿命延长似乎是通过能量平衡的中央传感器AMPK36，AMPK通过增加cAMP/ATP比值，通过间接抑制mTORC1关闭了合成代谢途径抑制，并打开了分解代谢的途径，生产能量ATP。AMPK通过刺激线粒体生物合成和功能，以及脂肪酸氧化等，增加ATP水平。给予激活AMPK的小鼠饲喂二甲双胍（抗糖尿病药）可以延长寿命，并去除线虫的AMPK同源物AAK-2阻止DAF-2突变体寿命延长的作用，它支持的概念，即长寿机制中，调节能量途径和维护线粒体功能是不可或缺的。

综上所述，本文中提出的衰老集成模型聚焦在DNA损伤和代谢路径的交互作用的交叉点上，以及它们如何可能汇聚在一个共同的效应器，线粒体，以驱动衰老。虽然线粒体是该模型的中心，但是衰老的其他重要效应器，如自噬失调，翻译和蛋白质折叠，无疑均促进和（或）加强衰老过程。但它仍有待确定是否以及在DNA损伤和代谢路径推动衰老时，通常如何使用这些不同的效应器。同样，如何将这些效应器是相互关联的优点，用在不同衰老模型系统中进一步研究。很大程度上还不清楚线粒体，p53和其他衰老过程中的因子如何既可延长，又可缩短寿命。这将是重要的，以建立分子机制，用于确定不同的结局，这可能涉及p53和（或）p53的家庭成员的各种同型（isoforms）的不同类型细胞特异性的作用。在这方面，重要的是必须要明确其他线粒体生化路径受损（除外ROS产生和OXPHOS）也可能参与细胞和生物体衰老的机制。解读这些衰老路径的网络，可能会得到衰老的生物标志物并推进旨在康复治疗衰老组织的增殖和静态策略的研发。这些治疗策略可能包括：通过瞬时激活端粒酶稳定端粒体；减少p53活化或者是特异性竞争结合到p53的衰老分子靶；并加强PGC活性，促进线粒体生物合成和功能。沿着这些线路，已有报道端粒酶的小分子活化剂，不增加癌症的风险并可延长雌性小鼠的健康寿命。此外，骨骼肌中的PGC1α过表达，可改善野生型小鼠肌肉功能的年龄相关的退行性变。

同样，已知提高线粒体生物合成和功能的其他干预，包括体力活动或服用白藜芦醇（推测为sirtuin的活化剂），已被证实可以改善年龄相关的退行性变。很有趣的是sirtuins可使P53（降低其活性）和PGCs（增加其活性）去乙酰化（降低其活性），从而分别调制了连接DNA损伤信号和线粒体退行性变的通道中的两个关键组分。超越衰老，最近的研究还发现癌症中端粒-p53-线粒体轴的重要性，这表明该路径可靶向用于癌症的治疗。衰老的分子环路的发现为衰老定位了制订合理的策略，衰老是一类有100%外显率和100%死亡率的“疾病”。虽然仍有待确定是否可以阻止或甚至逆转自然衰老，如最近早老研究证明，路径治疗可能有希望减少与年龄相关的疾病，这将会促进全球范围内人类预期寿命的明显增加。