抗生素进入体内发挥抗菌作用后，经过代谢最终通过肾脏、肝胆系统以及其他途径排出体外。大多数抗生素及代谢产物主要经肾脏途径排泄，因此患者的肾脏功能状态对抗生素的清除有重要影响。内生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）作为判断肾小球滤过率（GFR）的敏感指标，其降低程度与肾功能损害程度相平行。对于某些重症患者，由于一些特殊的病理生理过程，使得Ccr高于正常，也提示肾功能异常。当患者出现脏器功能障碍时，所使用药物在体内发挥作用及代谢，必须要依据患者的脏器功能状态以及接受治疗的情况全面评估，而Ccr可以作为药物体内清除的一个代表性指标。肾脏替代治疗（RRT）对药物的“清除”作用会使机体在特殊病理生理过程以及脏器功能障碍的复杂情况下，对抗生素代谢带来更加复杂的局面。因此对于接受连续肾脏替代治疗（CRRT）的重症患者，需要恰当调整抗生素剂量，以充分发挥抗生素的治疗作用，同时降低药物的毒副反应。

在重症疾病的某个阶段，如大面积重度烧伤或脓毒症早期，患者常常表现为心输出量增加等高血流动力学改变，肾脏血流灌注增加，GFR也相应增加，Ccr增高。当Ccr超过130ml/min时，被临床称之为“肾脏清除率增强（augmented renal clearance，ARC）”现象。

这种状况会造成某些抗生素，包括亲水性和中度亲脂性抗生素（如β-内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类等）经肾脏排泄增加，导致抗生素血浆药物浓度迅速降低，从而影响抗生素的治疗效果。这一现象多见于脓毒症的早期阶段，此时患者处于高血流动力学状态，器官功能尚未受损，高心输出量加快了器官对抗菌药物的清除。以下情况也可能出现ARC现象：①引起心输出量增高的各种临床与疾病情况，如高热、甲亢、妊娠等；②烧伤；③一氧化碳中毒；④高蛋白饮食；⑤糖尿病肾病早期。

过去，临床比较关注肾功能障碍患者药物剂量的调整，担心抗菌药物过量给患者带来的安全性问题。实际上，在脓毒症的早期，更为常见的是ARC现象。Claus等观察了128例重症感染患者，56%的患者在病程中发生过ARC，且ARC患者抗菌药物治疗的失败率更高。即使是血肌酐正常的患者，也存在ARC现象。Carlier等的研究发现，当ARC患者常规剂量使用美罗培南或哌拉西林/他唑巴坦时，PK/PD达标率较低。

针对ARC状况，目前还没有合适的指标和计算方法进行抗生素剂量调整，主要经肾脏排泄的抗生素应依据肾功能进行剂量调整（表9-1-1）。对于浓度依赖型抗生素（阿米卡星等），应适当增加给药剂量；对于时间依赖型抗生素（头孢菌素等），除了可以增加药物剂量外，也可以通过缩短给药间隔，或者延长输注时间，或者采用连续输注的方法以尽可能延长T %＞MIC，保证抗生素的临床疗效。最好在治疗过程中监测抗生素的血浆药物浓度，以便及时调整抗生素剂量。

对于肾功能受损的患者，接受抗生素治疗时，应该遵循以下原则选择和使用药物：①选择主要经肝胆系统排泄或经肝脏代谢，或经肾脏和肝胆系统同时排泄的抗生素，如头孢哌酮、头孢噻肟、大环内酯类等，使用这些药物时通常不用调整剂量；②选择主要经肾脏排泄而其本身并无毒性或仅有轻微肾毒性的抗生素，如阿莫西林、羧苄西林、氨苄西林、头孢唑啉、头孢唑肟、氧氟沙星等，这些药物使用时需调整给药剂量，可根据患者的Ccr及相应的处方资料进行调整；③尽量避免使用主要经肾脏清除且肾毒性明显的抗生素，如氨基糖苷类、糖肽类及多黏菌素等，如果必须使用这些药物，应根据Ccr严格调整给药剂量，并在使用过程中严密监测肾功能情况，有条件者应及时监测血浆药物浓度并据此调整用药剂量和给药方法。

临床可根据Ccr判断患者的肾脏损害程度，并据此调整抗生素的剂量。

Ccr估算公式（Cockcroft-Gault计算公式）：

Ccr、年龄、体重和血肌酐的单位分别是ml/min、岁、kg和mg/dl（1mg/dl=88.4μmol/L），对于女性患者，以上计算值应乘以系数0.85。

对于主要经过肾脏清除的抗生素，Ccr可以作为抗生素清除的参考指标，因此也可以参照以下方法进行调整剂量：

如果每次给药剂量不变（如浓度依赖型抗生素），也可以通过延长给药间隔降低单位时间内的给药总量，具体方法如下：

公认的肾脏功能评估指标为GFR。GFR的测定方法主要以尿的菊粉清除等外源性物质的清除率作为判断标准。但是除肾小球外，肾小管也参与完成非常重要的肾脏功能。因此以GFR作为肾脏功能的评价存在一定的局限性。而测定GFR时，菊粉等物质也有相当部分经肾小管排泄，而计算血浆清除率所需要的曲线下面积（area under the curve，AUC）也为估算值，所以临床上并不能以上述方法测定GFR来实时评定肾脏功能。较为实用的GFR测定方法则是以内源性物质清除，如基于24小时尿量的肌酐清除率作为标准。目前临床使用的GFR均是通过计算Ccr而来（见第一章）。正因如此，临床多以患者Ccr为基准来衡量肾脏功能，并据此进行药物剂量的计算。应该注意的是，在肾功能减退时，由于肾小管对肌酐的排泌相应增加，更多的内生肌酐从肾小管排出，此时测得的Ccr高于实际GFR。

肾脏替代治疗作为危重症患者治疗的重要手段，越来越普遍的在ICU开展使用。RRT对患者的循环容量、内环境状况、代谢产物等物质的清除等会产生多个方面的影响，当然对体内抗生素的代谢也有重要的影响。

RRT对抗生素的影响主要与患者因素、药物因素及选择的滤器和RRT模式有关。

患者体内含水量的变化、液体的分布、血浆白蛋白水平变化、肌肉含量、血pH值、胆红素水平以及肾脏、肝脏功能均影响抗生素的分布及清除。特别是危重症时，毛细血管渗漏直接影响药物的表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）。低蛋白血症会影响高蛋白结合率药物的血浆游离药物水平，直接影响药物的临床疗效及毒副作用。另外，机体内的酸碱水平、电解质状况，特别是胆红素的代谢等都会显著影响药物的体内活性和代谢速率。所以对于危重症患者而言，特殊的病理生理过程、体内环境以及脏器功能情况，甚至某些代谢产物，均可能影响抗生素的体内代谢，进而影响抗生素的疗效。

抗生素代谢途径是影响药物清除（通常为肾脏清除、肾外器官清除和体外途径清除的总和）的关键。肾功能受损患者中，CRRT主要影响通过肾小球滤过清除的药物。肾功能正常并接受CRRT的患者可能需要增加药物剂量以达到理想的血药浓度。药物的体外清除率占总清除率的25%～30%以上时，体外清除途径对药物的清除影响较大，就必须调整药物剂量。

目前常用的RRT模式均不影响血浆蛋白水平，因此，高蛋白结合率（protein binding，PB）的抗生素相对于低蛋白结合率的抗生素，不易被RRT清除。一般而言，蛋白结合率≥80%的抗生素很少被RRT清除。但一些因素，如患者的血浆白蛋白水平、pH值、使用肝素、高胆红素血症、血浆游离脂肪酸浓度等因素均能改变体内药物蛋白结合率水平，因而影响RRT对抗生素的清除。

分子量大小主要影响弥散对药物的清除。常用的抗生素中，分子量越小的药物清除率越高。多数药物的分子量小于500道尔顿，很少大于1500道尔顿。分子量＜500道尔顿的药物能透过低通量透析膜，但低通量透析膜不能清除分子量≥500道尔顿的抗生素。分子量大小对药物清除的影响还与滤膜孔径的大小相关。小分子易以弥散方式通过透析器膜孔，大分子常以对流方式通过滤器膜孔。

通常情况下，Vd与RRT清除的药量成反比。

Vd的计算公式如下：

一般而言，Vd≤0.7L/kg的药物易被RRT清除，Vd≥2L/kg的药物不易被RRT清除。疾病状态对药物的Vd有明显影响，如脓毒症、严重创伤等情况下，患者存在严重的循环紊乱，特别是患者存在毛细血管漏时，使得水溶性抗生素，如头孢他啶、氨基糖苷类药物的Vd明显增加。

滤膜吸附带负电荷的物质，延缓带正电荷物质的跨膜运动。因此带有负电荷的药物容易被清除，带正电荷的药物则较难被清除。这对RRT清除药物影响最大。如庆大霉素是分子量较小的抗生素，其药代动力学（pharmacokinetics，PK）特点是蛋白结合率低、Vd小，似乎容易被RRT清除，但庆大霉素带正电荷，其结果恰恰相反，并不能够被RRT清除。常用抗生素的药代动力学参数见表9-1-2。

透析器/滤器膜的性能是影响药物清除的主要因素，膜的通透性、孔径大小、表面积、吸附能力与抗生素清除率呈正相关。与高通量膜相比，纤维素膜和铜玢膜通透性较低。聚丙烯腈膜吸附力较强，尤其对氨基糖苷类和左氧氟沙星有很强的吸附能力。

CRRT过程中，超滤率的设定、血流率及与置换液流率的比值、置换液前/后稀释的方式及比例、RRT治疗时间等均影响抗生素清除，高通量透析器/滤器能够更多地清除抗生素。

慢性肾衰竭患者在接受腹膜透析或血液透析时，血肌酐水平并不能完全反映患者的肾功能状态，此时的肾功能状态应按照严重肾衰竭状态来估计。需使用抗生素时，为保证抗生素的治疗效果，建议在透析结束后给药，如有条件，最好在给药前测定抗生素血浆药物谷浓度。对于一些腹膜透析和血液透析（低通量膜）无法清除的抗生素，如万古霉素、两性霉素B等，透析前后血浆药物浓度变化不明显，应按严重肾衰竭把握给药的剂量。

重症患者肾脏功能受损多为急性肾损伤（AKI）患者，这类患者的全身情况改变及器官功能障碍导致抗生素药代动力学发生改变。接受CRRT过程中，不同的透析器/滤器、治疗模式和治疗剂量对重症患者体内抗生素的浓度产生复杂的影响，因此不能仅根据肌酐清除率及Vd等指标调整抗生素药物剂量。药物剂量调整的最终目的是达到有效的血液和感染部位组织浓度，并尽可能减少药物的毒副作用。

危重症患者进行CRRT时，可以遵循以下原则调整抗生素剂量：

主要与药物的Vd和生物利用度相关。计算公式如下：

静脉使用的药物，其生物利用度为1.0（危重症患者大部分为静脉给药）。给予负荷剂量时通常不需要考虑药物的清除率，可根据处方剂量使用，无须调整。但对于由于各种原因导致Vd明显增大的水溶性抗生素（如头孢菌素、氨基糖苷类抗生素等），其负荷剂量应根据Vd增大的幅度而相应增加。

抗生素的维持剂量取决于CRRT清除率和非CRRT清除率。非CRRT清除抗生素的量取决于患者的残余肾功能和非肾脏清除率（如药物的肝脏清除率等）。对于主要通过肾外器官清除（包括主要经过肝胆系统清除）的抗生素，患者的基础肾功能状况基本不影响这些抗生素的清除，故不需要调整剂量，如喹诺酮类抗生素。对于不能通过CRRT清除的抗生素，治疗时可参考肾功能损伤程度调整抗生素剂量。对于能通过CRRT清除的抗生素，根据现有的研究资料，CRRT治疗3小时后小分子水溶性抗生素可清除约30%，对于这类抗生素，在患者进行CRRT时可考虑在原有推荐剂量的基础上增加1/3，或参照如下计算公式调整维持剂量：

如果不改变维持剂量，也可以考虑缩短给药间隔，计算公式如下：

无尿时给药的剂量/间隔指肌酐清除率≤25%正常值时药物的推荐剂量或间隔时间。体外清除分数（fractional extracorporeal clearance，FrEc）：指在抗生素清除的总量中，经由血液净化等体外治疗清除的部分。例如，连续静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）时，其FrEc的计算公式为：

其中，CL _CVVH：CVVH对药物的清除率；CL _total：药物总清除率。

浓度依赖型抗生素（氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑等）可通过增加单次给药剂量，使药物在体内达到较高的峰浓度而改善治疗效果。时间依赖型抗生素，如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、碳青酶烯类、糖肽类等，可通过增加给药剂量、缩短给药间隔或延长输注时间等方式来取得药物浓度超过最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）的时间（T＞MIC）达到或超过给药间隔的40%～60%（表9-1-3）。

重症疾病状态下，抗生素的药代动力学（PK）与药效学（pharmacodynamics，PD）会发生复杂变化（表9-1-4）；肾功能异常重症患者抗生素剂量的调整可参考表9-1-5。大部分抗生素按处方推荐剂量或经验性给药难以达到有效的血浆药物浓度，临床医生难以把握，故在有条件的情况下，推荐以血药浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）来指导抗生素剂量调整，尤其对于治疗窗窄、毒性高的药物。

与正常肾脏排泄不同，RRT只部分替代了肾小球的滤过功能，而肾脏的药物清除不仅通过肾小球滤过，也存在肾小管分泌和重吸收。对于依赖肾小管分泌的抗生素，RRT患者的抗生素治疗剂量最好依据经此治疗得出的抗生素实际清除率确定。

以下是几种常用RRT模式下抗生素清除率的计算（仅供参考）：

通过弥散方式得到的药物清除率可用如下公式计算：

其中，CL _CVVHD：CVVHD的药物清除率；Q _D：透析液流率；S _D：药物的饱和系数；C _D：CVVHD流出液中的药物浓度；C _P：药物的血浆浓度。

通过对流方式得到的药物清除率可用如下公式计算：

其中，CL _CVVH（后稀释）：CVVH后稀释方式时的药物清除率；Q _UF：超滤率；SC：药物的筛选系数；CL _CVVH（前稀释）：CVVH前稀释方式时的药物清除率；Q _P：CVVH体外循环血浆流率；Q _B：CVVH体外循环血流率；Q _REP：置换液流率；HCT：血球压积；C _UF：超滤液药物浓度；C _P：血浆药物浓度。

SC受药物的特性、半透膜的特性以及药物膜反应等诸多因素影响，但最主要的决定因素是药物的蛋白结合率：

一般情况下，SC可通过以上公式估算，但PB高度可变，受膜材料、药物-膜相互作用和膜孔道特性等多个因素的影响。

CVVH采用后稀释方式时，药物的清除可以直接用超滤率Q _UF与SC的乘积表示。

采用前稀释方式时，由于进入滤器的血液被置换液稀释，所以在同样置换液流率时药物清除要比后稀释方式少。

前稀释方式计算药物清除需要包含稀释校正因子：

通过对流和弥散结合方式得到的药物清除率可用如下公式计算：

CVVHDF模式中对溶质的清除包括了对流及弥散两个过程，由于对流、弥散相互影响，计算药物的清除率变得更加复杂。尽管CVVHDF采用后稀释方式对药物的清除率可用弥散（CL _CVVHD）和对流（CL _CVVH）对溶质清除率之和表示，但是这种计算方法经常过高估计了药物的清除量。

对于高容量血液滤过患者，由于其治疗时体外管路抗凝、前稀释和后稀释的方式经常按照一定的比例不断进行调整，在这种状态下计算药物清除率更加困难，最好进行血浆药物浓度监测并据此调整药物剂量。

Choi等描述了一种CRRT患者抗菌药物剂量的计算方法（图9-1-1）。该方法可以大致计算CRRT时抗生素的给药剂量和给药方法。Vd：表观分布容积；CL _tot：药物总清除率；C _max：峰值浓度；MIC：最低抑菌浓度；AUC ₂₄：24小时药时曲线下面积；Cp：平均血药浓度。

举例说明1：一个70kg成人患者，出现了急性肾损伤，无尿，正在接受CVVH（AN69膜）治疗，超滤率为35ml/（kg·h），后稀释方式补充置换液。已确定其为肠杆菌属感染，对美罗培南的MIC值为4mg/L，现决定选用美罗培南进行抗感染治疗。请问：如何决定美罗培南的负荷剂量和维持剂量？

根据先前的研究（可参考文献：Choi et al.Principles of antibacterial dosing in continuous renal replacement therapy.Crit Care Med 2009；37：2268-2282.），已知美罗培南的Vd：28L，AN69膜对美罗培南的筛选系数（SC）：0.95，非CRRT清除率（通常指该药物的肝脏清除率）：60ml/min。由于美罗培南为时间依赖型抗生素，为了达到最佳的抗菌效果，临床期望的PK/PD目标：T＞MIC为100%，目标血药浓度为5×MIC=20mg/L。根据图9-1-2的计算流程可以得出如下结果：美罗培南的负荷剂量约为500mg，维持剂量为2mg/min（持续静脉泵入）。

举例说明2：一个70kg成人患者，出现了急性肾损伤，无尿，正在接受CVVH（AN69膜）治疗，超滤率为35ml/（kg·h），后稀释方式补充置换液。已确定其为绿脓杆菌感染，对阿米卡星的MIC值为4mg/L，现决定选用阿米卡星进行抗感染治疗。请问：如何决定阿米卡星的负荷剂量和给药方法？

根据先前的研究，已知阿米卡星的Vd：33L，AN69膜对阿米卡星的筛选系数（SC）：0.62，非CRRT清除率（通常指该药物的肝脏清除率）：23ml/min。由于阿米卡星为浓度依赖型抗生素，为了达到最佳的抗菌效果，临床期望的PK/PD目标：C _max：MIC＞8～10。假定该患者的PK/PD目标为C _max：MIC=8，那么，目标峰值浓度应为8×MIC=32mg/L；由于阿米卡星具有抗生素后效应，临床期望其谷值浓度达到1mg/L。根据图9-1-3的计算流程可以得出如下结果：阿米卡星的负荷剂量约为1000mg，维持剂量同于负荷剂量，但给药间隔应延长至40小时。

近年来，临床上发生AKI和合并慢性肾脏疾病的患者数量呈显著增加趋势，RRT的应用也日益广泛。RRT技术在带来临床疗效的同时，也增加了药物在体内代谢等环节的复杂性。特别是使用抗生素治疗重症感染患者时，保证血药浓度在有效以及安全范围内是降低患者病死率的关键措施之一。因此，对于存在或潜在存在AKI的危重症患者使用药物时，务必要评估其用药方案。由于危重症患者常常存在全身炎症反应，循环（高动力学状态或低动力学状态）、肾脏、肝脏等器官功能以及代谢的变化使药物在体内的分布容积、蛋白结合率、组织浓度、排出途径及速率等均发生改变，药物在体内的代谢过程变得难以预测，RRT等体外治疗不同程度地加剧了这种状况。因此，依据处方资料使用抗生素显然与患者的病理生理变化不相适应。以PK/PD理论指导重症患者抗生素的使用，尤其是在患者接受了RRT的情况下，并不能明确每一种抗生素的用药方案，但能帮助医务人员在针对具体患者的治疗中获得一定的启示，以期达到合理应用抗生素、降低抗生素耐药率的目标。