急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是ICU住院患者的常见并发症之一。近年来随着诊断标准的不断修订，AKI的发生率在全球范围内呈上升趋势，并已成为严重影响社会经济的公共卫生问题。针对AKI患者，主要治疗措施是积极祛除致病因素，必要时给予肾脏替代治疗（RRT），等待肾脏的修复。目前，临床缺乏有效的、能够减轻肾组织损伤、促进组织修复、阻止组织纤维化的手段。流行病学数据显示，大多数存活的AKI患者，肾功能均可以得到不同程度的修复。本章将就AKI发生后肾脏修复的机制、干细胞在AKI修复再生中的作用以及AKI患者肾功能恢复的流行病学及可能的影响因素等内容进行讨论。

急性损伤后的肾小管上皮细胞具有强大的增殖再生能力。动物实验证实，AKI时健存的肾小管上皮细胞会发生去分化和移行，进入有丝分裂周期进行增殖，进而再分化并重建正常的上皮结构。无论是人类还是实验动物，在急性肾小管坏死（ATN）的肾组织中均可观察到大量再生的小管上皮细胞。可以推测，肾脏在理论上具有急性损伤后完全修复的特性与潜能。

通过急性缺血-再灌注损伤小鼠模型发现，完全修复个体肾小管上皮细胞的增殖，在损伤后3天即达峰值，2周后降低，6周恢复初始状态。与此同时，也会出现纤维化相关基因的表达，在损伤后3～5天达高峰，约2周后降至正常。肌成纤维细胞的聚集，在损伤后2周逐渐减少，6周基本消失，仅有小灶状残留。急性损伤的肾组织经过修复和重塑，可以实现完全、再生性修复，重建正常结构与功能，其关键在于肾小管上皮细胞的正常增殖与纤维性修复的适度调控。

由于肾组织发生了不可逆纤维化，部分患者在发生AKI后直接进入慢性肾脏病（CKD）期，甚至进展为终末期肾病（end stage kidney disease，ESKD）。纤维化过程中三个重要的调控环节为肾小管上皮细胞增殖、微血管内皮细胞再生和肾间质炎症细胞调控。

动物实验发现，致损因素导致增殖的小管上皮细胞DNA受损，使小管上皮细胞周期停滞，进而通过一系列通路促使肾间质纤维化。此外，刺激上皮细胞增殖基因的缺陷也会导致肾间质纤维化和肾功能延迟恢复。调控细胞周期的调节蛋白能够减轻这种纤维化，而改变细胞增殖周期障碍，可以减轻纤维化病变的程度。

肾小管周围微血管内皮细胞再生能力较肾小管上皮细胞要差得多。在AKI的肾组织内很难检测到处于增殖状态的微血管内皮细胞，AKI后管周微血管网丧失状态常会持续存在。血管内皮生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）参与了微血管正常结构和功能的调控。由于VEGF主要来源于肾小管上皮细胞，AKI时VEGF表达降低，抗血管内皮生成因子水平增加，使微血管内皮细胞很难进行修复和再生。此外也有研究认为，AKI时肾小管旁微血管的管周细胞脱离微血管进入间质，丧失了其对微血管的支撑作用，进一步造成管周毛细血管网密度减低，间质持续性慢性缺氧，加重肾小管损伤并且抑制修复，促进间质纤维化。

AKI后的免疫炎症调控极为复杂，尚缺乏清晰阐明其机制的证据。一些研究结果认为，通过调控炎症反应有可能减轻肾组织损伤，促进肾组织再生修复，并减轻纤维化。提示炎症细胞和免疫炎症反应在肾损伤修复中可能发挥了一定作用。

干细胞（stem cells）是一类具有自我更新和多向分化潜能的克隆细胞。随着干细胞医学、组织工程学和再生医学等学科的发展，为AKI的肾组织修复再生提供了新的思路，主要包括应用外源性或者内源性干细胞诱导AKI的组织再生修复，或者启动肾小管的再次发育。

胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESCs）来源于胚泡内细胞团。鼠的ESCs可分化为表达中间中胚层、早期肾脏发育标志物和肾小管特异性标志物的细胞。将人类羊水来源的干细胞注射植入到胎鼠肾脏，具有形成早期肾单位结构的功能。不过，由于ESCs移植存在免疫排斥、成瘤性、诱导分化不完全的问题，来源有限并且牵涉伦理学及法律等问题，限制了其应用。

骨髓是干细胞最理想的来源，由于易于获取，可塑性强，使其在组织再生和修复中发挥越来越重要的作用。骨髓包含了多种干细胞，其中主要是造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）和骨髓间质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）。

是未充分分化的原始细胞，具有自我更新和分化增殖的能力，最终可以生成红细胞、白细胞和血小板等。然而动物实验表明，在缺血性AKI后注射HSCs，对于修复肾小管、改善肾损伤并无明显作用，且HSCs可能通过动员相关粒细胞增多，加重缺血-再灌注损伤，使小鼠肾功能和组织形态恶化。因此，在肾损伤的修复中HSCs的作用存在很大争议。

来源于中胚层，具有自我更新和多向分化潜能，能够提供造血干细胞生存和成熟的微环境。研究表明，AKI时给予MSCs可以改善肾小球、肾小管、肾间质的结构，促进肾功能恢复。

MSCs移植促进AKI修复的可能机制如下：①骨髓间质干细胞向肾脏归巢：正常情况下外源性输注的MSCs归巢至骨髓。而当机体出现组织损伤时，循环中的MSCs归巢至炎症损伤部位，通过内皮细胞进入受损的组织器官。受损的组织器官表达和释放多种趋化因子，这些因子与MSCs表达的趋化因子受体相互作用，通过多种途径和信号通路，调控MSCs向损伤部位归巢。②旁分泌或内分泌方式：外源性干细胞很少在肾脏定植。研究发现，对MSCs和肾小管上皮细胞进行共同培养，在没有细胞直接接触的情况下，MSCs可以促进受损的肾小管上皮细胞增殖，减少细胞凋亡，提示MSCs可能是通过旁分泌或内分泌机制帮助肾脏进行修复。这种修复可能依赖于受损后健存肾小管上皮细胞的增殖来实现。MSCs旁分泌或内分泌的多种细胞因子，通过参与血管新生、免疫调节和细胞凋亡等过程，改善肾脏修复的微环境。

研究人员把四种在ESCs中发挥重要作用的基因，强制性转入小鼠的成纤维细胞，成功获得了具有类似ESCs的多分化潜能细胞，称为诱导性多功能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。iPSCs的出现，使人们能够获得具有患者自身遗传背景的多能干细胞，解决了ESCs的伦理学和免疫排斥的问题。现已证明，小鼠iPSCs具有向肾脏细胞分化的潜能，经体外诱导iPSCs可依次出现中胚层标志，足细胞标志以及肾小管上皮细胞标志。

在参与肾损伤修复过程的干细胞中，外源性干细胞在肾脏的定植数量极少。肾小管损伤后，肾组织具有再生和修复的能力，形态和功能可以恢复，提示肾脏内的干细胞是肾损伤修复的主要来源。研究表明，肾脏与其他器官一样，也存在器官特异的多潜能干细胞，即肾脏干细胞。

在肾乳头间质存在一群慢反应细胞，平常处于相对静止状态，在缺血性损伤后可重新进入细胞周期。另外，肾脏中存在少许具有多潜能特性“侧群细胞（side population，SP）”，这些细胞并不是直接促进肾脏组织再生，而是通过体液作用来改善肾功能。此外，肾脏的一些细胞能够表达肾祖细胞标志物，如内皮祖细胞，成年壁层上皮多潜能祖细胞。这些肾祖细胞可分化为小管结构。将这些具有多向潜能细胞注入AKI小鼠体内，可使小管结构恢复正常，肾功能恢复。在AKI患者再生的肾小管上皮细胞中，可以在相当长的时间内检测到表达这些标志物的细胞。进一步研究证实，存在于肾小管的祖细胞，可以在肾损伤发生后大量增殖、分化，替代损伤的细胞。人类肾祖细胞大部分位于近端小管的S ₃段，这里对缺血和毒性损伤非常敏感，并具有修复肾脏结构和功能的能力。

随着AKI诊断标准的更新，ICU中AKI的发生率目前报道在16%～39%之间，住院存活率为31%～63%。存活者中很大比例患者的肾脏功能可以得到不同程度的恢复，并且不再需要RRT。文献报道，转出ICU时，约38%～87%的AKI患者不再需要RRT，出院时则达到68%～85%，这一比例在非重症患者甚至可以达到100%。一般来说，肾功能恢复的高峰时段在AKI后90天，70%的存活患者此时不再需要RRT。

影响存活患者肾脏功能恢复的因素包括年龄、既往肾功能、肾损伤机制和严重程度、合并症，以及包括使用RRT在内的干预手段等。

对肾功能恢复的评估，应与肾损伤的评估同步进行。一般来说，肾损伤的程度越重，肾功能完全恢复的可能性越小。对于血肌酐迅速升高、又迅速回落的患者，往往提示肾功能恢复的可能性大。

既往存在慢性肾功能障碍，如糖尿病肾病、血管性疾病、梗阻性肾病等，无论对病死率还是肾功能恢复都非常不利。文献报道，较仅有本次AKI的患者，在发生AKI之前存在CKD的患者，其病死率会有两倍增高，而发展为ESKD的概率则会增加4～5倍。

流行病学数据发现，具备如下因素的患者，肾功能恢复的比例更高一些，包括低龄、男性、合并症少、本次发病前肾功能正常、脓毒症和感染性休克，以及RRT前的血肌酐较低。

RRT作为AKI的重要支持手段，对肾功能恢复的影响一直得到极大的关注。临床在不断探索RRT的时机、剂量和模式，甚至滤器生物膜对肾功能恢复的影响。

对于何时开始RRT更有利于患者预后和存活者肾功能的恢复，一直存在争议。几项非随机的研究发现，早期开始高剂量的RRT有助于肾功能恢复。然而，随后的一项小样本RCT研究未能重复这样的结果。一项关于脓毒症相关AKI（septic AKI）的回顾性研究显示，AKI处于AKIN 2期是接受连续肾脏替代治疗（CRRT）的最佳时机，84.2%的存活者肾功能得以恢复。因此，更早开始RRT是否有助于改善AKI的预后和肾功能恢复，仍然缺少确定的答案。

两项回顾性队列研究分别提示，CRRT较间断血液透析（IHD）更有利于肾功能的恢复，以及接受CRRT的存活者长期透析风险显著低于接受IHD者。不过，后者未能明确CRRT改善肾功能恢复的机制，尽管CRRT能够通过保证相对稳定的血流动力学状态，可能有利于肾功能恢复，但患者存活率并未增加。在一项针对脓毒症相关AKI患者的研究中，接受CRRT与接受延长每日血液滤过（extended daily hemofiltration，EDHF）的患者比较后发现，最初接受CRRT的患者，其肾功能恢复率为最初接受EDHF治疗者的3.8倍。

一项选取了15项随机研究的系统评价发现，接受CRRT与间断肾脏替代治疗（IRRT）的两组患者在病死率、肾功能恢复和血流动力学不稳定发生风险或低血压事件发生方面均无差异。另一项单中心、前瞻性随机对照研究（CONVINT研究）提示，CRRT与IHD对AKI患者病死率和肾功能恢复的影响是等效的。因此，RRT模式是否影响AKI患者肾功能的恢复有待于进一步的研究。

相对较早的2项随机对照研究发现，高剂量RRT改善了急性肾衰竭患者的预后。其中一项研究没有发现不同剂量RRT对肾功能恢复率的差别；另一项研究则提示增加RRT剂量可以缩短急性肾衰竭持续时间。随后，两项大规模的随机对照研究（RENAL研究和ATN研究）比较了不同剂量RRT对患者预后及肾功能恢复的影响。RENAL研究中，两组患者CRRT（CVVHDF）的剂量分别为40ml/（kg·h）与25ml/（kg·h），存活者在28天和90天时需要RRT的比例无显著差别，90天内需要RRT的天数也无差别。ATN研究也未发现不同剂量RRT对患者28天肾功能恢复率的差别，两组患者28天内不需要RRT的比例也无显著差别（ P=0.07）。最近，一项大规模、多中心对照研究（IVOIRE研究）将伴有AKI的感染性休克患者随机分为两组，高容量血液滤过（HVHF）组和标准容量血液滤过（SVHF）组的CRRT剂量分别为70m l/（kg·h）与35m l/（kg·h），两组患者的90天RRT需要率以及90天内无RRT天数均无显著差别。因此，RRT剂量对存活者肾功能恢复的影响尚不明确。

RRT体外循环管路中的血液与透析器/滤器接触后，可以激活白细胞与补体系统，引发炎症反应。这种炎症反应的强度可用于评价膜材料的生物相容性。几项非随机研究发现，生物相容性好的合成膜较生物相容性较差的纤维素膜更有利于肾功能的恢复。然而，其他研究未能得到同样结论，原因可能与患者异质性、RRT的时机、剂量与模式不同有关。因此，抛开其他因素精准评价膜材料有一定的困难。需要指出的是，大多数用于CRRT的滤膜材料是生物相容性较好的合成膜。重症AKI患者在RRT时最好选择生物相容性较好的合成膜。

研究报道，可能影响存活者肾功能恢复的干预手段，包括营养支持、血糖管理、使用袢利尿剂以及促红细胞生成素、胰岛素样生长因子-1和甲状腺素等。有关这方面的研究只是为改善AKI的肾功能恢复提出了方向，进一步的研究有待进行。

肾脏功能储备（renal functional reserve，RFR）表示肾脏在某一病理状态或生理刺激下提高肾小球滤过率（GFR）的能力。RFR类似于心脏储备功能，当生理需求增加时，心输出量相应增加。在生理（如妊娠或孤立肾等）或病理（糖尿病、肾病综合征等）状态下，RFR能够增加残余肾的GFR，代偿丧失肾单位的功能并维持正常GFR水平。

GFR是最广泛应用的肾功能指标，它代表了所有肾单位滤过速率的总和，可以粗略估计功能肾单位的数量。基线（baseline）GFR是在普通饮食和正常血流动力学情况下测得的GFR值，男性约为120ml/（min·1.73m ²），女性约为110ml/（min·1.73m ²）。GFR并非恒定，随年龄、性别、身高、体重而变化，也受饮食（低蛋白或素食）或其他因素影响。血肌酐（Scr）和基线GFR在肾脏损伤至50%肾单位丧失时可仍然保持正常，只有当残余肾单位不能补偿丧失肾单位的功能时，基线GFR和Scr才会发生变化。

负荷（峰值）GFR（stress GFR）和基线GFR的差值为RFR估计值。一旦确定基线GFR，临床上可通过口服负荷量蛋白质或静脉输注氨基酸来评估RFR。RFR的这一测量过程为肾脏的“负荷试验”。

研究表明，所有个体的GFR在急性蛋白质负荷（1～1.2g/kg，半小时输注）试验后均有显著增加，此时GFR值为负荷（峰值）GFR。负荷GFR可以在肾单位功能完整时达到180ml/（min·1.73m ²），在孤立肾（50%肾单位）时减少至约120m l/（min·1.73m ²）。　在上述两种情况下，基线GFR均可正常，但RFR在前者是完整的，而在后者则近乎为零。负荷试验能够反映完整肾脏的滤过能力，尤其是存在亚临床肾损害而Scr正常时，它可以敏感且早期的评估肾脏功能的衰退，比基线GFR更适合作为肾脏病患者随访的指标。

AKI患者肾单位数量可能会减少，此时残余肾单位发挥代偿功能。肾功能损伤时，Scr升高和基线GFR的降低是滞后的。对于完整RFR患者，如果肾单位丧失＜50%，即使在严重打击下，仍可呈亚临床状态；如果RFR在肾单位减少中已部分丧失，则患者对AKI的敏感性增加，在轻微打击下，也可能出现明显的临床症状，甚至发展为AKI。也就是说，完整RFR保证了患者对AKI的低易感性，因此，RFR可作为患者是否发展为AKI的敏感性指标。

临床如何界定AKI的恢复尚存争议。有学者认为，如果患者Scr水平恢复至基线值的150%以内，定义为肾脏完全修复；当患者不需要接受RRT但Scr没有达到基线Scr值的150%以下时，定义为肾脏部分修复；如果患者需要持续RRT，则定义为肾脏没有修复。然而，这些定义并没有考虑RFR评估在修复中的作用。即使Scr水平和GFR回到基线值，也可能发生RFR的显著降低，并且这将使患者在将来危险暴露下增加对AKI的敏感性。

评估RFR可能会成为一个鉴定肾脏损伤后完全或部分恢复的重要工具。AKI可能导致肾单位丢失，随后Scr和GFR可以恢复正常，表面上显示肾脏功能完全恢复，事实上，恢复可能不完全，因为RFR并不完整。在这种情况下，负荷试验可揭示肾脏不完全恢复和AKI向CKD的初期转化。评估RFR的益处与常规应用还需要进一步的研究。

AKI的临床过程大致可分为三个阶段：①无临床症状阶段：GFR可以由潜在的肾功能储备进行代偿，导致临床或生化损伤标记物（Scr）没有大幅度的变化。②进展阶段：肾脏损伤和功能变化的证据变得明显，并代表损伤和修复机制开始运转。AKI的当前定义依赖于功能性标记物，如肌酐和尿量，但它们通常不能精度区分AKI的不同阶段。③RRT阶段：如果AKI足够严重时，患者可能需要临时或永久性RRT。最终阶段代表了损伤和修复机制的临床过程和净结果，受AKI的严重程度、持续时间及重复发作频率的影响。最近的一项荟萃分析发现，存活的AKI患者在出院后进展为CKD的风险增加了8.8倍，进展为ESKD的风险增加了3.3倍。

AKI代表了初始损伤和宿主反应之后发生的一系列生物过程的结果。一些针对不同模型AKI的临床前研究阐明了肾脏损伤的修复机制，AKI的进展依赖于适应和非适应性修复之间的平衡。AKI转化为CKD的危险因素包括疾病的严重程度、持续时间、发作频率、年龄、预先存在CKD以及其他合并症。

研究表明，AKI组织修复的早期基因（如Fos、Jun、Egr1等）、减少氧超载所致的再灌注损伤分子标记物（如IL-6、Ho-1等）、减少缺血-再灌注损伤不利影响的相关基因（如Fadd、Daxx Bad、Bak以及抗凋亡因子Bcl2等）、通过编码生长因子参与肾小管修复以及再生的基因（如Nmyc1、Wt1、Gdnf、Mdk）均有表达以及上调。与纤维化以及钙化相关的基因、组织中促炎基因的表达也增强了。此外，在AKI发生几天后，编码补体级联组件的相关基因仍有活动，提示了AKI炎症反应的持久性。

基因表达通过蛋白复合体的翻译后修饰、microRNA的表达等进行调整。组蛋白的乙酰化、去乙酰化作用进一步浓缩或分离染色质对基因表达的启动或抑制进行调控。对于肾脏上皮细胞而言，组蛋白乙酰转移酶的活性可增强或减弱DNA的乙酰化作用，从而促进或减弱细胞增殖效应。表观遗传学调整强调AKI后内毒素介导的细胞因子的高反应性。因此，通过表观遗传学的调控来调整基因的表达，似乎在上皮细胞的再生以及炎症反应方面起到重要作用。

microRNA通常分子量小、高度保守。非编码转录RNA通过结合到特定的mRNA 3’非翻译区调节基因的表达并且作为转录后调节因子对目标mRNA进行调控。缺血-再灌注动物模型中，可观察到静脉注射有调节细胞增殖、促进血管再生以及抗细胞凋亡的microRNA后，发挥了一定的肾脏保护作用。因此，需要进一步的基础研究在众多的microRNA分子中寻找具有肾脏保护作用的分子。

在脓毒症介导的AKI中，最常见的是上皮损伤相关分子的模式分子在细胞坏死的过程中被细胞外基质中的Toll样受体识别。这个反应过程能够启动体液以及细胞免疫，导致一些不可修复的损伤。有研究发现，AKI通过上皮细胞分化障碍、肾实质减少、血管球自身调节障碍、肾小球毛细血管的损伤、肾脏毛细血管的减少导致肾组织缺氧和间质纤维化的启动，并抑制肾小管上皮再生。某些未分化的周期细胞、纤维母细胞等间质前体细胞，通过DPGF-β介导的细胞分化，使得这些细胞表达α-SMA获得成纤维细胞的特性，从而使间质进一步纤维化。异常的、VGEF介导的内皮细胞完整性的缺失导致“毛细血管稀疏”，进一步阻碍肾小管再生。因此，小管细胞的分化障碍、血管床的缺失、纤维前体细胞增殖与机体体液免疫的激活等引起了肾脏不可逆的结构和功能改变。

低氧不仅是AKI的重要诱因，持续性低氧仍然是AKI向CKD转变过程中导致微循环障碍以及纤维化改变的重要原因。AKI与肾实质丢失密切相关，这可能会导致血管床的容量降低、血流动力学异常。这些因素均有助于促进低氧诱导的肾间质纤维化。低氧诱导因子（hypoxia-inducible factors，HIFs）在肾脏缺氧相关的病理生理过程中发挥了对低氧的适应性调节作用，HIFs的高表达在保护肾脏免受低氧损伤方面有着重要作用。

缺血-再灌注损伤促进了过氧化物以及其他形式活性氧（如过氧化氢、羟自由基等）的产生。在动物实验中，给小鼠静脉注射血管紧张素Ⅱ后，小鼠肾脏血管阻力增加、血流减少，并且这些改变在缺血-再灌注损伤后的动物模型中表现更为明显。因此，活性氧的产生与血管紧张素Ⅱ的高反应性之间可能存在一定的联系，两者的结合效应加剧了AKI所致的低氧以及纤维化作用。

由于缺少前瞻性临床试验，目前的结论多基于回顾性研究，其结果显示AKI与CKD之间在病因方面存在密切的双向关联。即使Scr恢复正常，AKI过程中肾小管凋亡、间质纤维化、血管床萎缩可能已经发生。在AKI发生后，Scr恢复至基线水平并不能完全反映肾脏的生理情况。动态检测Scr水平、病程中无尿时间、康复过程中的尿量以及其他AKI相关生化标记物有一定必要性；评估血清或尿液的AKI新型生物标记物（NGAL、Cys C等）为Scr稳定的AKI患者评价病情恢复或进展提供了可能性。AKI患者转化为CKD的风险可分为低风险和高风险人群，对于高龄、糖尿病患者，要进行密切随访，控制其危险因素，尽量避免AKI进展为CKD。

AKI的组织损伤与修复过程由复杂的多种机制、多种效应细胞共同参与。肾小管上皮细胞、微血管内皮细胞和炎症细胞的作用是这一复杂体系的三个关键环节。对于干细胞在AKI修复再生中的作用，虽然动物实验取得了一定的效果，但在人体AKI治疗中的有效性和安全性尚不明确。目前认为起主要作用的可能是肾脏内源性祖细胞。绝大多数AKI存活者肾功能得以恢复，肾功能的恢复与患者年龄、AKI的病因和严重程度、AKI前基础肾功能水平等多个因素相关。RRT可能有利于AKI患者肾功能的恢复，RRT的时机、模式、剂量与膜材料对肾功能恢复的影响尚不清楚，如何有效地预测并预防AKI转化为CKD，也需要进一步的研究。