急性肾损伤（AKI）是ICU患者最常见的器官功能障碍之一，易并发少尿或无尿、液体超负荷、代谢性酸中毒、高钾血症等严重并发症，如不及时救治，将会严重威胁患者的生命。一旦患者发生AKI和少尿，临床治疗选择有限，除了优化全身血流动力学、液体治疗或开始肾脏替代治疗（RRT）外，临床医生常常也会使用利尿剂。本节主要讨论利尿剂的分类和作用机制、利尿剂对AKI的防治作用以及利尿剂相关AKI等问题。

常用的袢利尿剂包括呋塞米、托拉塞米和布美他尼。袢利尿剂主要作用于髓袢升支粗段，药物与该部位腔面细胞膜上的Na ⁺-K ⁺-2Cl ^-同向转运体可逆性结合，从而抑制Na ⁺-K ⁺-2Cl ^-同向转运能力，使小管液中的Na ⁺、Cl ^-浓度升高，最终排出大量低渗尿液而起到利尿作用。袢利尿剂有强大的排Na ⁺、排Cl ^-、排K ⁺作用。正常情况下，袢利尿剂还可维持或提高肾血流量，尤其是通过血管紧张素Ⅱ的调节使得肾髓质和乳头的血管收缩，血液向皮质重新分布。另外，呋塞米还有轻度碳酸酐酶拮抗作用，托拉塞米有抗醛固酮作用。

托拉塞米和布美他尼口服吸收稳定，约80%～100%可完全吸收；呋塞米口服吸收率波动在10%～100%之间，因此，呋塞米宜静脉给药。袢利尿剂进入人体后95%以上与血浆蛋白结合，大约50%的呋塞米分子被排泌至原尿中，剩余部分在肾脏中被代谢、灭活。因此，低蛋白血症或其他高蛋白结合率药物的联合使用减弱了袢利尿剂的效果。不同利尿剂的半衰期有所不同，呋塞米为1.5～2小时，布美他尼为1小时，托拉塞米为3～4小时。在肾功能障碍的患者中，呋塞米的半衰期延长，布美他尼和托拉塞米因主要在肝脏代谢而没有太多变化，但所有袢利尿剂的效果都会减弱，同时袢利尿剂的效果也会随肾脏血流量的减少而减弱。不论是肾前性还是肾性AKI，都可能需要较大剂量的袢利尿剂才能达到利尿效果。

常用的噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪和氯噻嗪。这类药物作用于远曲小管的起始部，抑制远曲小管近端Na ⁺-Cl ^-共转运子，抑制NaCl重吸收。同时促进K ⁺-Na ⁺交换，使K ⁺排泄增加。该类药物也是碳酸酐酶抑制剂。与袢利尿剂一样，噻嗪类利尿剂的作用依赖于前列腺素的产生。当慢性肾功能障碍患者肾小球滤过率（GFR）＜30～40m l/min时，噻嗪类利尿剂即失去作用。

螺内酯是醛固酮竞争性拮抗剂，表现为排Na ⁺保K ⁺作用，属于保钾利尿剂。该药起效缓慢而持久，利尿作用较弱，临床上很少单独用于AKI患者。动物实验发现，螺内酯的拮抗醛固酮作用能预防缺血性AKI发展为慢性肾功能障碍。

该类药物使用最多的是甘露醇。既往的研究认为，甘露醇对肾脏功能具有保护作用，特别是对于手术可能造成的肾功能损伤患者。静脉滴注甘露醇后血浆渗透压升高，血容量增加，血液黏滞度降低，从而通过稀释血液增加循环血容量和GFR。甘露醇在肾小球滤过后不易被重吸收，而且水在近曲小管和髓袢升支的重吸收也减少。动物实验发现，甘露醇可以维持足够尿量，增加小管液流量，稀释肾小管内有害物质，减轻肾小管阻塞，保护肾小管免于坏死；甘露醇还可以清除自由基，降低细胞水肿，减轻细胞缺血后肿胀以保护线粒体功能，改善AKI早期的血流动力学状态。

包括心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、脑利钠肽等。这类药物均具有钠利尿作用，并通过扩张入球小动脉、收缩出球小动脉而提高GFR，增加肾血流和肾小球超滤作用。心房利钠肽（又称心钠素）可能对患者肾脏有潜在的保护作用，这个效应须与全身性的降血压作用比较，权衡利弊。

肾脏的许多代谢活动是基于Na ⁺的重吸收。髓袢升支粗段是高氧耗部位，但氧供却相对不足，使得该部位容易发生低氧性损伤。因此，通过干扰Na ⁺的重吸收以减少氧耗，理论上有利于AKI的恢复。Heyman等的实验表明，袢利尿可以预防腺苷-5’-三磷酸缺乏，增强肾脏组织的氧化，从而提高GFR。Ludens等的动物实验显示，袢利尿剂可以增加肾脏血流量和肾小管流量以预防肾小管阻塞。Aravindan等的研究显示，低剂量呋塞米能通过改善肾脏血流动力学，减少缺血-再灌注损伤及其导致的细胞凋亡。许多动物实验均显示，呋塞米可能是通过增加前列腺素释放而增加肾脏总血流量，但具体机制目前尚不明确。也有一些实验显示，袢利尿剂没有改变甚至减少了肾脏血流量。在缺血性AKI模型中，除了对肾脏血流量的影响，呋塞米与乙酰胆碱相比还能通过增加渗透清除率起到肾脏保护作用。影响肾脏血流量的因素很多，袢利尿剂对肾血管的作用复杂，肾皮质与髓质血管对利尿剂的反应也可能存在很大不同。

大量实验室研究认为，袢利尿剂对AKI的预防或治疗是有利的。临床医生为了使少尿型AKI向非少尿型AKI转化，同时调节机体容量负荷及电解质紊乱，也倾向对AKI患者使用利尿剂。有报道认为，一次性使用呋塞米（200～1000mg）能让8%～22%的少尿型急性肾小管坏死患者转变为非少尿型，以减少高血钾、酸中毒的发生及降低容量负荷，减少患者接受血液透析治疗的需要。在循环血容量充分的前提下，袢利尿剂的使用对少尿型急性肾小管坏死有利尿作用。在PICARD研究中，针对大量严重AKI患者的回顾性分析发现，在咨询肾科医生后，72%的患者会使用利尿剂，其中又有1/3的患者会联合使用袢利尿剂与噻嗪类利尿剂；老年、肾毒性AKI、低血清尿素氮水平、急性呼吸衰竭或有心力衰竭病史的患者更倾向于使用利尿剂。但该研究显示，利尿剂的使用增加了肾功能持续损伤与死亡的风险。一项心脏搭桥手术的队列研究发现，基线肌酐值相同的两组患者呋塞米用量（97～172mg/1.73m ²）与术后肾功能损伤呈正相关。据BEST的多中心（23个国家54个中心）、前瞻性流行病学研究报道，ICU中70%的AKI患者接受了利尿剂治疗，其中大部分患者使用了呋塞米，但该研究认为，利尿剂的使用并不伴随病死率的增高。另一个多国家、多中心对肾科医生和ICU医生的问卷调查显示，利尿剂在AKI患者中被广泛使用，尤其是合并肺水肿、横纹肌溶解症、大手术、心源性休克和脓毒症的患者。静脉使用呋塞米是最常见的给药方式，目标剂量≥0.5～1.0mg/（kg·h）。

以甘露醇和右旋糖酐为代表的渗透性利尿剂对肾脏的保护作用目前还没有被动物与临床对照研究证实。相反，在一项针对接受放射性治疗患者的随机对照研究中，甘露醇可能增加肾脏损害的风险。一项对横纹肌溶解症患者的回顾性研究显示，甘露醇不能改善AKI的发生率、RRT需要率和病死率。另外，甘露醇可导致血容量不足、高钠血症或低钠血症、高钾血症、代谢性酸中毒等不良反应。甘露醇的蓄积甚至有可能导致肾功能损害。甘露醇目前还没有被推荐用于患者的肾功能保护。需注意的是，渗透性药物甘露醇以及右旋糖酐等偶然引起近端小管上皮细胞肿胀和空泡形成，称为“渗透性肾病”，主要发生于长期大剂量、高浓度用药的患者。在肾衰竭或心功能不全患者中，由于渗透性利尿剂增加了血容量，可能导致肺水肿。对于已出现肾衰竭的患者，甘露醇不能改变病程。

这类药物通常与升压药联合使用。在一个多中心、安慰剂对照的随机临床研究中，阿那立肽（心钠素类似物）对未确诊肾衰的患者无保护作用，亚组分析显示，少尿患者在治疗期间获益。该类药物不激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抑制交感神经兴奋，因此，在心功能不全患者中更有应用价值。体外和动物实验提示，如心钠素或心钠素类似物在早期（AKI前驱期与起始期）应用，可有效预防AKI的发生，保护肾功能。荟萃分析结果显示，低剂量利钠肽，尤其是用于心外科手术时，能降低AKI的发生率或RRT需要率。另一个多中心大样本（504例）、随机双盲对照研究结果认为，阿那立肽[0.2ng/（kg·min）]并不能显著改善少尿型急性肾小管坏死患者的预后。尚需要更多随机、对照试验来明确利钠肽对AKI患者的作用。

近年没有单独使用噻嗪类利尿剂来预防和治疗AKI的研究。针对AKI患者，噻嗪类利尿剂多与袢利尿剂联合使用，以增强利尿效果。

利尿剂被广泛应用于各种原因导致的水钠潴留、高血压和脑水肿等疾病。尤其是利尿效果显著的袢利尿剂已被广泛应用于预防和治疗各种原因导致的急性肾损伤。既往认为，大剂量呋塞米可使8%～22%的少尿型急性肾小管坏死转化为非少尿型，从而降低患者需要RRT的可能性。然而，越来越多的随机对照研究和荟萃分析结果对利尿剂预防和治疗AKI的有效性提出质疑，更有部分研究指出，利尿剂会增加肾衰竭的发生率和死亡的风险。其中，以袢利尿剂和渗透性利尿剂的研究最多。至目前为止，利尿剂在AKI中的作用尚无明确共识。但是，更多学者已经意识到利尿剂潜在的肾损害作用，针对利尿剂治疗能够将少尿型急性肾衰竭转化为非少尿型的观点，有研究结果认为，AKI患者对利尿剂反应良好，只是肾损害较轻的一个标志，而并不提示利尿剂可以逆转病情进展、改善预后。

大多数受访者并不认为利尿剂能改善患者病死率、肾功能恢复率或肾功能恢复时间。一些随机对照试验研究了呋塞米对AKI患者预后的影响，但这些试验均为小样本研究，混杂了许多干扰因素或给药时间已在病程晚期，而这类患者肾功能恢复的可能性很低。因此，这些试验无法提供袢利尿剂对预后影响的可信服结论。Ho等对9个随机对照研究、11个中心共962例AKI患者的荟萃分析表明，呋塞米作为预防或治疗用药不能降低患者的住院病死率和RRT需要率。另一个荟萃分析发现，大剂量呋塞米（1.0～3.4g/d）增加了患者耳毒性的发生率。Sampath等使用Bayesian算法来评估利尿剂的作用，这项研究包括了5个随机对照试验和8个非随机对照试验，结果表明，袢利尿剂不能提高患者生存率，甚至有可能增加病死率。

一项对552例AKI患者的多中心、回顾性研究显示，利尿剂的应用使AKI患者住院病死率和肾功能不恢复率显著增加，对利尿剂反应差的患者则风险更高。Solomon等针对78例心脏血管造影患者进行的前瞻性研究发现，呋塞米可增加造影剂相关肾病的发生风险。另一项心脏搭桥手术的队列研究也显示，呋塞米用量与术后肾损害成正比，提示呋塞米对肾脏具有一定程度的损伤性。Cantarorich与Vandervoort分别针对330例已接受RRT和71例进入恢复期的AKI患者进行的随机对照研究显示，呋塞米虽可增加尿量，却未能缩短RRT持续时间和肾功能恢复的时间。

总体而言，利尿剂能够减轻容量负荷，但对AKI的发生和肾功能的预后并无正面效应，甚至会产生不利影响。

既往认为，呋塞米可通过抑制管球反馈、促进前列环素生成、增加肾血流量、增强尿液对肾小管的冲刷作用等机制预防和治疗AKI。新近理论却认为，袢利尿剂可通过前列腺素介导的静脉扩张以及尿量排泄增加来降低有效循环血量，进而导致肾血流量和GFR的下降。利尿后尿量增多可能误导并阻碍采取其他措施改善血容量、心输出量或肾灌注压。而且，有效循环血量的减少可激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统。两个系统的内分泌反应均可优先导致肾皮质的血管收缩，从而引起皮髓质的血流重新分布以及管球反馈系统的保护作用失效，影响髓质的氧平衡，加重肾损害。另有研究指出，袢利尿剂还可通过对致密斑的直接作用刺激肾素合成，进而导致血管收缩，对抗前列腺素的扩血管作用，加重肾缺血。因此，应警惕利尿剂引起的低血容量和肾前性氮质血症，尤其是肾脏本身处于低灌注状态，如双侧肾动脉狭窄、有效循环血量不足、肾病综合征、充血性心力衰竭、肝硬化等，此时应用利尿剂应慎重。除此之外，老龄、合并使用非甾体类抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂也是加重肾脏低灌注的重要危险因素。

慢性肾功能障碍也可以激活神经内分泌系统，肾脏灌注的改变刺激儿茶酚胺、血管紧张素和醛固酮的释放。袢利尿剂的使用，可能进一步激活肾素-血管紧张素系统，导致肾脏内部的血流动力学发生改变，引起AKI，这是医源性AKI。Testani等在ESCAPE试验中提到，大剂量的袢利尿剂导致血液浓缩，肾功能损害的风险增加了5倍。另外，非甾体类药物可阻断前列腺素E的生成，导致血管收缩，影响肾内血流动力学，此时应用少量的利尿剂也会迅速诱发AKI。

袢利尿剂可导致尿液酸化，并促进肾小管内T-H蛋白的聚集。有试验证实，酸性尿可增加尿中T-H蛋白和肌红蛋白的沉积。酸性尿也可能在严重血管内溶血患者体内诱导肾毒性的正铁血红蛋白管型，导致肾小管损伤。酸性尿液还可促进造影剂导致的自由基形成，加重肾损害。

作为渗透性利尿剂，甘露醇致肾损害的报道逐渐增多。其发生机制可能与以下因素有关：①甘露醇直接损害肾小管上皮细胞，造成肾小管上皮细胞肿胀、空泡变性，肾小管闭塞致肾血流下降；②甘露醇抑制近曲小管对钠的重吸收，使小管中滤液的钠浓度增高，致密斑受钠负荷增加的刺激，激发强烈的管球反馈，导致入球小动脉收缩，降低GFR。另有观点提出，当甘露醇在血中浓度很高时，血浆渗透压超过肾小球滤过压，肾小球有效滤过压下降，加重肾损伤。另有学者认为，甘露醇致AKI可能与高浓度甘露醇引起的肾血管收缩有关。

Lyons等于1973年首先报道，呋塞米和氢氯噻嗪均可引起急性间质性肾炎。呋塞米在结构上属磺胺衍生物，有学者认为，利尿剂导致的急性间质性肾炎与药物过敏有关。对磺胺类药物过敏的患者应尽量避免应用呋塞米等磺胺类衍生物，但此观点尚需循证医学的证实。

上海交通大学附属瑞金医院陈楠教授的研究结果显示，在使用利尿剂的患者中，合并慢性肾脏疾病者发生AKI最频繁，约为55%；最常见的病变为利尿剂引起的肾小管上皮细胞空泡样变性。利尿剂相关AKI与年龄、基础疾病和利尿剂剂量有关。利尿剂与其他药物，如抗生素、ACEI、非甾体类抗炎药等联合使用，将协同诱导AKI。

研究发现，噻嗪类利尿剂亦可导致肾损害。噻嗪类可导致高钙血症，碳酸酐酶抑制剂还可通过碱化尿液诱发结石形成，导致肾内梗阻。

临床上应用利尿剂的主要目的是改善少尿患者的液体管理，维持电解质与酸碱平衡。理论上，袢利尿剂可以改善肾脏血流，降低代谢率，避免肾小管上皮细胞损伤加重，但其益处并没有得到多数临床研究的支持。预防性使用利尿剂并不能降低患者AKI的发生率，反而增加肾损伤风险；对已经发生AKI的患者，利尿剂对其生存率及肾脏的恢复并无改善作用，甚至可能有害。因此，临床应用利尿剂防治AKI需要综合患者病因、诱因和全身脏器功能情况，采取不同的利尿剂管理策略。

如果患者存在容量不足，则不宜使用利尿剂，否则可能会加重肾脏低灌注，诱发或加重AKI。对于此类患者，重点是保证全身和肾脏灌注，逆转潜在的肾损伤诱因，积极控制原发病，纠正低血容量和电解质紊乱，切勿盲目应用利尿剂。

对于早期AKI合并急性肺水肿，尤其是少尿患者，可考虑应用呋塞米，以增加尿量，维持液体平衡，还可监测足量液体治疗后肾脏的反应性。当使用袢利尿剂不能通过增加尿量改善容量超负荷时，应尽早停用，以防止其不良反应的产生，同时也不推荐预防性使用利尿剂。对于没有接受RRT的AKI患者，也可以适量使用袢利尿剂，但不应延迟患者接受RRT的时机。对于大剂量呋塞米治疗无效的AKI患者，多存在严重的并发症，如肺水肿、代谢性酸中毒和高钾血症，应尽早接受RRT。此外，不推荐利钠肽用于重症患者AKI的预防。

大剂量呋塞米可用于救治危及生命的AKI患者，但可导致耳鸣、耳聋等副作用，因此用药总量不宜过大。呋塞米可静脉注射或静脉泵入，剂量应从小到大。有研究报道，高剂量呋塞米持续静脉泵入对血流动力学不稳定的心脏术后患儿是有效、安全的。如果患者对大剂量利尿剂敏感性变差，即发生“利尿剂抵抗”现象，尤其是当利尿剂容积与尿量的比值＞1时，应停止使用利尿剂，考虑开始RRT，以避免耳毒性的发生。利尿剂使用过程中必须避免低血压的发生，因为已经损伤的肾脏对低灌注压非常敏感，会进一步加重肾损伤。高龄、应用抗生素等药物者使用利尿剂，可能会增加利尿剂相关AKI的发生率。

利尿剂是AKI重症患者最常用的药物之一。利尿剂包括袢利尿剂、噻嗪类、保钾利尿剂、渗透性利尿剂和利钠肽等药物，其中袢利尿剂是效果最强、使用最广泛的利尿剂。利尿剂虽然能增加尿量，改善液体超负荷，但并不能显著改善AKI患者进程和预后，也没有预防AKI发生的作用，使用不当甚至会加重病情。对于已经发生AKI的患者，临床医生需要全面掌握不同利尿剂的作用特点以及与AKI之间的相互关系，才能合理使用利尿剂。