急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是住院患者，尤其是重症患者中的常见疾病。最近的文献报道，发达国家AKI住院患者占住院总人数的3.2%～9.6%，住院病死率约为20%。ICU中AKI患者住院病死率更高，需行肾脏替代治疗（RRT）的占比为5%～6%。此外，住院期间AKI存活者的远期病死率也增加了，校正后死亡风险比为1.4，并随AKI的严重程度递增。在过去的20年间，ICU患者中AKI的发生率呈上升趋势，其治疗和预后并没有显著改善。迄今，所有试图预防和治疗AKI的措施在临床实践中都失败了，可能原因包括医生对AKI的病理生理学理解有限，也与诊断AKI依赖检测肾功能损伤的标记物有关。目前采用血肌酐（Scr）或尿量标准来诊断AKI导致其诊断滞后、干预延迟，可能会影响AKI患者的预后。因此，临床迫切需求能够更早地发现与处理AKI。

通常情况下，当肾小球滤过率（GFR）开始下降后，临床才启动AKI的治疗。事实上，人体的肾脏功能具有非常强的储备能力，在应激情况下，完整的肾单位实际上可以通过增加GFR和肾小管分泌（tubular secretion，TS）来满足机体的需求，这种现象被称之为“肾脏应激（kidney stress）”。正是由于这种现象的存在，在肾损伤早期，Scr和尿量可以保持正常水平或只出现轻微变化。例如，一个健康的捐肾者可以在只有一个肾脏的情况下维持其Scr和尿量处于正常水平。此外，Scr受年龄、体重、性别、摄入蛋白量、运动及遗传等诸多因素的影响，因此，评估GFR的作用是有限的，完全依赖现有的临床指标已经无法满足对AKI患者实施早期发现和早期治疗的需求。基于此，近年来提出了亚临床AKI（subclinical acute kidney injury）的概念：患者仅有AKI早期生物标记物水平的升高，但不伴有肾功能指标（GFR或Scr、尿量）的变化或变化轻微未达到AKI的诊断标准。

如同其他器官一样，肾脏的损伤也是一个连续的、从亚临床演变到完全衰竭的过程。在亚临床损伤中，患者Scr变化轻微，而肾脏为了维持血流量和电解质平衡以及排泄代谢产物而逐渐地损伤整个肾脏。提出“亚临床AKI”概念的基本出发点是期望临床能够提前诊断AKI，在GFR开始下降的早期阶段，甚至在只有反映肾脏组织学损伤的生物标记物发生改变、而无GFR下降的情况下，实施早期干预，从而有可能改善AKI患者的预后。

临床曾用急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN）、急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）、急性肾病（acute kidney disease，AKD）或AKI来定义急性肾脏疾病。目前有学者提出，将急性肾脏疾病系列综合征统称为“肾病发作（kidney attack）”。“肾病发作”应该包括单纯肾脏缺血（中毒、过敏、代谢、梗阻以及脓毒症）、急性肾脏结构或功能异常。与“心脏病发作（heart attack）”的概念一样，“肾病发作”这一概念的提出有助于人们提高对重症肾病的认识。与“心脏病发作”不同，即使“肾病发作”已经达到较为严重的程度，临床上也可能无任何表现，但对患者的短期、长期以及肾功能预后仍有不利影响。AKI诊断的KDIGO标准主要依赖Scr或尿量指标，其本身的缺陷使得目前的AKI定义无法诊断所有的“肾病发作”以及区分其严重程度。

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的识别主要基于临床症状（胸痛）、危险因素（糖尿病、高胆固醇血症等）和确诊性检查（心电图、TnI）。与ACS类似，Goldstein等提出了“肾绞痛（renal angina，RA）”这一概念，AKI的早期识别主要基于肾损伤早期征象（没有疼痛症状而采用替代指标：Scr在基线值基础上的小量变化和累计液体超负荷量）、危险因素（脓毒症、使用血管活性药物和/或机械通气等）和确诊性检查（AKI早期生物标记物）。“肾绞痛”与“心脏病发作”具有相似的特点，例如，Scr升高性AKI（或功能异常性AKI）对应ST段抬高型心肌梗死；非Scr升高性AKI（或亚临床AKI）对应非ST段抬高型心肌梗死，“肾绞痛”则介于亚临床AKI与临床AKI之间，类似于不稳定型心绞痛发作。“肾绞痛”可以用于定义Scr升高小于0.3mg/dl的肾脏病患者。“肾绞痛”患者具有发生AKI的风险，与正常人群相比，此类患者的患病率和病死率显著增加。尽管“肾绞痛”对AKI的早期识别有一定帮助，遗憾的是，目前的生物标记物对AKI的早期诊断价值不如TnI在ACS中的诊断价值。

近年来多种AKI相关生物标记物的发现为早期诊断亚临床AKI带来了曙光。在肾损伤发生的早期，反映肾小管损伤的生物标记物上升，并早于肾小球损伤标记物的上升。早期AKI的生物标记物包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤分子-1（KIM-1）、L型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、α-谷胱甘肽转移酶（α-GST）和白介素-18（IL-18），这些标记物均在Scr升高前24～48小时内升高。因此，这些标记物的检测有助于亚临床AKI的判断，并对患者的预后判断有重要意义。AKI新型生物标记物，胰岛素样生长因子结合蛋白-7（IGFBP-7）和组织基质金属蛋白酶抑制剂-2（TIMP-2）均在AKI发生前36小时内表达升高。当尿液中这两个标记物浓度升高至某个阈值时，强烈预示着AKI的发生风险。近期研究表明，IL-18、NGAL和KIM-1是预测脓毒症相关AKI相对强烈的信号分子。对于多数肾损伤患者而言，尿中生物标记物浓度的增高较其在血浆中的增高水平更明显。例如，尿中胱抑素C（cystatin C）升高，预示近端小管重吸收功能障碍。

目前还不能确定小管损伤标记物释放的来源。一些生物标记物可能由肾脏以外的组织产生并释放进入尿中。例如，在生理状况下，近端肾小管几乎全部吸收NGAL，导致尿中没有或只有微量的标记物。因此，一旦尿中出现NGAL，就意味着损伤导致近端小管重吸收能力下降或者远端肾小管损伤后释放出NGAL。在这两种情况下，NGAL水平与损伤的严重程度相关。在损伤的不同阶段以及持续时间的不同，AKI生物标记物的表现可能有所不同。因此，进一步研究肾小管损伤标记物高表达的人群，研究其与AKI损伤程度、持续时间以及AKI病因之间的关系，对于临床充分了解亚临床AKI具有重要的指导价值。

近年来，人们逐渐开始关注循环中的微小RNA（miRNA）可以作为AKI的生物标记物。Lorenzen等发现，与正常对照组相比，77例AKI患者中的miR-210水平显著升高，且其血清水平升高可以预测患者进行RRT 4周后的病死率。观察性研究显示，血清miR-101-1、miR-127-3p、miR-210、miR-126、miR-26b、miR-29a、miR-146a、miR-27a、miR-93、miR-10a均可以作为亚临床AKI的生物标记物，而且其诊断AKI的敏感性和特异性均接近100%。一些研究显示，AKI患者血清中的miRNA水平升高要早于Scr，因此可作为早期诊断AKI的生物标记物。此外，这些生物标记物还有利于重症肾病患者进行AKI的鉴别诊断和判断预后。但仅靠单一的、具有足够敏感性和特异性的标记物也并不能反映AKI的病理生理和病情变化的全过程。因此，采取合理、有效的AKI生物标记物组合方式，将可能促进亚临床AKI的早期诊断、监测和治疗的进步。

GFR一直是评价肾脏功能的传统核心指标。事实上，肾脏在肾小球和肾小管水平均具有较好的的功能性储备能力。肾单位损失达50%时，慢性肾病患者（CKD）的Scr水平常处于正常范围；临床上常发现，孤立肾患者的Scr水平也可以处于正常范围。因此，Scr不能被认为是一个准确而灵敏的肾功能评估指标。同理，将GFR＜60ml/（min·1.73m ²）作为衡量肾损伤的指标也是不恰当的。在应激情况下，拥有完整肾单位的患者可以增加GFR和TC。通过肾小球和肾小管功能储备试验所测量的最大值与基线值之间的差值代表肾功能储备（renal function reserve，RFR）。在AKI早期，RFR的下降一定早于Scr的升高。因此，肾小球和肾小管应激试验可能有助于评估RFR，有助于临床更好地早期诊断和预测AKI。

健康受试者的GFR约为110～130ml/（min·1.73m ²）。随着年龄、性别和身体尺寸的变化，GFR有相当大的变化。GFR也与饮食和生理需求的变化有关。GFR可以因应激状态，如短时间内口服或静脉输注氨基酸（蛋白负荷试验）而增加。通过应激引起GFR增加的能力被称为肾小球的储备功能（RFR-Glomerular，RFR-G）。蛋白负荷试验时GFR峰值与基础GFR之间的差值即为RFR-G。对于肾单位完整的正常人群，RFR-G值范围是30～70ml/（min·1.73m ²）。RFR-G可能与一氧化氮和前列腺素释放导致的血管扩张和GFR增加有关。

与RFR-G类似，肾小管在浓缩尿液以及分泌功能上具有一定的储备能力。但目前尚无针对亚临床AKI肾小管储备（tubular reserve，TR）能力的评估标准。虽然呋塞米应激试验（furosemide stress test，FST）已经在临床使用，但仅用于评估已经发生AKI患者的肾脏预后以及是否需要RRT。FST的基本操作办法是，给患者静脉推注一定量的呋塞米（7天内未使用过袢利尿剂者，剂量为1mg/kg；7天内使用过利尿剂者，剂量为1.5mg/kg；最大剂量不超过3mg/kg），产生的尿量＞100m l/h并持续2小时被判定为FST阳性，提示患者具有相对好的肾脏预后，可以避免不必要的、动静脉瘘的实施。基于同样原理，患者在亚临床AKI状态下，FST产生的尿量较基线增加值必然减少，提示患者TR的下降。

早期诊断亚临床AKI的意义在于提示临床要积极寻找和祛除潜在的、导致肾损伤的病因，严密监测肾功能的变化，评估肾脏血流和筛查可能引起肾损伤的医源性因素。越来越多的证据显示，没有单一干预措施能阻止或治疗AKI，需要早期采取多种措施以阻断AKI的进展或加速AKI的恢复。在ICU中针对肾前性、肾性和肾后性危险因素进行及时的干预，可能能够避免进一步的肾损伤，保存肾脏功能并且改善短期和长期预后。因此，尽快制定明确的、完善的亚临床AKI诊断标准是十分必要的，临床医生理解、重视亚临床AKI将是改善目前AKI的预防和治疗现状之希望所在。